Ciljanje na beljakovino S100B kot nadomestni biomarker in njena vloga pri različnih nevroloških motnjah 3. del

5. S100B PRI PARKINSONOVI BOLEZNI

Parkinsonova bolezen (PB) je razširjena progresivna nevrodegenerativna motnja, ki jo opisujejo z agregacijo -sinukleina v kortikalni regiji ali regiji možganskega debla [68].

Parkinsonova bolezen je nevrološka bolezen, ki jo povzroča odmiranje živčnih celic, njeni glavni simptomi pa so okorelost udov, tresenje in zmanjšana koordinacija. Čeprav večina ljudi misli, da je Parkinsonova bolezen le bolezen, ki vpliva na fizične aktivnosti, ima lahko tudi velik vpliv na spomin bolnikov.

Študije so pokazale, da imajo bolniki s Parkinsonovo boleznijo kognitivne funkcije in spomin. Zlasti pri opravljanju zapletenih kognitivnih nalog bodo bolniki s Parkinsonovo boleznijo občutili resen upad spomina, kar lahko močno vpliva na njihovo življenje.

Vendar pa bolnikom s Parkinsonovo boleznijo ni treba preveč skrbeti. Čeprav obstajajo težave s spominom, obstaja veliko načinov, kako sprostiti telesno in duševno utrujenost ter učinkovito izboljšati svoj spomin z izboljšanjem življenjskega sloga.

Prvič, krepitev duševnega zdravja z ohranjanjem pozitivnega odnosa do življenja, udeležbo na treningih in aktivnim družabnim življenjem, ob ustrezni vadbi in telesnih dejavnostih, kot je masaža, lahko pomaga zmanjšati negativne učinke tesnobe in utrujenosti.

Drugič, uporaba orodij za zapisovanje, kot so koledarji in aplikacije za opomnike, ki bolnikom pomagajo bolje organizirati svoj čas, lahko pomaga izboljšati spomin in delovno učinkovitost.

Končno lahko smiselno usposabljanje spomina tudi učinkovito izboljša spomin. Bolniki s Parkinsonovo boleznijo lahko krepijo svoj spomin z metodami, kot so igre, branje in pripovedovanje zgodb.

Skratka, čeprav je lahko spomin bolnikov s Parkinsonovo boleznijo do določene mere prizadet, lahko učinkovito izboljšajo svoj spomin z izboljšanjem življenjskega sloga ter aktivnim treniranjem duševnih in telesnih dejavnosti. Pomembno je ohraniti pozitiven odnos, povečati samozavest in verjeti, da lahko premagaš morebitne težave. Vidi se, da moramo izboljšati spomin in Cistanche lahko bistveno izboljša spomin, saj je Cistanche tradicionalno kitajsko zdravilo s številnimi edinstvenimi učinki, med katerimi je tudi izboljšanje spomina. Učinkovitost Cistanche izhaja iz različnih aktivnih sestavin, ki jih vsebuje, vključno s taninsko kislino, polisaharidi, flavonoidnimi glikozidi itd. Te sestavine lahko spodbujajo zdravje možganov na več načinov.

Kliknite poznajte dodatke za povečanje spomina

Prva in najbolj izrazita telesna okvara zaradi teh variacij vključuje motorično neusklajenost, ki jo skupaj imenujemo parkinsonizem. Ti vključujejo nezadostnost in počasno gibanje, ki je akinezija, bradikinezija, togost in tresenje, ki se pojavi v mirovanju [69].

Patogeneza PD se osredotoča na ROS, začetek oksidativnega stresa, ki povzroči oksidativno poškodbo substantia nigra pars compacta. Vrste prostih radikalov, ki so vzrok za smrt dopaminergične celice pri PD, niso jasne, vendar nekateri podatki kažejo, da so vpleteni hidroksilni radikal (OH'), NO in peroksinitrit [70].

Aktivacija sintaze dušikovega oksida (NOS) proizvaja NO, ki reagira s superoksidom in tvori peroksinitrit. Ta molekula spreminja nukleinsko kislino, beljakovine in lipide na oksidativni način, kar povzroči poškodbe jedra, inhibicijo proteasomov, poškodbe mitohondrijev in stres endoplazmatskega retikuluma (ER).

Prekomerna raven nitrozativnega stresa vodi do hiperaktivacije glutamatne receptorske skupine N-metil-D-aspartata (NMDA), mitohondrijske disfunkcije in staranja celic. Poročali so, da prekomerni prosti radikali in vrste NO aktivirajo patološki mehanizem, vključno z nenormalno mitohondrijsko dinamiko, napačno zvitimi proteini in apoptotičnimi potmi v dopaminergičnih celicah [71].

Nekatere študije so pokazale, da lahko čezmerna proizvodnja NO prispeva k tem patološkim procesom, predvsem s S-nitrozilacijo specifičnih ciljnih proteinov, kot so ubikvitin-proteinska ligaza, parkin, proteinske disulfideizomeraze (PDI) in razgradnja mitohondrijev z ß-amiloidom povezanim S -nitrozilacija beljakovine, povezane z dinaminom-1.

PDI je med temi proteini odgovoren za normalno zvijanje proteinov v ER [72]. Poleg tega lahko Nobeni posredovani učinki na dopaminergične nevronske celice vključujejo inhibicijo mitohondrijskih kompleksov I, II in IV, citokromoksidaze, ribonukleotid reduktaze, gliceraldehid-3-fosfat dehidrogenaze, superoksid dismutaze, peroksidacije lipidov, aktivacije ali iniciacije verige DNA lomljenje, oksidacija proteinov in povečana proizvodnja strupenih prostih radikalov, vključno s hidroksilnimi radikali in peroksinitritom.

Dokazi kažejo, da lahko čezmerni RNS/ROS povzroči okvaro UPS in napačno zlaganje beljakovinskih molekul, kar ima za posledico agregacijo beljakovin in smrt dopaminergičnih nevronov [73] - nizka ekspresija proteina S100B povzroči nevroprotekcijo zaradi zmanjšane mikroglioze, AGEs in TNF- alfa izraz.

Obstaja več znakov, da S100B ni samo vpleten v vnetje, ampak tudi nevrodegenerativna bolezen aktivira proinflamatorno sproščanje citokinov in povzroči poškodbe dopaminergičnih nevronov. Poročali so o povečani ravni proteinov S100B v postmortem substantia nigra pri bolnikih s PD v primerjavi z normalno skupino tkiv v CSF [74].

Poleg tega kaže S100B dvojno delovanje pri nizki koncentraciji (nanomolar), aktivira nevrotrofični faktor in spodbuja preživetje nevronov ter rast nevritov v razvojni fazi [75].

Prav tako sproži nevronsko apoptozo pri mikromolarnih koncentracijah z neposrednim delovanjem na nevrone in aktivacijo mikroglije [76]. Do neke mere lahko te učinke posreduje encim iNOS, ki poveča proizvodnjo dušikovega oksida, znotrajcelične ravni kalcija in aktivacijo kaspaze-3 [24]. Nadalje so poročali, da obdelava kulture astrocitov z beljakovino S100B vodi do aktivacije iNOS in proizvodnje dušikovega oksida.

Dušikov oksid, ki nastane kot odziv na S100B, lahko povzroči apoptotično celično smrt astrocitov. Ekscitotoksičnost, ki jo povzroča dušikov oksid, vnetje, oksidativni stres, okvara mitohondrijske funkcije, poškodba DNA in S-nitrozilacija različnih proteinov končno povzročijo tonevronsko smrt [47] (sl. 3).

To kaže, da bi lahko bil S100B obetaven marker za stopnjo resnosti bolezni na začetku bolezni. Bolniki s PD imajo nižje ravni S100B, posamezniki z znižanimi ravnmi S100B pa so lahko bolj ranljivi za nevrološke težave.

Te ugotovitve kažejo, da ima lahko S100B možno vlogo bodisi v osnovnem mehanizmu razvoja PD bodisi pri oceni bolezni [14]. Poleg tega je zdravljenje astroglialnih celic C6 in oligodendroglialnih OLN-93 s haloperidolom in klozapinom v koncentraciji, ki ustreza razponu terapevtskih odmerkov. teh zdravil zmanjša sproščanje S100B in vitro [77].

6. S100B PRI MULTIPLI SKLEROZI

Multipla skleroza (MS) je avtoimunska bolezen osrednjega živčevja, ki jo povzroča kronična vnetna demielinizacija nevronov in prizadene mlade [78]. V zgodnjih fazah bolezni je značilna aktivacija T-celic, infiltracija in kopičenje monocitnih makrofagov, ki spodbujajo poškodbe mielinskega ovoja, kar nadalje vodi do nastanka žariščnih demieliniziranih lezij [79].

Poleg tega višja raven S100B sproži aktivacijo astrocitov in mikroglije, ki spodbuja sproščanje NO [80]. NO je prosti radikal, ki ga najdemo v višji koncentraciji od normalne v vnetnih lezijah MS. Ta povečana koncentracija se pojavi zaradi pojava iNOS v astrocitih in makrofagih.

Označevalci proizvodnje NO, kot so koncentracije nitritov in nitratov, so povečani v krvi, cerebrospinalni tekočini in urinu bolnikov z MS. Dokazi tudi kažejo na delovanje NO pri različnih značilnostih bolezni, kot so poškodbe BBB, poškodbe oligodendrocitov, demielinizacija in degeneracija aksona, in dodatno prispeva k funkcionalni izgubi zaradi okvare aksonskega prevoda [81].

Povišano raven S100B so prvič odkrili v cerebrospinalni tekočini bolnikov z akutno MS [82]. Pri diagnozi bolnikov z recidivno-remitentno multiplo sklerozo so odkrili povišane ravni S100B v cerebrospinalni tekočini ali serumu, ki so se zmanjšale po terapiji z imunosupresivi ali natalizumabom [83]. Med poškodbo lahko povečana raven S100B povzroči glialno reaktivnost, poslabša poškodbo tkiva ali odloži remielinizacija. Po diagnozi so v cerebrospinalni tekočini bolnikov z recidivno-remitentno multiplo sklerozo odkrili povišane ravni S100B [84].

Aktivne demielinizirajoče lezije MS so pokazale povišano raven S100B in njegovega receptorja RAGE v območju lezije, medtem ko so kronične aktivne lezije pokazale povišane ravni S100B v demieliniziranih območjih z nižjo izraženostjo receptorjev RAGE v njih [85]. Zanimivo je, da so bili reaktivni astrociti prepoznani kot prevladujoči celični S100B. vir, čeprav aktivirana mikroglija ali makrofagi izražajo RAGE.

Študija o izražanju RAGE in S100B v lezijah MS razkriva, da sta za aktivne demielinizirajoče lezije pri MS značilni izguba mielina in povečane ravni makrofagov, pozitivnih na proteolipidni protein (PLP). V regijah bele snovi je bila ekspresija S100B izrazito povečana in lokalizirana na celična telesa in reaktivne astrocitom podobne celične procese.

Izražanje RAGE je bilo tudi izrazito povečano v aktivnih lezijah bele snovi in ​​lokalizirano na makrofage in aktivirano mikroglijo, kar je bilo potrjeno tudi z uporabo dvojnega imunofluorescenčnega označevanja. Centri demieliniziranih lezij brez imunskih celic in aktiviranih robov mikroglije in makrofagov se uporabljajo za karakterizacijo analize kronično aktiviranih lezij MS [87].

Izražanje S100B je bilo povečano v vseh demieliniziranih območjih. S100B je povišan v CSF, serumu in post mortem plakih bolnikov z MS, kar je povezano z demielinizacijo in glialno reaktivnostjo. Barros et al. je pokazalo, da ima nevtralizacija S100B ugoden učinek v ex vivodemielinizacijskem modelu z usmerjanjem S100B s pentamidinom, kar bi lahko preprečilo z MS povezano patogenezo v ex vivo modelu.

Pentamidin ne le preprečuje demielinizacijo in okvaro aksonov, ampak tudi poslabša nastajanje vnetnih dejavnikov (TNF-, IL-1, HMGB1). Tudi v invivo živalskem modelu MS, eksperimentalnem avtoimunskem encefalomielitisu, so ocenili, ali lahko pentamidin prepreči potek MS [88].

Živali, povzročene z EAE, ki so prejemale pentamidin, so dosegle nižji klinični rezultat bolezni in zagotovile hitro okrevanje. Rezultati kažejo, da je S100B vpleten v patologijo MS in je lahko njegova inhibicija nova možna terapija za zmanjšanje škode in izboljšanje okrevanja bolezni [79].

7. S100B PRI TRAVMATSKIH MOŽGANSKIH POŠKODBAH

TBI je vrsta pridobljene možganske poškodbe zaradi zunanje mehanske sile, ki verjetno vodi do trajne ali začasne kognitivne, fizične in psihološke okvare funkcij z ali brez izgube zavesti [89].

Patološko, kot je ugotovljeno pri možganskih poškodbah po akutni ishemiji, ki ji sledi reperfuzija, zmanjšanje razpoložljivosti kisika moti energijsko ravnovesje možganov in zvišuje ravni ROS. Zelo reaktivne kemikalije, kot je ROS (NO, superoksidni anion in hidroksilni radikali), napadejo in poškodujejo DNA[90]. Poročali so, da so bile ravni NO zvišane s TBI, kar kaže na modulacijo povečane homeostaze NO.

Iz eksperimentalnih in kliničnih podatkov je vedno več dokazov, da ima neustrezen vnetni odziv pomembno vlogo pri patologiji TBI. Spremembe ravni NO so bile povezane tudi z različnimi oblikami travme, vključno s sekundarno poškodbo po TBI [88]. Različne študije so pokazale uravnavanje encimov NO sintaze, kar prispeva k zvišanju ravni NO v možganih, kar vodi do citotoksičnosti glutamata, povezane s TBI, vključno s patogenezo mitohondrijske disfunkcije.

TBI je povezan s povišanimi stopnjami NO v izoliranih organih, kar nakazuje, da lahko TBI povzroči sistemske spremembe v regulaciji NO, ki so lahko koristne ali škodljive [91]. Zunajcelično dani S100B v normalnih in TBI stanjih stimulira nevrogenezo in nevronsko plastičnost ter izboljša nevromodulacijske funkcije vključeni v učenje in spomin [52].

S100B opravlja dvojno funkcijo, in sicer je pri nizki koncentraciji koristen, pri višji koncentraciji pa so učinki škodljivi [92, 93]. Pokazalo se je, da hitro naraščajoče zunajcelične ravni S100B povzročajo celično smrt in nevronsko disfunkcijo zaradi vnetnega odziva, ki aktivira astrocite in mikroglijo, skupaj z zunajceličnim zvišanjem ravni kalcija in ravni dušikovega oksida [94,95].

BBB bolnika s TBI se poruši, kar povzroči uhajanje beljakovin iz cerebrospinalne tekočine po cerebralnem poslabšanju in nastanku edema [96]. Razmerje albumin med cerebrospinalno tekočino: in serumom (QA) se včasih uporablja za ugotavljanje stopnje motenj BBB [97]. Nekateri avtorji trdijo, da se S100B prek motenega BBB sprosti v serum. Koncentracija S100B v CSF je lahko do 100-krat višja kot v serumu [98].

8. S100B PRI SHIZOFRENIJI

Shizofrenija je huda duševna bolezen z različnimi simptomi, ki vplivajo na kognitivne funkcije, zaznavne izkušnje, govorjenje in druge vedenjske dejavnosti. Shizofrenija je postala resen problem javnega zdravja in predstavlja ogromna gospodarska in osebna bremena po vsem svetu [99]. Astrocitne in oligodendroglialne celice, ki jih posredujejo povečano sproščanje S100B, lahko vodijo do vnetnih nevronov procesov z aktivacijo mikroglialne ekspresije COX-2 in iNOS, kar povzroči disfunkcijo nevronov in apoptozo [100].

NO je pomemben receptor NMDA, ki aktivira drugega prenašalca sporočil, ki sodeluje s potmi dopamina in serotonina, nenormalna aktivnost, povezana s temi potmi, pa naj bi bila vpletena v patofiziologijo shizofrenije [101]. NO izvaja tudi privzem, shranjevanje in sproščanje nevrotransmiterjev in mediatorjev, kot so acetilholin, GABA, glutamat, noradrenalin, glicin in tavrin.

Poleg tega se NO razprši po celičnih membranah, da ekstrasinaptično aktivira njihove receptorje. Študije razkrivajo pomembne motnje ravni NO v strukturah možganov, kot so hipotalamus, striatumhipokampus, mali možgani in tekočine bolnikov s shizofrenijo. Te spremembe lahko vodijo do nevrorazvojnih sprememb, povezanih s shizofrenijo [102].

S100B je bil predlagan kot marker aktivacije astrocitov in disfunkcije možganov. Predklinične študije in klinična poročila o shizofreniji in koncentraciji S100B so zelo dosledna. Bolniki s shizofrenijo imajo višje koncentracije S100B kot zdravi kontrolni [103]. Green et al. preučevali povečano koncentracijo proteinov S100B v cerebrospinalni tekočini bolnikov s shizofrenijo, kar bi lahko bilo povezano s povečano prepustnostjo BBB bolezenskega stanja [104].

Podobno so povečano izražanje S100B odkrili v kortikalnih astrocitih v primerih paranoidne shizofrenije, medtem ko so zmanjšano izražanje oligodendrocitov opazili pri rezidualni shizofreniji. S100B lahko deluje kot citokin po izločanju iz celic glije, limfocitov CD8+ in celic NK, aktiviranje monocitov in mikroglijskih celic.

Poleg tega ima S100B lastnosti, podobne adipokinom, in je lahko pri shizofreniji disreguliran zaradi motenj v signalizaciji insulina, kar vodi do povečanega sproščanja S100B in prostih maščobnih kislin iz maščobnega tkiva [105]. S100B je močno izražen v astrocitih in v manjši meri v določenih nevronskih populacijah, kot so oligodendrociti in adipociti. Povišana serumska raven S100B pri shizofreniji je povezana z insulinsko rezistenco. V kohorti s shizofrenijo so opazili povišane ravni glukoze in C-peptida, razmerja med C-C-peptidom in glukozo pa so predvidevala ravni S100B [105].

9. S100B PRI EPILEPSIJI

trenutni in spontani napadi, ki jih povzroča čezmerno, nenormalno in hipersinhrono nevronsko praznjenje [106]. Neravnovesje med ekscitatornimi glutamatergičnimi in inhibitornimi GABAergičnimi nevronskimi izpusti povzroča poškodbe možganov in izgubo celic [107]. Astrociti, podvrsta glialnih celic, igrajo pomembno vlogo pri uravnavanju cerebralne ionske homeostaze, uravnavanju prenašalcev, vzdrževanju krvno-možganske pregrade (BBB) ​​ter strukturni in presnovni podpori nevronskih celic.

Nedavni dokazi so pokazali, da disfunkcija krvno-možganske pregrade (BBB) ​​prispeva k etiološkemu dejavniku epileptičnih napadov [108]. Sprememba permeabilnosti BBB je povezana z aktivnostjo napadov. Poleg tega je bilo dokazano, da je prepustnost BBB mogoče oceniti z merjenjem serumske ravni proteina S100B, ki ga sproščajo astrociti [109]. Več študij je razkrilo, da je lahko povečanje ravni S100B v cerebrospinalni tekočini in temporalnem režnju epileptičnih bolnikov posledica povečane proizvodnje ali sproščanja disfunkcionalnih astrocitov.

Višja raven S100B lahko tudi poveča ekspresijo NO in povzroči smrt astrocitnih celic [110]. NO povzroča izgubo nevronov in vodi do reaktivne proliferacije glialnih celic, kar potencialno sodeluje pri patogenezi epilepsije. Obstajajo prejšnje študije, ki poročajo o zaviranju NO za preprečevanje konvulzij [111]. Živalski modeli z epilepsijo in vzorci možganov po operaciji bolnikov z epilepsijo so prav tako pokazali povečane ravni S100B v možganskem tkivu [112]. Razpoložljiva poročila o S100B so pokazala različne ravni S100B pri epilepsiji.

Portela in sod. so leta 2003 poročali o normalni ravni serumskega proteina S100B pri bolnikih s fokalno epilepsijo, Lu in sod. pa so leta 2010 poročali o povečanih ravneh plazemskega S{3}}B pri bolnikih z MTLE v primerjavi z normalnimi bolniki [ 113, 114].Tergau et al. poročali o visokih ravneh CSF S100B pri bolnikih s temporalobno epilepsijo v primerjavi s kontrolnimi skupinami [108]. V študiji Lu et al. se je pokazalo, da koncentracija proteina S-100B ustreza resnosti epilepsije, bolniki s hipokampalno sklerozo pa so imeli višje vrednosti S100B v plazmi kot tisti z MTLE brez hipokampalne skleroze [115].

Povečana serumska koncentracija S100B je lahko značilnost nevronske poškodbe v epileptičnih možganih [116]. Pri otrocih z epilepsijo temporalnega režnja so opazili povečane serumske vrednosti S100B. Atici et al. poročali, da so bile ravni proteina S100B normalne po epileptičnem napadu pri bolnikih z enostavnimi febrilnimi konvulzijami [117].

Poleg tega so nedavno Calik et al. so pokazali podobne rezultate iz študije, ki je preučevala serumske in cerebrospinalne ravni proteina S100-B pri otrocih s febrilnimi krči [118]. Griffin et al. so poročali o visokih ravneh proteinov S100B pri bolnikih z epilepsijo in protein S100B je lahko pomemben dejavnik v patofiziologiji epilepsije [119].

ZAKLJUČEK IN OgledI ZA PRIHODNOST

S100B je protein, ki veže receptorje RAGE in TLR-4, ki sproži več znotrajceličnih signalnih poti in uravnava transkripcijske faktorje, ki vodijo do aktivacije poti MAPK, kar ima za posledico celično preživetje, proliferacijo in regulacijo genov.

Protein S100B, ki veže Zn2+ in Ca2+, ki proizvaja NO kot odziv na iNOS, lahko povzroči ekscitotoksičnost, vnetje, oksidativni stres in mitohondrijsko disfunkcijo, ki vodi do smrti nevronov pri PD.

Izvencelično uporabljen S100B je pokazal ugoden učinek pri TBI, ki spodbuja nevrogenezo, nevronsko plastičnost z učenjem in izboljšanje spomina.

Poročali so o povečani serumski koncentraciji S100B kot značilnosti poškodbe nevronov pri MS in epileptičnih možganih. Koristen biomarker S100B v patologiji nevrološke motnje se lahko uporablja kot diagnostični parameter in tudi kot terapevtski cilj v nevroznanstvenih študijah. S100B je pokazal dvojno delovanje pri nizkih in visokih koncentracijah, saj je nevrotrofično oziroma nevrotoksično. Serum S100Blevel je uporaben marker, ki ga najdemo v patologiji različnih nevroloških motenj.

Povišana raven beljakovin sproži vnetno kaskado, ki poslabša bolezensko stanje. Ciljanje na S100B in njegov receptor RAGE bi torej lahko bilo koristno za zdravljenje nevroloških motenj (slika 4).

REFERENCE

[1] Kovacs, GG Molekularna patološka klasifikacija nevrodegenerativnih bolezni: obračanje k natančni medicini. Int. J. Mol.Sci., 2016, 17(2), 189. http://dx.doi.org/10.3390/ijms17020189 PMID: 26848654

[2] Chen, X.; Guo, C.; Kong, J. Oksidativni stres pri nevrodegenerativnih boleznih. Nevralna regeneracija. Res., 2012, 7(5), 376-385.PMID: 25774178

[3] Zorov, DB; Juhašova, M.; Sollott, SJ Mitohondrijske reaktivne kisikove vrste (ROS) in sproščanje ROS, ki ga povzroči ROS. Physiol.Rev., 2014, 94(3), 909-950.http://dx.doi.org/10.1152/physrev.00026.2013 PMID: 24987008

[4] Nita, M.; Grzybowski, A. Vloga reaktivnih kisikovih vrst in oksidativnega stresa v patomehanizmu očesnih bolezni, povezanih s starostjo, in drugih patologij sprednjega in zadnjega očesnega segmenta pri odraslih. Oksid. Med. Celica. Dolgoživ., 2016, 2016,3164734.http://dx.doi.org/10.1155/2016/3164734 PMID: 26881021

[5] Guo, C.; Sonce, L.; Chen, X.; Zhang, D. Oksidativni stres, poškodbe mitohondrijev in nevrodegenerativne bolezni. Nevralna regeneracija. Res., 2013, 8(21), 2003-2014.PMID: 25206509

[6] Sharma, P.; Jha, AB; Dubey, RS; Pessarakli, M. Reaktivne kisikove vrste, oksidativne poškodbe in antioksidativni obrambni mehanizem v rastlinah v stresnih razmerah. J. Bot., 2012, 1-26.http://dx.doi.org/10.1155/2012/217037

[7] Bolaños, JP; Almeida, A.; Stewart, V.; Peuchen, S.; Land, JM; Clark, JB; Heales, SJ Mitohondrijska poškodba možganov, ki jo povzroča dušikov oksid: mehanizmi in posledice za nevrodegenerativne bolezni. J. Neurochem., 1997, 68(6), 2227-2240.http://dx.doi.org/10.1046/j.1471-4159.1997.68062227.x PMID:9166714

[8] Acuña-Castroviejo, D.; Martin, M.; Macías, M.; Escames, G.;León, J.; Khaldy, H.; Reiter, RJ Melatonin, mitohondriji in celična bioenergetika. J. Pineal Res., 2001, 30(2), 65-74.http://dx.doi.org/10.1034/j.1600-079X.2001.300201.x PMID:11270481

[9] Knott, AB; Bossy-Wetzel, E. Dušikov oksid pri zdravju in boleznih živčnega sistema Antioksidanti redoks signalizacija, 2009, 11(3),541-553.http://dx.doi.org/10.1089/ars.2008.2234

[10] Pannala, VR; Camara, AK; Dash, RK Modeliranje podrobne kinetike mitohondrijske citokrom c-oksidaze: katalitični mehanizem in inhibicija dušikovega oksida. J. Appl. Physiol., 2016, 121(5),1196-1207.http://dx.doi.org/10.1152/japplphysiol.00524.2016 PMID:27633738

[11] Cancemi, P.; Di Cara, G.; Albanese, NN; Costantini, F.; Marabeti, MR; Musso, R.; Lupo, C.; Roz, E.; Pucci-Minafra, I. Obsežna proteomska identifikacija proteinov S100 v tkivih raka dojke. BMC Cancer, 2010, 10(1), 476. http://dx.doi.org/10.1186/1471-2407-10-476 PMID: 20815901

[12] Marenholz, I.; Heizmann, CW; Fritz, G. S100 proteini pri miših in človeku: od evolucije do delovanja in patologije (vključno s posodobitvijo nomenklature). Biochem. Biophys. Res. Commun., 2004, 322(4), 1111-1122.

For more information:1950477648nn@gmail.com