S šaperonom posredovana avtofagija pri nevrodegenerativnih boleznih in akutnih nevroloških inzultih v centralnem živčnem sistemu 1. del

Povzetek:

Avtofagija je pomembna funkcija, ki posreduje pri razgradnji znotrajceličnih proteinov in organelov. Chaperone-posredovana avtofagija (CMA) razgradi izbrane beljakovine in je ključnega pomena pri celični proteostazi v različnih fizioloških in patoloških stanjih.

Znotrajcelični proteini so ena izmed pomembnih sestavin celic. V človeškem telesu igrajo številne vloge, vključno z uravnavanjem celičnega metabolizma in vzdrževanjem celične strukture. Hkrati so študije pokazale, da so znotrajcelični proteini tesno povezani s spominom.

Ljudje pogosto pravijo, da je "normalno, da ljudje srednjih let nekoliko izgubijo spomin", vendar ta izjava ni točna. Starost ni glavni razlog za izgubo spomina. Staranje in zmanjšanje znotrajceličnih beljakovin sta eden od pomembnih razlogov za izgubo spomina.

Večina funkcij znotrajceličnih proteinov je povezanih s prenosom signala. Ko se spremeni notranje okolje, se spremenijo beljakovine v celici in ta sprememba povzroči notranje interakcije med beljakovinami ter drugimi beljakovinami in ligandi. Ta interakcija končno uravnava delovanje celic s prenosom signala.

Prenos signala ima tudi zelo pomembno vlogo v spominskem procesu. V človeškem telesu se oblikovanje spomina v glavnem zaključi s sinaptičnim prenosom med nevroni. Znotrajcelični proteini lahko uravnavajo sinaptično strukturo med nevroni, s čimer vplivajo na izmenjavo informacij med nevroni in krepijo ali oslabijo povezavo med sinapsami. Ti učinki na koncu določajo oblikovanje in shranjevanje spomina.

Poleg tega so raziskovalci ugotovili, da številni eksperimentalni podatki o znotrajceličnih beljakovinah in spominu dokazujejo, da lahko notranje interakcije med beljakovinami povzročijo sinhronizacijo med spominskimi celicami. Ta sinhronizacija je tesno povezana z oblikovanjem in shranjevanjem pomnilnika. Zato je povečanje vsebnosti znotrajceličnih beljakovin eno od pomembnih sredstev za zaščito spomina.

Če povzamemo, je povezava med znotrajceličnimi beljakovinami in spominom očitna. Ohranjanje stabilnosti znotrajceličnih beljakovin in povečanje vsebnosti beljakovin lahko učinkovito zaščiti in izboljša spomin. Zato bi morali biti pozorni na zdravo prehrano, znanstveno vadbo in dobro duševno zdravje ter ohranjati pozitiven odnos, da ohranimo in izboljšamo svoj spomin. Vidi se, da moramo izboljšati spomin in Cistanche lahko bistveno izboljša spomin, saj je Cistanche tradicionalno kitajsko zdravilo s številnimi edinstvenimi učinki, med katerimi je tudi izboljšanje spomina. Učinkovitost Cistanche izhaja iz različnih aktivnih sestavin, ki jih vsebuje, vključno s taninsko kislino, polisaharidi, flavonoidnimi glikozidi itd. Te sestavine lahko spodbujajo zdravje možganov na več načinov.

Kliknite spoznajte 10 načinov za izboljšanje spomina

Disfunkcija CMA vodi do kopičenja toksičnih beljakovinskih agregatov v centralnem živčnem sistemu (CNS) in je vključena v patogene procese nevrodegenerativnih bolezni, vključno s Parkinsonovo boleznijo in Alzheimerjevo boleznijo.

Prejšnje študije so pokazale, da lahko aktivacija CMA za razgradnjo aberantnih beljakovin zagotovi nevroprotektivni učinek v CNS. Nedavne študije so pokazale, da je aktivnost CMA povečana v poškodovanem živčnem tkivu po akutnih nevroloških napadih, kot so možganski infarkt, travmatska poškodba možganov in poškodba hrbtenjače.

Predlagano je bilo tudi, da so različni mehanizmi razgradnje beljakovin pomembni za odstranjevanje toksičnih aberantnih beljakovin, povezanih s sekundarno poškodbo po akutnih nevroloških napadih v CNS.

Zato lahko izboljšanje poti CMA povzroči nevroprotektivne učinke ne le pri nevrogenerativnih boleznih, ampak tudi pri akutnih nevroloških napadih.

Tukaj pregledujemo trenutno znanje o bioloških mehanizmih, vključenih v CMA, in poudarjamo vlogo CMA pri nevrodegenerativnih boleznih in akutnih nevroloških napadih. Razpravljamo tudi o možnostih razvoja terapevtskih strategij, usmerjenih na CMA, za učinkovito zdravljenje.

Ključne besede: avtofagija, posredovana s spremljevalci; avtofagija; LAMP2A; Hsc70; nevrodegenerativna bolezen; Parkinsonova bolezen; Alzheimerjeva bolezen; travmatska poškodba možganov; poškodba hrbtenjače; centralni živčni sistem.

1. Uvod

Različne pomembne celične funkcije, vključno z ohranjanjem sposobnosti preživetja, so odvisne od homeostaze beljakovin, in sicer proteostaze [1]. Celična proteostaza zahteva stalno ravnovesje med sintezo in razgradnjo beljakovin.

Zlasti je vzdrževanje celične proteinske homeostaze bistvenega pomena za dolgožive postmitotične celice, kot so nevroni [1–3]. Proteostaza je močno povezana s prepoznavanjem in odstranjevanjem neželenih beljakovin, da se zagotovi nadzor kakovosti beljakovin. Neželene, poškodovane, napačno zvite in agregirane beljakovine razgrajuje predvsem sistem ubikvitin-proteasom (UPS) in avtofagični proces, odvisen od lizosomov [4].

Avtofagija je pomembna celična funkcija, ki posreduje pri razgradnji znotrajceličnih proteinov in organelov v lizosomih.

Avtofagija igra ključno vlogo pri homeostazi celičnih beljakovin. Obstajajo tri oblike avtofagije: makroavtofagija, mikroavtofagija in avtofagija, posredovana s spremljevalcem (CMA) [5].

Na kratko, za makroavtofagijo je značilna tvorba veziklov z dvojno membrano (avtofagosomov), ki se spajajo z lizosomi in razgrajujejo njihovo vsebino. Za mikroavtofagijo je značilna lizosomska (vakuolarna) ali endosomska membranska dinamika za neposredno ovijanje citoplazemskih komponent.

V nasprotju s tem se CMA razlikuje od makroavtofagije in mikroavtofagije, ker ne zahteva tvorbe vakuol in samo razgradi izbrane posamezne beljakovine.

CMA je proces, pri katerem molekularni spremljevalec toplotnega šoka soroden protein 70 (Hsc70) cilja substrat z motivom KFERQ na lizosomsko membrano [6,7].

Zato je CMA še posebej pomembna pri celični proteostazi v različnih fizioloških in patoloških stanjih [8]. Dejansko lahko skoraj 30 % citosolnih beljakovin potencialno cilja na CMA [9]. Selektivna razgradnja beljakovin prek CMA posreduje celično homeostazo v različnih stresnih pogojih, kot so stradanje, hipoksija in izpostavljenost toksinom [10–12].

Pod takimi stresnimi pogoji CMA selektivno razgradi substrate in tako prispeva k izločanju spremenjenih beljakovin in recikliranju aminokislin. Pravočasna razgradnja specifičnih proteinov s CMA lahko uravnava številne celične funkcije, kot so metabolizem glukoze in lipidov, popravljanje DNA in celično reprogramiranje [6].

Številne študije so pokazale, da je disfunkcija CMA povezana s patologijami različnih človeških bolezni, kot so srčne bolezni, bolezni jeter, rak in nevrodegenerativne bolezni [4,6,13–15].

Pomembno je, da imajo spremembe v aktivnosti CMA pomembno vlogo pri različnih patologijah in različnih človeških boleznih, ki prizadenejo centralni živčni sistem (CNS) [1].

Zlasti disfunkcija CMA vodi do kopičenja toksičnih proteinskih agregatov v CNS in je vključena v patogene procese različnih nevrodegenerativnih bolezni, kot so Parkinsonova bolezen (PD), Alzheimerjeva bolezen (AD), Huntingtonova bolezen (HD), frontotemporalna lobardegeneracija ( FTLD) in amiotrofično lateralno sklerozo (ALS) [4,14].

Pri teh boleznih je bilo ugotovljenih veliko različnih patogenih proteinov kot substratov CMA.

Nasprotno pa so tudi poročali, da je aktivnost CMA povečana pri poškodovanem nevralnem tkivu po travmatski možganski poškodbi (TBI) [16] in cerebralni ishemiji [17], kar kaže na citoprotektivno vlogo CMA proti akutni poškodbi možganov. Poleg tega je prejšnja študija pokazala, da se aktivnost CMA spodbuja v različnih živčnih celicah po poškodbi hrbtenjače (SCI) [18].

Zato ima lahko CMA pomembno vlogo pri nevroprotektivnih mehanizmih po akutni poškodbi CNS.

V tem pregledu povzemamo trenutno znanje o bioloških mehanizmih, vključenih v CMA, in poudarjamo vlogo CMA pri nevrodegenerativnih boleznih in akutnih nevroloških napadih v CNS.

Razpravljamo tudi o možnosti razvoja terapevtskih strategij, usmerjenih na CMA, za zdravljenje nevrodegenerativnih motenj in akutne poškodbe CNS.

2. Splošne značilnosti CMA

Avtofagijo lahko razvrstimo v tri glavne oblike: makroavtofagijo, mikroavtofagijo in CMA [5]. Pri makroavtofagiji novonastala izolacijska membrana sekvestrira citosolne proteine ​​in organele.

Ta membrana nato dozori in se zapre v vezikel z dvojno membrano, imenovan avtofagosom [5]. Vsebino avtofagosomov lahko razgradijo lizosomski encimi.

Med mikroavtofagijo znotrajcelične komponente neposredno zajame lizosomska membrana prek invaginacije [19, 20]. Pogoltni tovor se nato dostavi v lumen z odcepom veziklov za poznejšo razgradnjo [6, 20, 21].

Mikroavtofagija na splošno sodeluje pri stalnem odstranjevanju organelov in znotrajceličnih beljakovin [20]. V nasprotju s tem CMA ne zahteva tvorbe veziklov in namesto tega vključuje prepoznavanje tovora in dostavo substratov v lizosome [6].

CMA na edinstven način selektivno cilja na beljakovinske substrate in jih neposredno prenaša v lumen lizosoma za razgradnjo [8]. Domneva se, da je funkcija CMA omejena na sesalce in ptice [22], čeprav so druge avtofagne poti ohranjene od kvasovk do sesalci.

Pomembno je, da so aktivnost CMA odkrili v številnih različnih tipih celic sesalcev, vključno s fibroblasti [23], hepatociti [24], astrociti [18], primarnimi nevroni [25], makrofagi [26], dendritičnimi celicami [26], T-celicami. [27], celice mrežnice [28] in širok nabor rakavih celic različnega izvora [13].

Poleg tega so bile izvedene študije CMA z lizosomi, izoliranimi iz jeter [29], vranice [30], različnih možganskih regij [25] in ledvic [31]. Ravni aktivnosti CMA se razlikujejo glede na tip celice in celične pogoje.

CMA se v večini celic maksimalno aktivira v stresnih pogojih in prispeva k selektivni razgradnji neželenih ali poškodovanih proteinov in organelov [8,9].

Selektivna razgradnja s CMA zagotavlja pomemben mehanizem nadzora kakovosti za vzdrževanje znotrajcelične proteostaze in preprečevanje proteotoksičnosti [32,33]. Med dolgotrajnim stradanjem se lahko aminokisline reciklirajo in zagotavljajo energijo celicam [10,33].

Med avtofagijo, povzročeno s stradanjem, se lahko makroavtofagija aktivira s 30-minutnim stradanjem in doseže vrh po 4–6 urah zdravljenja, medtem ko se CMA aktivira po 8–10 urah in na splošno doseže vrh po 3 dneh stradanja [10,23,33]. ].

Selektivnost CMA je lahko koristna v pogojih, v katerih je za razgradnjo potrebno razlikovanje med različnimi vrstami beljakovin. Aktivacija razgradnje beljakovin prek CMA med dolgotrajnim stradanjem bo zagotovila celicam proste aminokisline, potrebne za vzdrževanje sinteze beljakovin [10,34].

Poleg tega aktivacija CMA med blagim oksidativnim stresom ali po izpostavljenosti spojinam, ki zmanjšajo proteostazo, omogoča selektivno odstranitev proteinov, poškodovanih ali spremenjenih v teh pogojih [12].

Poleg tega se je pokazalo, da ima selektivno odstranjevanje beljakovin s pomočjo CMA pomembne regulacijske funkcije v presnovnih poteh in poteh popravljanja DNK [24, 35].

CMA je pomemben za pomoč imunskemu sistemu pri uravnavanju odziva T-celic CD4+, saj CMA selektivno razgradi negativne regulatorje aktivacije T-celic [27]. Selektivna razgradnja preko CMA je vključena v celični cikel in transkripcijo z zmanjšanjem števila encimov ali transkripcijskih faktorjev v celicah [30,36,37].

3. Osnovni molekularni mehanizem CMA

CMA je oblika selektivne razgradnje citosolnih proteinov, kjer se ciljni proteinski substrati neposredno prenesejo v lizosomsko membrano. Da bi bili proteini substrati CMA, morajo vsebovati specifičen ciljni motiv v svojem aminokislinskem zaporedju.

Osnovni proces CMA lahko razdelimo na naslednje korake: (I) prepoznavanje substrata in dostava v lizosom; (II) vezava substrata na lizosomsko membrano; (III) translokacija substrata skozi lizosomsko membrano; in (IV) razgradnja substrata v lizosomskem lumnu (slika 1) [4,6].

V prvem koraku procesa CMA Hsc70, citosolni član družine spremljevalcev Hsp70, prepozna citosolne substratne proteine, ki vsebujejo pentapeptidni strukturni motiv KFERQ [7]. Kompleks proteinskega substrata in nadzornika se nato dostavi na lizosomsko površino.

Drugič, substratni kompleks se veže na lizosomsko membrano, pri čemer mu pomaga z lizosomom povezan membranski protein 2A (LAMP2A) [38]. Monomeri LAMP2A se nato sestavijo v multimerne strukture, ki tvorijo translokacijski kompleks, ki omogoča translokacijo substratov v lizosomski lumen.

Substrati se lahko vežejo na LAMP2A v zloženem stanju, vendar jih je treba razviti, da se prenesejo v lumen lizosoma [39]. Tretjič, substratni proteini se razvijejo in nato premestijo čez lizosomsko membrano.

Obstaja oblika Hsc70, ki se nahaja znotraj lizosoma (lys-Hsc70), ki krepi translokacijo substrata. Končno se substratni proteini hitro razgradijo s proteazami znotraj lizosoma.

Dejavnost CMA je strogo regulirana za vzdrževanje celične proteostaze. Regulacija CMA je odvisna od več vidikov, kot je raven LAMP2A v lizosomu, raven Hsc70 in stanje KFERQ podobnega motiva substrata [1].

Na aktivnost CMA lahko vplivata tudi hitrost sestavljanja/razstavljanja translokacijskega kompleksa in prisotnost lys-Hsc70 v lizosomskem lumnu [4,8].
Kompenzacijski mehanizmi med CMA in drugimi znotrajceličnimi sistemi za razgradnjo beljakovin so pomembni za zagotavljanje ustrezne celične proteostaze [40].

Čeprav obstajajo določene razlike v osnovnih molekularnih mehanizmih med tema dvema avtofagnima potma, sta makroavtofagija in CMA med procesom lizosomske razgradnje tesno povezani [41].

Dejansko je makroavtofagijo mogoče povečati v pogojih s pomanjkljivostjo CMA [23]. Poleg tega lahko zaviranje makroavtofagije povzroči aktivacijo procesa CMA [42].

Omeniti velja, da sta UPS in avtofagija-lizosomski sistem funkcionalno povezana pri razgradnji odvečnih ali poškodovanih beljakovin za vzdrževanje celične homeostaze in zagotavljanje preživetja nevronov [43,44].

Pomembno je, da CMA in UPS sodelujeta pri razgradnji genskega produkta regulatorja kalcinevrina 1, katerega prekomerna ekspresija je bila povezana z Downovim sindromom in nevropatologijo AD [45].

Za več informacij: 1950477648nn@gmail