Klinične značilnosti akutne okvare ledvic pri bolnikih, ki prejemajo dabrafenib in trametinib
Dec 01, 2023
POVZETEK
Ozadje. Naš cilj je bil opredeliti incidenco, dejavnike tveganja in klinične značilnosti akutne ledvične okvare (AKI) pri bolnikih, ki so prejemali dabrafenib in trametinib. Metode. Izvedli smo retrospektivno kohortno študijo, v kateri smo proučevali rezultate bolezni ledvic pri bolnikih v velikem sistemu zdravstvenega varstva, ki so prejemali dabrafenib/trametinib med letoma 2010 in 2019. Primarni izid je bil AKI, opredeljen kot 1.5-kratno povečanje serumskega kreatinina od izhodišča v 12-mesečnem študijskem obdobju. Resnost in etiologija AKI je bila za vsak primer določena s pregledom karte. Logistična regresija je bila uporabljena za oceno izhodiščnih napovednikov AKI.
IZVLEČEK CISTANCHE S 25 % EHINAKOZIDA IN 9 % AKTEOZIDA ZA LEVGICE
Rezultati. V analizo smo vključili skupno 199 bolnikov, ki so v našem zdravstvenem sistemu od leta 2010 do 2019 prejemali dabrafenib. Dvainštirideset bolnikov (21 %) je imelo AKI v 12 mesecih; 10 bolnikov (5 % celotne kohorte, 24 % bolnikov z AKI) je imelo AKI, ki se je pojavila med z dabrafenibom/trametinibom povzročenim vročinskim sindromom, za katerega so značilni zvišana telesna temperatura, mrzlica, gastrointestinalni simptomi in povišani jetrni encimi. Obstoječa jetrna bolezen je bila edini pomemben napovedovalec AKI v kohorti. En bolnik je imel z biopsijo dokazan granulom ali akutni intersticijski nefritis, ki je izzvenel s kortikosteroidi.
Sklepi. Onkologi in nefrologi se morajo zavedati, da je AKI pogosta po dabrafenibu/trametinibu in da se znatno število primerov pojavi v okolju pireksije, ki jo povzroča zdravljenje.
Ključne besede:akutna poškodba ledvic, BRAF, MEK, nefrotoksičnost
UVOD
Zaviralci protoonkogena B-Raf (BRAF) in mitogen-aktivirane protein kinaze (MEK) so znatno izboljšali prognozo metastatskega melanoma z mutacijo BRAFV600E/K s sinergistično usmerjenostjo na pot MEK [1, 2]. Podatki iz kliničnih preskušanj so pokazali, da so najpogostejši neželeni učinki, povezani z zaviralci BRAF, vročina, mrzlica,utrujenost, slabost/bruhanje, artralgija in izpuščaj. Vsak zaviralec BRAF ima poseben profil neželenih učinkov in čeprav to ni bilo takoj razvidno iz kliničnih preskušanj, so nedavna poročila pokazala, da so lahko zaviralci BRAF nefrotoksični pri podskupini bolnikov, pri čemer je tubularna poškodba prevladujoča ugotovitev pri biopsijah ledvic [3]. , 4].
Dabrafenib je bil v kombinaciji s trametinibom (zaviralec MEK) prvič odobren leta 2013 za zdravljenje metastatskega melanoma, zdaj pa je odobren tudi za nedrobnocelični pljučni rak, kot adjuvantno zdravljenje zgodnejšega stadija BRAFV600E/K-mutantnega melanoma in pri lokalno napredovalem oz. metastatski mutirani BRAFV600E/K anaplastični rak ščitnice [5–8]. Podatki ameriške agencije za hrano in zdravila (FDA) o predpisovanju navajajo, da lahko resne febrilne reakcije redko spremlja akutna ledvična poškodba (AKI) in navaja tudi akutni intersticijski nefritis (AIN) kot možni neželeni učinek [9, 10]. Vendar pa je bil do danes v literaturi opisan le en primer z biopsijo dokazanega AIN po dabrafenibu in trametinibu [11, 12]. Naš cilj je bil opredeliti splošno incidenco in klinične značilnosti AKI v resnični kohorti bolnikov, ki so prejemali dabrafenib in trametinib v naši zdravstveni mreži.
MATERIALI IN METODE
Udeleženci in postavitev
Z uporabo raziskovalnega registra podatkov o bolnikih smo identificirali vse bolnike, ki so med januarjem 2010 in novembrom 2019 prejeli recept za dabrafenib in trametinib v zdravstvenem sistemu Mass General Brigham v Bostonu, MA, ZDA. Izključili smo bolnike, ki so bili na dializi, niso imeli izhodiščnega ali kontrolnega kreatinina ali niso imeli jasnega datuma začetka dabrafeniba in trametiniba. Za vključitev je bilo treba bolnike spremljati najmanj 3 mesece in so jih spremljali do smrti ali do konca 12--mesečnega študijskega obdobja. Smrt je bila določena s pregledom kartoteke in opredeljena z obvestilom o smrti ali končnim datumom srečanja, če je bila vključena v hospic.
Pridobivanje podatkov in primarni izid
Klinične podrobnosti, kot so demografija, sočasne bolezni, zdravila, vrsta malignoma, laboratorijske vrednosti in preživetje bolnikov, so bile določene s pregledom elektronskega zdravstvenega kartona. Izhodiščni kreatinin je bil določen s pregledom grafikona kot vrednost tik pred začetkom dabrafeniba in trametiniba. Ocenjena hitrost glomerulne filtracije (eGFR) je bila izračunana z enačbo sodelovanja pri epidemiologiji kronične ledvične bolezni [13]. Izhodiščne sočasne bolezni, vključno s hipertenzijo in sladkorno boleznijo, so bile zabeležene z diagnozo kode ali na podlagi predpisanega antihipertenzivnega ali diabetičnega zdravila, navedenega v onkologovem obvestilu tik pred začetkom dabrafeniba in trametiniba. Izhodiščna kronična obstruktivna pljučna bolezen (KOPB) in kronična bolezen jeter sta bili opredeljeni s kodama Mednarodne klasifikacije bolezni 9. revizije (ICD-9) in 10 revizije (ICD-10). Kronično bolezen jeter je opredelil vsajena diagnoza za bolezen jeter, vključno z alkoholno boleznijo jeter, boleznijo jeter s holestazo, akutnim hepatitisom, kroničnim hepatitisom, zamaščenimi jetri in toksično boleznijo jeter, ki ni navedena drugače.
Sočasna zdravila so bila določena s seznamom aktivnih zdravil na datum začetka dabrafeniba–trametiniba. Sočasna uporaba zaviralcev imunske kontrolne točke (ICI) je bila opredeljena kot prejem odmerka v 6 mesecih od datuma začetka dabrafeniba in trametiniba ali kadar koli v 1--letnem študijskem obdobju. Primarni izid je bil AKI, opredeljen z vsaj 1.5--kratnim povečanjem serumskega kreatinina glede na izhodiščni kreatinin v 1 letu po začetku zdravljenja z dabrafenibom in trametinibom. TheBolezni ledvic: Merila za izboljšanje globalnih rezultatov so bila uporabljena za stopnjo resnosti AKI [14]. Vse analize urina, pridobljene v 1 tednu po izpolnjevanju meril za AKI, so bile pregledane in zabeležene so bile proteinurija ter število eritrocitov in levkocitov. Vse primere AKI sta pregledala dva nefrologa (HS in MES), da bi ugotovila etiologijo. Tretji nefrolog (OE) je bil na voljo za reševanje nesoglasij. Etiologija AKI je bila razdeljena v pet kategorij: (i) prerenalna azotemija zaradi dehidracije (slabo peroralno uživanje, driska in bruhanje), ki je izzvenela v 48 urah po podporni oskrbi; (ii)akutna tubularna nekroza (ATN) lasting >48 h kljub podporni oskrbi in je bil v vseh primerih povezan z dokumentirano okužbo/sepso; (iii) nefrotoksični AKI, pripisan drugim sočasnim zdravilom; (iv) AKI, povezana z neozdravljivo boleznijo neposredno pred vključitvijo v hospic ali smrtjo in (v) AKI, ki jo povzroči dabrafenib in trametinib, se pojavi pri bolnikih, ki kažejo sistemske simptome vročine, izpuščaja, nenormalnosti testov delovanja jeter in se pripisuje dabrafenibu– toksičnosti trametiniba pri svojem primarnem onkologu, potem ko je izključil druge možne vzroke.
Statistična analiza
Osnovne značilnosti so bile opisane z uporabo povprečij [standardnih odklonov (SD)] za zvezne spremenljivke ter števila in odstotkov za kategorične spremenljivke. Univariabilna logistična regresija je bila izvedena za ovrednotenje napovednikov AKI. Multivariabilna logistična regresija je bila izvedena z uporabo spremenljivk, ki so bile statistično značilne, z vrednostjo P<0.10 in the univariable model. All analyses were performed using SAS version 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, USA). The Institutional Review Board at Partners Healthcare System approved this study and waived the need for informed consent.
Metode za analizo FDA Adverse Event Reporting System (FAERS).
FAERS vsebuje neželene dogodke, o katerih poročajo proizvajalci zdravil, zdravstveni delavci in potrošniki. V podedovani datoteki FAERS so od leta 2013 do 2020 iskali neželene ledvične dogodke, povezane z dabrafenibom [15]. V podatkovni zbirki FAERS so dogodki, zabeleženi kot 'ledvična odpoved', 'ledvična okvara', 'akutna ledvična odpoved', 'ledvična okvara' in 'nefritis', predstavljeni kot en pod 'Ledvična okvara'.
Izjava o etiki To študijo je odobril Odbor za raziskave na ljudeh našega inštituta. Ta raziskava je bila izvedena v skladu z deklaracijo Svetovnega zdravniškega združenja iz Helsinkov.
Podporna storitev Wecistanche-največjega izvoznika cistanche na Kitajskem:
E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/telefon:+86 15292862950
Trgovina za več podrobnosti o specifikacijah:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
