Razmerje med cerebralno ishemijo-reperfuzijsko poškodbo in celično apoptozo

Možgani so eden najpomembnejših organov v človeškem telesu. V zadnjih letih ob nenehnem naraščanju obolevnosti za srčno-žilnimi in možgansko-žilnimi boleznimi ta bolezen skupaj s srčnimi boleznimi in malignimi tumorji predstavlja tri glavne smrtonosne bolezni. Cerebralna ishemija je glavni vzrok srčno-žilnih in možgansko-žilnih bolezni, ki lahko poškodujejo lokalno možgansko tkivo in njegovo delovanje, stopnja poškodbe pa je povezana z dolžino časa ishemije in količino preostalega pretoka krvi.

Kliknite za cistanche tubulosa Australia za ishemično reperfuzijsko poškodbo

Ko možganska ishemija v določenem času ponovno vzpostavi prekrvavitev, se delovanje možganov ne obnovi in ​​pride do resnejše nevrološke okvare delovanja možganov. Ta pojav se imenuje cerebralna ishemija-reperfuzijska poškodba[1][2]. Patogeni mehanizem cerebralne ishemije-reperfuzijske poškodbe je v glavnem povezan z različnimi učinki, kot so ekscitatorna toksičnost aminokislin, čezmerna tvorba prostih radikalov in vnetni odziv, po cerebralni ishemiji pa se pojavi veliko število nevronov okoli območja reperfuzijske poškodbe Apoptotična smrt , to je cerebralna ishemija-reperfuzijska poškodba tesno povezana z apoptozo. Ta članek opisuje trenutni napredek raziskav.

Razmerje med cerebralno ishemijo-reperfuzijsko poškodbo in nevronsko apoptozo

Študije so pokazale, da obstajata dve obliki celične smrti, ki jo povzroči cerebralna ishemija-reperfuzijska poškodba: nekroza in apoptoza. Trajanje ishemične poškodbe in razdalja med živčnimi celicami in ishemskim središčem skupaj določata obliko celične smrti: ko je ishemija daljša, torej ko so celice zaradi hude ishemije dalj časa nezadostno preskrbljene s kisikom. in se nahajajo v ishemičnem središču, Močan padec krvnega pretoka na splošno povzroči celično nekrozo; kratkotrajna ishemija povzroči le blago do zmerno hipoksično ishemijo, živčne celice, ki se nahajajo v penumbri ishemične centralne regije, to je živčne celice okoli ishemične centralne regije, so večinoma apoptotične.

Ko celica odmre[3], se volumen celice zmanjša, povezava z okoliškimi celicami izgine, zato se bo ločila od okoliških celic, gostota citoplazme celice se bo povečala, potencial mitohondrijske membrane se bo povečal. izginejo, nato pa se prepustnost spremeni, sproščanje citokroma C doseže citoplazmo, nukleoplazma se kondenzira, jedrska membrana in nukleolus se zlomita, DNK se razgradi na fragmente in na koncu tvori apoptotična telesa, ki jih sosednje celice ali fagociti fagocitirajo [4].

Poti apoptoze nevronskih celic zaradi cerebralne ishemije-reperfuzijske poškodbe

2.1 Endogena pot apoptoze, posredovana z mitohondriji

Ko so živčne celice stimulirane z ishemijo, se lahko aktivira mitohondrijska apoptotična pot znotraj živčnih celic, kar povzroči depolarizacijo mitohondrijske membrane in zmanjšanje membranskega potenciala, povečanje prepustnosti zunanje mitohondrijske membrane in sproščanje citokroma C. iz mitohondrijev.

Ko se citokrom C sprosti v celico, sodeluje z Apaf-1, da tvori apoptotični kompleks s pomočjo ATP in dATP. Apoptotični kompleks rekrutira in aktivira Pro-Caspase 9, da tvori holoencim Caspase 9, holoencim Caspase 9 pa dodatno aktivira efektorja Caspase3 in Caspase7, s čimer začne kaskadno reakcijo kaspaze in razreže več kot 100 vrst substratov v celicah, kot so - tubulin, aktin, PARPA, lamin itd., s čimer povzročijo apoptozo živčnih celic [5].

2.2 Endogena pot apoptoze, posredovana z endoplazmatskim retikulumom

Endoplazmatski retikulum je glavno procesno mesto za sintezo beljakovin in skladišče Ca2 plus. Cerebralna ishemija-reperfuzijska poškodba lahko privede do motnje intracelularnega nivoja Ca2 plus in tako povzroči stresni odziv endoplazmatskega retikuluma. Stres endoplazmatskega retikuluma lahko zmanjša sintezo beljakovin v celicah, poveča zvijanje beljakovin in vzdržuje homeostazo Ca2 plus, vendar lahko pretiran stres moti homeostazo Ca2 plus v endoplazmatskem retikulumu in velika količina Ca2 plus bo vstopila v celico znotraj in znotraj mitohondrijev, po eni strani bo vplival na aktivnost mitohondrijev in proteinov družine Bcl-2, zaradi česar bodo celice prešle v apoptozo, po drugi strani pa bo aktiviral intracelularno nevtralno cistein endopeptidazo Calpain. Aktivirani kalpain lahko aktivira kaskadne reakcije kaspaze, ki vplivajo na apoptozo [6][7].

2.3 Pot eksogenega receptorja smrti

Družina receptorjev smrti (DR) na površini živčnih celic spada v superdružino receptorjev faktorja tumorske nekroze (TNFR). Domena smrti (DD) je sestavljena iz ostankov in ima funkcijo hidroliziranja beljakovin. Ko se receptor smrti veže na specifičen ligand smrti, prejme zunajcelični signal smrti, aktivira intracelularni mehanizem apoptoze in inducira apoptozo.

Trenutno znani ligandi receptorjev smrti vključujejo predvsem Fas-FasL, TNFR1-TNF, TRAILR1-TRAIL, TRAILR2-TRAIL in DR3-TL1A. Dobro raziskane signalne poti receptorjev smrti so Fas, TNFR1 in TRAIL [8]. Začetek apoptoze, posredovane s Fas-FasL, na poti zunanjega receptorja smrti, ko se homotrimerni kompleks FasL veže na Fas; Vezava trimera TNF na TNFR1 inducira domeno smrti TNFR1 za zbiranje adapterskih proteinov TRADD, TRADD Lahko se rekrutirajo signalne molekule, kot so TRAF2, RIP in FADD.

TRAF2 in RIP lahko aktivirata signalne poti NF-κB in JNK/AP, medtem ko lahko FADD aktivira kaskadno reakcijo Caspase. Razlika v rekrutiranju signalnih molekul s strani adapterskega proteina TRADD določa preživetje ali preživetje celic. smrt; TRAILR1 in TRAILR2 sta močno izražena v rakavih celicah.

Po vezavi na ligand TRAIL se vežejo na FADD prek domene smrti, rekrutirajo pro-kaspazo8 in tvorijo DISC. Pro-kaspaza8 v DISC se samocepi v aktivno kaspazo8, kaspaza8 pa aktivira kaspazo3 po poti kaspaze, ki je podobna Fas, in poti, odvisni od mitohondrijev, s čimer posreduje apoptozo [9].

Povzetek

Poškodba, ki jo povzroči cerebralna ishemija-reperfuzija, nastane z različnimi kompleksnimi mehanizmi. Ta članek obravnava le majhen del nevronske apoptoze. Trenutno obstaja veliko študij o cerebralni ishemiji in reperfuzijski poškodbi doma in v tujini, vključno z uporabo tradicionalne kitajske medicine ali akupunkturnih točk za uravnavanje povezanih beljakovin in signalnih poti na več načinov za popravilo živčnih celic in doseganje poškodb možganov. zaščitni učinek [10]. Vendar pa je mehanizem delovanja ustreznih metod zdravljenja še vedno nejasen in potrebno je še veliko število kliničnih študij, da bi čim prej dosegli nove rezultate, ki bodo koristili bolnikom.

Wkakšen je mehanizem Cistanchejevega zdravljenja ishemično-reperfuzijske poškodbe?

Cistanche je tradicionalno zeliščno zdravilo, ki se na Kitajskem uporablja že stoletja. Vsebuje več bioaktivnih spojin, vključno z ehinakozidom, akteozidom in verbaskozidom, za katere se je izkazalo, da imajo antioksidativne, protivnetne in imunomodulatorne lastnosti.

Študije so pokazale, da lahko Cistanche zaščiti pred ishemično-reperfuzijsko poškodbo z zaviranjem oksidativnega stresa, vnetja in apoptoze. To doseže tako, da poveča aktivnost antioksidativnih encimov, kot so katalaza, superoksid dismutaza in glutation peroksidaza, hkrati pa zmanjša proizvodnjo reaktivnih kisikovih vrst (ROS) in peroksidacijo lipidov.

Poleg tega lahko Cistanche zavre izražanje pro-vnetnih citokinov, kot so TNF-, IL-1 in IL-6, ter zmanjša pridobivanje nevtrofilcev in makrofagov na mestu poškodbe. Z moduliranjem imunskega odziva lahko Cistanche prepreči nadaljnjo poškodbo tkiva in spodbuja obnovo tkiva. Na splošno ima Cistanche svoje koristne učinke na ishemično-reperfuzijsko poškodbo prek več mehanizmov, zaradi česar je obetaven kandidat za razvoj novih terapevtskih sredstev za to stanje.

Reference

[1] Wang Guangsheng, Geng Deqin. Napredek raziskav o mehanizmu cerebralne ishemije/reperfuzijske poškodbe [J]. Medical Review, 2011,17(24):3753-3756.

[2] Peng Zhiyuan, Liu Wanghua, Cao Wen. Napredek raziskav o mehanizmu apoptoze pri cerebralni ishemiji-reperfuzijski poškodbi [J]. Kitajski časopis tradicionalne kitajske medicine, 2017,35(08):1957-1961.

[3] Bao Lei, Zhang Zheng. Napredek raziskav apoptoze pri cerebralni ishemiji-reperfuzijski poškodbi [J]. Journal of Practical Medicine, 2009,25(03):487-489.

[4] Mehta SL, Manhas N, Raghubir R. Molekularne tarče pri cerebralni ishemiji za razvoj novih terapevtikov［J］． Brain Res Rev, 2007, 54(1): 34-66.

[5] Broughton BR, Reutens DC, Sobey CG． Apoptotični mehanizmi po cerebralni ishemiji［J］． Stroke, 2009, 40(5): e331-9.

[6] Boujrad H, Gubkina O, Robert N, et al. Programirana nekroza, posredovana z AIF: visoko reguliran način smrti［J］． J Cell Cycle, 2007, 6(2):2612-2619.

[7] Solaroglu I, Tsubokawa T, Cahill J, et al. Anti-apoptotični učinek granulocitne kolonije stimulirajočega faktorja po fokalni cerebralni ishemiji pri podganah. Nevroznanost, 2006, 143(4): 965-974.

[8] Nijboer CH, Heijnen CJ, Groenendaal F, et al. Dvojna vloga poti NF-kappaB pri neonatalni hipoksično-ishemični poškodbi možganov［J］． Stroke, 2008, 39(9): 2578-2586.

[9] Wajant H, Scheurich P. TNFR{1}}inducirana aktivacija klasične poti NF-κB [J]. The FEBS Journal, 2015, 278(6):862-876.

[10] Zhou Jiaojiao, Wu Chengting, Li Guo, Zhang Qingping, He Yehui. Napredek raziskav tradicionalne kitajske medicine pri avtofagiji za zaščito cerebralne ishemije in reperfuzijske poškodbe [J]. Hunan Journal of Traditional Chinese Medicine, 2021, 37(09): 191-194.