Motnje signaliziranja kalcija ter razvoj in napredovanje bolezni

Pomen intracelularnega kalcija (Ca2 plus ) pri uravnavanju integralnih bioloških funkcij, kot so delitev celic, gibljivost celic, avtofagija, apoptoza in transkripcija genov, s svojo sposobnostjo vseprisotnega drugega prenašalca sporočil je jasen. Vendar pa je razmejitev vloge signalizacije Ca2 plus v bolezni in napredovanju bolezni manj definirana.

Kliknite za kapsule cistanche tubulosa za nevroprotekcijo

Nedavni dokazi kažejo, da je signalizacija Ca2 plus disfunkcionalna pri nevrodegenerativnih motnjah, kot so Alzheimerjeva bolezen (AD), Parkinsonova bolezen (PD) in Huntingtonova bolezen (HD) [1], pri čemer je disregulacija signalizacije Ca2 plus povezana tudi z avtoimunostjo, astmo in celo pljučni rak. Zlasti lahko pljučne posledice deregulirane Ca2 in homeostaze vključujejo razvoj patologije: vnetje dihalnih poti, kronična obstruktivna pljučna bolezen (KOPB), akutna poškodba pljuč (ALI), sindrom akutne respiratorne bolezni (ARDS) in pljučni rak [2] .

Vendar pa obstaja malo informacij o vlogi, ki jo imajo znotrajcelični koncentracijski tokovi Ca2 plus pri teh pljučnih boleznih. Tu bomo na kratko poudarili naše trenutno razumevanje vloge, ki jo imajo nenormalnosti signalizacije Ca2 plus v kontekstu pljučne bolezni, s posebnim poudarkom na vlogi vstopa Ca2 plus, ki je rezidenčen v endoplazmatskem retikulumu (ER), in njegovem potencialu kot terapevtske tarče za zdravljenje pljučne bolezni.

Kot je bilo že omenjeno, je celični Ca2 plus pomemben za normalno fiziologijo pljuč kot tudi za uravnavanje vnetnih odzivov na izpostavljenost okolju in patogenom [3]. V bazalnih stanjih so znotrajcelične ravni Ca2 plus strogo regulirane in vzdrževane. Vendar pa ob ustrezni stimulaciji pride do intracelularnega sproščanja Ca2 plus. Zlasti, ko se Ca2 plus neustrezno sprosti iz ER, je znatno zmanjšanje Ca2 plus, ki prebiva v ER, povezano s celično apoptozo, pro-vnetnimi odzivi in ​​disregulacijo frekvenc ciliarnega utripa [4].

Kot taka je modulacija Ca2 plus signalna motnja povezana z boleznijo po celem telesu. Opozoriti je treba, da je bil nedavno poudarek dan uporabi elektronske cigarete (znane tudi kot e-cigareta ali E-cigareta) ali "vapingu", ki predstavlja le eno vinjeto Ca2 plus signalizacije in bolezni. Nedavna literatura je predstavila prepričljivo povezavo med uporabo tradicionalne gorljive cigarete ali uporabo/uparjanjem e-cigaret in signaliziranjem Ca2 plus ter njegovo disregulacijo, kar na koncu povzroči citotoksičnost pljučnega epitelija. Na kratko, mi (in drugi) smo uporabili modele in vitro in in vivo, da bi dokazali, da lahko izpostavljenost tekočinam za e-cigarete (e-tekočinam, ki so dejanski izdelki, zaužiti med postopkom vapinga) zviša citosolne ravni Ca2 plus in povzroči pri pomembni citotoksičnosti in/ali patologiji [3,5–8].

Medtem ko je ena študija pokazala, da je dotok Ca2 plus zmanjšan v bronhialnem epiteliju tradicionalnih kadilcev, kar je posledica zmanjšane mobilizacije Ca2 plus, odvisne od ORAI3- [3], so študije tudi pokazale, da nekatere arome e-tekočin kombinacije posebej povečajo citosolne ravni Ca2 plus v človeški bronhialni epitelijski celični liniji CALU-3 in primarno pridobljenih človeških bronhialnih epitelnih celicah. Ta zadnja opažanja so povezana s povečano citotoksičnostjo [5].

Poleg tega so pri uporabi e-tekočin, za katere je bilo predhodno dokazano, da znatno povečajo znotrajcelične ravni Ca2 plus, opazili povečane ravni vnetnega citokina IL-6 ter apoptozo in celično smrt tako v celicah CALU-3 kot v 2. linija človeških epitelijskih celic, A549 [6]. Pred kratkim smo z uporabo uveljavljene metode za dostavo e-tekočin z uparjenimi e-tekočinami ocenili učinke vapinga na izpostavljenost pljučnih e-cigaret in vivo z uporabo mišjega modela.

Naši rezultati so pokazali vlogo povečanega sproščanja Ca2 plus, ki prebiva v ER, in jasno poslabšanje pljučne bolezni pri uporabi bakterijskega ali virusnega izziva, ki je bil povezan s predhodno akutno izpostavljenostjo vapu. Ti podatki močno kažejo, da lahko uparjanje povzroči disregulacijo intracelularnih zalog Ca2 plus in tako prispeva k povečani patogenezi in obolevnosti po okužbi s pljučnim patogenom.

Dodatno smo uporabili farmakologijo, to je zdravljenje z majhnimi molekulami, da bi okrepili povezavo med dvojno izpostavljenostjo, tj. bakterijskim ali virusnim izzivom s predhodno izpostavljenostjo vapingu, in patologijo, ki jo posreduje Ca2 plus. Nazadnje, domneva se, da uparjanje inducira polarizacijo makrofagov M0 v provnetne makrofage M1, kar je dokumentirano proces, ki ga posredujejo povečane znotrajcelične ravni Ca2 plus [7,9].

Tako lahko uparjanje sproži polarizacijo makrofagov in vodi do kopičenja populacij vnetnih makrofagov v pljučih, kar bi povečalo vnetje pljuč. To je še en pro-vnetni mehanizem, ki ga trenutno preiskujemo in vivo. Ker je signaliziranje Ca2 plus bistvenega pomena za splošno biološko homeostazo, terapevtikov ni mogoče oblikovati tako, da bi na splošno oslabili signaliziranje v prisotnosti stimulirajočega faktorja.

Ta prejšnji opis bi bil bolj podoben uporabi pregovornega "kladiva" za zdravljenje bolezni. Dejansko si je treba prizadevati za specifične in ciljno usmerjene pristope za modulacijo signalizacije Ca2 plus in zmanjšanje vnetja, kadar je to upravičeno. Vendar pa takšen pristop zagotavlja stopnjo kompleksnosti za študije, ki vključujejo od Ca2 plus odvisne patologije, zato so potrebni novi pristopi in inovativne ter nedvomno intenzivne študije za razvoj ustreznega "reostata" za terapevtsko zasnovo.

Tako ta posebna številka o "motnji signaliziranja kalcija ter razvoju in napredovanju bolezni" obravnava zapleten nabor okoliščin, ki nastanejo, ko je tako intrinzično pomembna signalna kaskada, kot je signalizacija Ca2 plus, neregulirana, in posledično patologijo, ki je lahko posledica.

Vsebovana dela bodo razkrila nove vrhunske in eksperimentalne rezultate, ki bodo spodbudili prihodnje študije na tem področju, ki bodo razjasnile okvir signalizacije Ca2 plus in kako lahko njegova disregulacija povzroči bolezen. Poleg tega naj bi ta številka poudarila potencialne nove terapevtske aplikacije in/ali navodila za izboljšanje disregulacije Ca2 in s tem bolezni, kar bo zahtevalo interdisciplinarne študije na področjih genetike, toksikologije, fiziologije in drugod.

Kako Cistanche ščiti nevrone?

Pokazalo se je, da ima Cistanche nevroprotektivne učinke z uravnavanjem različnih celičnih mehanizmov, kot je zmanjšanje oksidativnega stresa, uravnavanje imunskega sistema, povečanje nevrotrofičnih dejavnikov, kot je možganski nevrotrofični faktor (BDNF), in izboljšanje mitohondrijske funkcije. Ti mehanizmi delujejo skupaj, da zmanjšajo poškodbe nevronov in spodbujajo preživetje nevronov. Poleg tega je bilo ugotovljeno, da ima Cistanche protivnetne učinke, ki lahko zmanjšajo poškodbe nevronov, ki jih povzroči vnetje. Na splošno te lastnosti prispevajo k nevroprotektivnim učinkom zdravila Cistanche.

Reference

1 Pchitskaya, E.; Popugajeva, E.; Bezprozvanny, I. Signalizacija kalcija in molekularni mehanizmi, ki so osnova nevrodegenerativnih bolezni. celični kalcij. 2018, 70, 87–94. [CrossRef] [PubMed]

2. Monteith, GR; McAndrew, D.; Faddy, HM; Roberts-Thomson, SJ Kalcij in rak: Ciljanje Ca2 plus transport. Nat. Rev. Cancer 2007, 7, 519–530. [CrossRef] [PubMed]

3. Petit, A.; Knabe, L.; Khelloufi, K.; Jory, M.; Gras, D.; Cabon, Y.; Begg, M.; Richard, S.; Massiera, G.; Chanez, P.; et al. Motnje presnove kalcija v bronhialnem epiteliju pri kadilcih in kronična obstruktivna pljučna bolezen. Zmanjšano signaliziranje ORAI3. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2019, 61, 501–511. [CrossRef] [PubMed]

4. Hoyer-Hansen, M.; Bastholm, L.; Szyniarowski, P.; Campanella, M.; Szabadkai, G.; Farkaš, T.; Bianchi, K.; Fehrenbacher, N.; Elling, F.; Rizzuto, R.; et al. Nadzor makroavtofagije s kalcijem, kinazo-beta, odvisno od kalmodulina, in Bcl-2. Mol. Celica 2007, 25, 193–205. [CrossRef] [PubMed]

5. Rowell, TR; Keating, JE; Zorn, BT; Gliš, GL; Škarje, SB; Tarran, R. Aromatizirane e-tekočine povečajo citoplazemske ravni Ca(2 plus) v epiteliju dihalnih poti. Am. J. Physiol. Pljučna celica. Mol. Physiol. 2020, 318, L226–L241. [CrossRef] [PubMed]

6. Zhang, R.; Jones, MM; Dornsife, RE; Wu, T.; Sivaraman, V.; Tarran, R.; Onyenwoke, RU Izpostavljenost e-tekočini JUUL izzove citoplazemske odzive Ca(2 plus ) in povzroči citotoksičnost v gojenih epitelijskih celicah dihalnih poti. Toxicol. Lett. 2020, 337, 46–56. [CrossRef] [PubMed]

7. Ghosh, A.; Beyazcicek, O.; Davis, ES; Onyenwoke, RU; Tarran, R. Celični učinki e-tekočin, ki vsebujejo nikotinsko sol. J. Appl. Toxicol. 2021, 41, 493–505. [CrossRef] [PubMed]

8. Sassano, MF; Ghosh, A.; Tarran, R. Sestavine tobačnega dima sprožijo citoplazmatsko sproščanje kalcija. Appl. Toksikol in vitro. 2017, 3, 193–198. [CrossRef] [PubMed]

9. Čauhan, A.; Sonce, Y.; Sukumaran, P.; Quenum Zangbede, FO; Jondle, CN; Sharma, A.; Evans, DL; Chauhan, P.; Szlabick, RE; Aaland, MO; et al. Polarizacija makrofagov M1 je odvisna od TRPC1-posredovanega vnosa kalcija. iScience 2018, 8, 85–102. [CrossRef] [PubMed]

Vijay Sivaraman 1,* in Rob U. Onyenwoke 2,3,

1 Oddelek za biološke in biomedicinske vede, Fakulteta za zdravje in znanosti, Centralna univerza Severne Karoline, Durham, NC 27707, ZDA

2 Biomanufacturing Research Institute and Technology Enterprise (BRITE), Centralna univerza Severne Karoline, soba 2029, 1801 Fayetteville St., Durham, NC 27707, ZDA

3 Department of Pharmaceutical Sciences, North Carolina Central University, Durham, NC 27707, ZDA