Vloga poškodbe DNA pri poškodbi ledvičnih tubulnih epitelijskih celic Ⅱ

4 Popravilo DNA v epitelijskih celicah ledvičnih tubulov

Pri evkariontih histonski proteini služijo kot"pakiranje" sredstva za DNK (Uckelmann in Sixma, 2017; Gong in Miller, 2019). Učinki poškodb DNK lahko vplivajo na nadgradnje.Poškodba DNKvečinoma vpliva na dvojno vijačnico'bistvena struktura. tamje več kontrolnih točk, vgrajenih v celični cikel, ki zagotavljajo, da je celica pripravljena za prehod na mitozo. Kontrolne točke G1/S, G2/M in sklop vretena so tri primarne kontrolne točke, ki nadzirajo prehod skozi anafazo. Kontrolni točki G1 in G2 sta odgovorni za zaznavanje prisotnostipoškodbe DNK, pri čemer je S faza stopnja celičnega cikla, kjer je najverjetnejša poškodba DNK. Na kontrolni točki G2 se pregledata dokončanje replikacije DNK in prisotnost poškodbe DNK (O'Hagan et al., 2008).

KLIKNITE TUKAJ, ČE BI IZVEDELI NOVO ZELIŠČNO FORMULACIJO ZA OBNOVO LEVIC PRED POŠKODBO DNA

Kot smo že omenili, lahko vplivi okolja in redni presnovni procesi poškodujejo DNK v človeških celicah. Te lezije lahko povzročijo strukturno poškodbo molekule DNA, kar lahko povzroči škodljive mutacije v celičnem genomu, ki lahko vplivajo na preživetje hčerinskih celic po mitozi. Mehanizem za popravilo DNK je vedno aktiven kot odgovor na poškodbo strukture DNK.popravilo DNKse nanaša na biokemične in molekularno biološke postopke za odstranjevanje poškodb DNK in ponovno vzpostavitev genomske celovitosti (Huang in Zhou, 2021). Ti postopki vključujejo zaznavanje in signalizacijo poškodbe DNK, pridobivanje proteinov mehanizma za popravilo na mestih poškodbe in postopno sproščanje teh proteinov za ponovno vzpostavitev celovitosti genoma. Študija popravljanja poškodb DNK se je hitro razširila na področja, vključno zbiologija raka, fotobiologija, inradiobiologija. Tomas Lindahl, Paul Modrich in Aziz Sancar so leta 2015 prejeli Nobelovo nagrado za kemijo za svoje raziskave o molekularnih principih, na katerih temeljijo postopki popravljanja DNK.

Celice lahko prepoznajopoškodbe DNKker spreminja prostorsko organizacijo dvojne vijačnice. Takoj, ko je poškodba locirana, se specifične molekule za popravilo DNK vežejo nanjo ali na območje okoli nje, kar omogoči drugim molekulam, da se vežejo in tvorijo komplekse, ki omogočajo dejansko popravilo. Popravilo DNK vključuje številne standardne postopke, kot sledi (slika 1).

4.1 Neposredni obrat

Poškodbe DNK lahko celice popravijo s kemičnimi obrati. Ta metoda neposrednega obrata ne povzroči prekinitve hrbtenice fosfodiestra in je specifična za vrsto poškodbe DNA. Čeprav za to popravilo ni potrebna šablona, ​​se lahko poškodba, ki je popravljena, zgodi samo v eni od štirih podstavkov. Pri bakterijah, glivah in večini živali proces reaktivacije svetlobe, ki ga katalizira encim fotolize, obrne to škodo. V človeških celicah izrez nukleotidov popravi poškodbe, ki jih povzročijo ultravijolični žarki. Tvorba pirimidinskega dimera pod UV-obsevanjem povzroči nastanek nenormalnih kovalentnih vezi med sosednjimi pirimidinskimi bazami (Lucas-Lledo in Lynch, 2009). Proteinska metilgvanin metiltransferaza lahko neposredno odpravi drugo vrsto poškodbe, metilacijo na osnovi gvanina (MGMT). Tretja vrsta poškodbe DNA, ki jo celice lahko popravijo, je specifična metilacija citozina in adenina nukleotida.

4.2 Enostruka poškodba

Drugi pramen dvojne vijačnice se lahko uporabi kot šablona za usmerjanje popravila poškodovanega pramena, ko ima samo ena od obeh pramenov napako. Za popravilo poškodbe ene od dveh seznanjenih molekul DNK z več metodami popravljanja izrezov odstranimo poškodovani nukleotid in ga nadomestimo z nepoškodovanim nukleotidom, ki je komplementaren nepoškodovani verigi DNK.

4.3 Popravilo z izrezom baze (BER)

Najpogosteje se poškodba posamezne baze ali nukleotida odpravi z izbrisom moteče baze ali nukleotida in njeno zamenjavo z ustrezno bazo ali nukleotidom. Med popravilom z izrezom baze encim glikozilaza odstrani poškodovano bazo iz DNK tako, da cepi vez med bazo in deoksiribozo. Ti encimi proizvajajo apurinsko ali apirimidinsko mesto z odstranitvijo ene same baze (AP mesto). Na mestu AP endonukleaze AP prerežejo zlomljeno hrbtenico DNK. Po uporabi svoje 5' do 3'eksonukleazne aktivnosti za odstranitev poškodovanega območja komplementarna veriga služi kot predloga za DNA polimerazo, saj ta pravilno sintetizira novo verigo. Encim DNA ligaza nato zapre vrzel (Zhao et al., 2021). Študija iz leta 2015 je pokazala, dastopnja ledvične fibrozeje bil pozitivno povezan z višjo ekspresijo MUTYH, encimom za popravilo DNK, ki sproži BER z identifikacijo in izbrisom 8-oksoguanina (8- okso) in njegovega ujemajočega se adenina (Lu et al., 2015).

4.4 nukleotid ekscizija popravilo (NER)

NER se običajno uporablja za odpravo obsežnih poškodb, ki izkrivljajo vijačnico, ki jih sproži UV svetloba, kot je dimerizacija pirimidina. Skoraj vse evkariontske in prokariontske celice uporabljajo NER, evolucijsko zelo ohranjen proces popravljanja. Uv proteini v prokariontih posredujejo NER. Veliko dodatnih beljakovin je vključenih v evkarionte. DNA polimeraza uporablja komplementarno verigo kot predlogo za pravilno ustvarjanje nove verige (Reardon in Sancar, 2006).

Glede na študijo, ki je primerjala odzive na strespodganja ledvica cevasta(NRK-52E) in glomerularnih (RGE) celicah po izpostavitvi cisplatinu se je RGE najbolje odrezal pri popravljanju Pt- (GpG) intrastrandnih navzkrižnih povezav, kar dokazuje visoka ekspresija mRNA faktorjev NER (Kruger et al., 2015).

4.5 Popravilo neujemanja (MMR)

Skoraj vse celice vključujejo mehanizme popravljanja neusklajenosti za odpravljanje napak, ki jih lektoriranje ne ujame. Vsaj dva proteina sestavljata te sisteme. Prvi prepozna neusklajenost, drugi pa pokliče endonukleazo, da pretrga sveže proizvedeno verigo DNK, ki meji na območje, ki je bilo poškodovano. Po tem eksonukleaza odstrani poškodovano območje, čemur sledi resinteza DNA polimeraze in zapiranje zarez z DNA ligazo.

4.6 Dvoverižni prelomi

Najresnejša in najsmrtonosnejša oblika poškodbe DNK celic je DNK DSB. Histonski proteini lahko zaščitijo posamezno verigo poškodovane DNK pred dodatnimi poškodbami in kemičnim napadom. Konec DNK je izpostavljen zaradi DSB DNK. Znotrajcelični sistem DDR bo postal aktiven, če se ta scenarij nadaljuje brez takojšnjega zdravljenja. Eden od učinkov je zaustavitev rasti in delitve celic ali začetek apoptoze, kar povzroči morebitno propad celice. Na srečo so celice od evkariontske stopnje razvile več obramb pred zlomi DNK DSB (Liang et al., 2005).

4.7 Homologna rekombinacija (HR)

Celica lahko dostopa in podvaja informacije o nepoškodovanem zaporedju DNK v transu s homologno rekombinacijo, kar je še posebej uporabno za popravljanje poškodb DNK, ki prizadenejo obe verigi dvojne vijačnice. Uporablja ustrezno lastnost kromosomov v celicah. Če se ena od dvoverižnih DNK na kromosomu zlomi, lahko druga ustrezna zaporedja DNK na kromosomu služijo kot fiksna predloga za odziv pred prekinitvijo zaporedja, zato je v določenih okoliščinah homologna rekombinacija znana tudi kot pretvorba genov. Napredovanje celičnega cikla je ključnega pomena za proces popravljanja HR s homologno rekombinacijo. Homologni kromosomi so edina predloga, ki jo lahko HR uporabi v fazi G1, ko obstaja 2n kromosomskih nizov. Število kromosomskih parov se podvoji na 4n z vstavitvijo sestrske kromatide v fazi S/G2, kar daje mehanizmu HR dodatne popravljalne predloge, med katerimi lahko izbira. Splošno sprejeto je, da so operacije vzdrževanja HR bolj aktivne v obdobju S/G2.

4.8 Nehomologno spajanje koncev (NHEJ)

Najpomembnejša razlika med NHEJ in HR je v tem, da lahko popravljalni proteini v NHEJ neposredno približajo zlomljene konce drug drugemu brez pomoči kakršne koli predloge in nato ponovno združijo zlomljene konce s pomočjo DNA ligaze. Mehanizem NHEJ je preprost in neodvisen od predlog. V organizmih z bolj kompleksnimi genskimi telesi in več neželene DNK je NHEJ aktivnejši od HR. Vendar je pri organizmih s preprostejšimi genskimi telesi, zlasti pri enoceličnih organizmih, bolj verjetno, da bo NHEJ prekinil celovitost prvotnega zaporedja.

Dvoverižni prelomi in navzkrižne povezave DNK lahko povzročijo trajno poškodbo DNK, če običajni mehanizmi popravljanja ne uspejo in ne pride do celične smrti. Vrsta celice, starost celice in zunajcelično okolje je le nekaj spremenljivk, ki vplivajo na to, kako hitro se DNK popravi. Za celico, ki ima znatno poškodbo DNK ali ni več sposobna pravilno popraviti poškodbe DNK, je možen eden od treh scenarijev: staranje, ireverzibilno stanje mirovanja, apoptoza ali programirana celična smrt in nenadzorovana celična proliferacija, ki lahko povzroči rast malignega tumorja. To so tri pogoste posledice staranja. Za ohranitev celovitosti svojega genoma in posledično za normalno delovanje organizma je bistvenega pomena sposobnost celice, da popravi poškodovano DNK. Številni geni, za katere se je najprej mislilo, da vplivajo na življenjsko dobo, so pozneje ugotovili, da igrajo vlogo pri popravljanju in obrambi poškodb DNK.

5 DDR v epitelijskih celicah ledvičnih tubulov

Nekateri od zgoraj obravnavanih postopkov lahko delujejo sami za popravilo preprostih lezij. Odziv na poškodbo DNK pa nadzoruje popravilo bolj zapletenih lezij, ki zahtevajo številne korake obdelave DNK. DDR je lahko ključnega pomena za uspešno sanacijo lezij, ki jih je najtežje zdraviti. Ko različne vrste poškodb DNK aktivirajo proteine ​​odziva na poškodbe DNK, se začne popravljanje DNK. S fosforilacijo popravljalnih proteinov za spremembo njihovih aktivnosti, z uvedbo kompleksne verige modifikacij lokalne kromatinske strukture blizu mesta poškodbe in s spreminjanjem celičnega okolja na splošno, da je bolj ugodno za popravljanje, te kinaze izboljšajo učinkovitost popravljanja DNK (Sirbu in Cortez, 2013). Signalne poti, ki jih te beljakovine nato aktivirajo, vključujejo tiste za popravilo DNK, zaustavitev celičnega cikla, apoptozo in staranje. V kontekstu kromatina blizu mesta poškodbe potekajo kompleksni mehanizmi popravljanja. Rak je posledica disregulacije odziva in popravljanja poškodbe DNA, več teh proteinov pa ponuja potencialne terapevtske tarče (slika 1).

S fosfatidilinozitol 3-kinazo povezane kinaze (PIKK) nadzirajo signalne kaskade DDR kinaze, mutirano ataksijo telangiektazijo (ATM), od DNA odvisno proteinsko kinazo (DNA-PKcs) ter ATM in Rad3-povezano ( ATR). ATR reagira na različne poškodbe DNK, vključno s tistimi, ki so povezane z replikacijo DNK, medtem ko sta DNK-PKc in ATM v veliki meri vključena v popravljanje DSB (Cimprich in Cortez, 2008). Zaradi svoje prilagodljivosti je ATR ključnega pomena za preživetje razmnoževalnih celic pri miših in ljudeh (Brown in Baltimore, 2000; de Klein et al., 2000; Cortez et al., 2001).

DDR kinaze uravnavajo tri ravni popravljanja DNK. Prvič, neposredno nadzorujejo aktivnost encimov za popravilo DNK s posttranslacijskimi spremembami. Ko se zapletene lezije popravijo in ko se replikacijske vilice ustavijo, se zdi, da so te spremembe še posebej ključne. Drugič, DDR kinaze spremenijo kromatin okoli poškodbe DNK, da ustvarijo okolje, ki je ugodno za popravilo. Poleg tega ta odziv kromatina služi kot ogrodje za privabljanje drugih komponent DDR, ki nadzorujejo signalizacijo in popravilo. Nazadnje, kinaze DDR delujejo na jedro ali morda na celotno celico in ustvarjajo biološko okolje, ugodno za popravilo. Ta splošni odziv vključuje spremembe v transkripciji, celičnem ciklu, kromosomski mobilnosti in ravni deoksinukleotidov (dNTP). Ko je poškodba trdovratna, je lahko nadzor nad temi mehanizmi še posebej ključen za popravilo (Sirbu in Cortez, 2013).

DDR je bil v zadnjem času predmet nadaljnjih raziskav, vključno s študijami njegovega delovanja v epitelijskih celicah ledvičnih tubulov. Faktor celične komunikacije 2 (CCN2, znan tudi kot CTGF) je pomemben dejavnik pri razvoju kronične ledvične bolezni in je bilo ugotovljeno, da poslabša poškodbo DNK in posledično DDR-celično zaporedje staranja-fibroze po ledvični IRI. Z zmanjšanjem poškodb DNK, ki jih povzroči oksidativni stres in posledično DDR, lahko zaviranje CCN2 zmanjša tveganje za AKI (Valentijn et al., 2021). Po mnenju M. Uehara et al. inhibicija ATM poslabša tubulno poškodbo prek povečane p53-odvisne pro-apoptotične signalizacije in ne izboljša popravljanja DNK po poškodbi DNK, ki jo povzroči cisplatin. Ko bodo zaviralci ATM v prihodnosti na voljo v klinični praksi, je treba akutno ledvično okvaro natančno spremljati (Uehara et al., 2020). Po poškodbi ledvičnih epitelijskih celic so Kishi et al. kažejo, da ima popravilo DNK – namesto celične proliferacije – ključno vlogo pri okrevanju in življenjski dobi z znižanjem apoptoze, zaustavitvijo celičnega cikla G2/M in kasnejšo fibrozo (Molitoris, 2019). Z blokiranjem odziva na poškodbo DNA, p53, kinaz MAP in poti oksidativnega/nitrozativnega stresa lahko JQ1, ki je eden najbolj značilnih zaviralcev BET z visoko specifičnostjo proti proteinom BET, zaščiti pred nefrotoksičnimi učinki cisplatina, glede na Sun et al. (2018).

Po drugi študiji lovastatin učinkovito blokira pro-apoptotične signalne poti DDR poškodovanih tubularnih epitelijskih celic, ki jih povzroča cisplatin (Krüger et al., 2016).

Bistven korak pri neposredni religaciji DSB s strani NHEJ je avtofosforilacija DNA-PKcs. Substrati, vključeni v popravilo DNK, signalizacijo kontrolnih točk in odločitve o usodi celic, vključno z apoptozo in staranjem, so različni in si jih ATM in ATR delita. PLK3 (polo podobna kinaza 3) je vpletena v poškodbe DNK, ki jih povzroči oksidativni stres, in apoptozo TEC pri poškodbi I/R ledvic, supresija PLK3 pa zmanjša smrt TEC po poškodbi I/R z oviranjem posredovanja ATM/P53- DDR, glede na raziskave o delovanju encima pri ledvični I/R poškodbi (Deng et al., 2022). Druga študija je pokazala, da zmanjšanje izražanja gena ATM v celicah HK2 zmanjša količino vnetja, ki ga povzroči LPS, in avtofagijo pri AKI, ki ga povzroči sepsa in vitro. Ti podatki kažejo, da lahko LPS uporabi pot ATM za povzročitev avtofagije v celicah HK2, kar bi povečalo proizvodnjo vnetnih markerjev (Zheng et al., 2019). Na razvoj AKI lahko vplivajo citoplazemske DNA-PKc in fosforilirani Fis1 (Wang et al., 2022). Zadnjih nekaj let je naša ekipa raziskovala delovanje in mehanizem kronične ledvične bolezni.

6 Poškodbe DNK in staranje

Staranje je ključen biološki proces, ki pomaga podpirati razvoj zarodka, preprečuje rast tumorjev in zmanjšuje poškodbe tkiva. Stare celice pa igrajo vlogo pri nastanku s staranjem povezanih bolezni, saj se s staranjem kopičijo v organih (Shmulevich in Križhanovsky, 2021). Staranje povzročajo različne spremenljivke, vključno s časovno odvisnim kopičenjem makromolekularne škode, ki vključuje poškodbe DNK in nepopolno popravilo DNK (Yousefzadeh et al., 2021). Da bi se izognili podvajanju poškodovanega genoma, trajna poškodba DNK (genotoksični stres) sproži kaskado signalov, ki povzročijo apoptozo ali staranje. Hkrati ti procesi spodbujajo celično staranje (Babbar et al., 2020; Yousefzadeh et al., 2021). Vse več podatkov kaže na vnetje kot še en pomemben stranski učinek poškodbe DNK. Eden od znakov staranja in glavni vzrok številnih s starostjo povezanih bolezni je vnetje (Zhao et al., 2023). Nastanek s starostjo povezanih poškodb DNK, aktivacija transpozonov, celično staranje in kopičenje vztrajnih R-zank naj bi bili sprožilci teh signalnih kaskad, ki se aktivirajo z vključitvijo osi cGAS-STING ali aktiviranjem NF-kappaB prek bankomat Medtem lahko premik komponent heterokromatina, ki ga posredujejo epigenetske modifikacije, ki nastanejo zaradi poškodbe DNK, povzroči vnetje in staranje (Zhao et al., 2023). AKI in pot aktivacije staranja sta tesno povezana. Tubularne celice utrpijo poškodbe zaradi ledvične toksičnosti ali ishemično-reperfuzijske poškodbe, ki se primarno izraža kot poškodba celične membrane, poškodba citoskeleta in razgradnja DNA. Te poškodbe sčasoma povzročijo nekrozo tubularnih celic, apoptozo in smrtnost (Andrade et al., 2018). S starostjo povezani procesi, kot so intersticijska fibroza, atrofija ledvičnih tubulov in redke kapilare, ledvicam otežujejo okrevanje po strukturnih in funkcionalnih poškodbah, kar povečuje možnost, da sta AKI in razvoj kronične ledvične bolezni tesno povezana (Andrade et al. , 2018; Kim et al., 2021). Študije v zadnjih letih so se osredotočile tudi na povezavo med kroničnimi ledvičnimi boleznimi, kot je diabetična nefropatija, in staranjem celic. Diabetično nefropatijo povzročajo in razvijajo poškodbe DNK, epigenetske spremembe in okvare mitohondrijev (Xiong in Zhou, 2019).

7 Razlike med spoloma pri poškodbah in popravljanju DNK

Klinične epidemiološke študije so pokazale, da medtem koKLBpogostejša pri ženskah kot pri moških, je končna ledvična odpoved, vključno z dializo in presaditvijo ledvice, pogostejša pri moških (Carrero et al., 2018). Vse več je dokazov, da se način odziva vsakega spola na poškodbo ledvic bistveno razlikuje. Toleranca za okvaro, povezano z ishemijo ledvic, se razlikuje glede na spol. Čeprav nedavne raziskave kažejo, da imajo tudi moški hormoni pomembno vlogo pri teh razlikah, je dolgo veljalo, da so zaščitni učinki estrogena vzrok za spolne razlike v dovzetnosti za bolezni. Zdi se, da spolni in spolni hormoni vplivajo na vaskularne dejavnike, kot so endotelin, dušikov oksid in angiotenzin II (Metcalfe in Meldrum, 2006). Poleg tega so vnetni mediatorji z različnim izražanjem in aktivnostjo glede na spol in prisotnost spolnih steroidov vključevali TGF- 1, TNF- in p38 mitogen-aktivirano protein kinazo. Študije so pokazale, da se ledvična toksičnost cisplatina močno razlikuje glede na spol (Pezeshki et al., 2017; Valdivielso et al., 2019). Proteomske raziskave o motnjah metabolizma dihidrotestosterona v človeških primarnih epitelnih celicah proksimalnih tubulov povečujejo možnost, da je spremenjen tubularni energetski metabolizem lahko povezan s škodljivimi učinki androgenov na ledvice (Valdivielso et al., 2019).

Glede na vse več študij obstajajo tudi razlike med spoloma pri poškodbah in popravilih DNK, zlasti DSB. Ena od študij je pokazala, da lahko na možnost razvoja Alzheimerjeve bolezni (AD) vpliva prisotnost več markerjev DSB v hipokampusu samic miši E4 (Boutros et al., 2023). Glede na raziskavo, ki je preučevala popravilo DSB v obtoku limfocitov periferne krvi (PBL) pri moških in ženskah darovalcih različnih starosti, moški in ženske doživljajo različne starostne spremembe pri popravljanju DSB (Rall-Scharpf et al., 2021). Po eni raziskavi so imeli novi testi v rezervoarju večji vpliv na samice cebric, ki so pokazale omejeno gibanje in raziskovalno vedenje, zmanjšano aktivnost mitohondrijskih encimov, povečano poškodbo DNK in celično smrt po poškodbi zaradi hipoksije (Das et al., 2019). Učinek aromatskega amina 2-acetilaminofluorena (AAF) na indukcijo hepatocelularnega karcinoma pri podganjih samcih je bil bolj izrazit kot pri podganjih samicah, kar dokazuje, da je bil adukt AAF DNA pri podganjih samcih približno dvakrat večji kot pri podganjih samicah, in stopnja popravljanja DNK pri podganjih samcih, gojenih z odmerkom AAF, je bila približno trikrat večja kot pri podganjih samicah (Williams et al., 2016).

Vprašanje, ali so pomnoževanje DNK, popravljanje DNK in DDR povezani s spolom pri ledvični bolezni, je bilo v študijah in člankih do te točke deležno zelo malo pozornosti. Za klinike in raziskovalce je koristno, da globlje razumejo posebno vlogo poškodbe DNK pri bolezni ledvic, saj lahko zagotovi natančnejšo usmeritev zdravljenja za preprečevanje bolezni ledvic in poškodb ledvic v prihodnosti. To bo pomagalo izboljšati razumevanje spola in spolno specifičnih razlik v etiologiji, mehanizmu in epidemiologiji ledvične bolezni, pa tudi združiti dejavnike, povezane s poškodbo DNK in spolom.

8 Intervencij je bilo usmerjenih na poškodbe DNK pri boleznih ledvic

Kot smo že omenili, je poškodba DNK pogost pojav pri različnih boleznih ledvic. Številne študije so se osredotočile na poškodbe DNK pri boleznih ledvic, vključno z zdravljenjem, ki je usmerjeno posebej na poškodbe DNK. Glede na eno študijo pomanjkanje miR-155 dramatično zmanjša patologijo in umrljivost pri AKI, ki jo povzroča cisplatin, s preprečevanjem poškodbe DNK (Yin et al., 2022). Druga študija je pokazala, da so hipoksične mezenhimske matične celice (HMSC) v primerjavi z mezenhimskimi matičnimi celicami, gojenimi v normoksiji, pokazale boljši antioksidativni učinek pri I/R-poškodovanih ledvicah podgan z zmanjšanjem poškodbe DNA (Tseng et al., 2021). Študija o preprečevanju kronične fibroze je pokazala, da lahko NMN drastično zmanjša poškodbe DNA, staranje in vnetje v tubularnih celicah. Posledično je lahko dajanje NMN učinkovit način za zaustavitev ali ozdravitev ledvične fibroze po AKI (Jia et al., 2021). Poleg tega so MA Mohammed et al. so dokazali, da vitamin D ščiti pred oksidativnim stresom in poškodbami DNK, da zmanjša akutno okvaro ledvic, ki jo povzroča gentamicin (Mohammed et al., 2019). Zato so lahko usmerjeni pristopi k poškodbam DNK učinkovite metode za zaščito ledvic pri ledvičnih boleznih.

9 Perspektiva

Poškodba DNK spremeni strukturo genetskega materiala, kar onemogoči pravilno delovanje mehanizma podvajanja. Kot odziv na prisotnost lezij DNA bi lahko celice popravili ali odstranili s sprožitvijo celične smrti, potem ko popravilo DNK ne uspe. Ko je DNK poškodovana, se proteini za popravilo DNK pogosto aktivirajo ali inducirajo. Če pa je stopnja poškodbe DNK prehuda, da bi jo lahko popravili, ima organizem nadaljnjo možnost, da sproži program apoptoze, ki lahko prepreči pretirano poškodovane celice, da bi mutirale in se razvile v rakave. Zapleteno omrežje za prenos signala, znano kot DDR, zazna, kdaj je DNK poškodovana, in začne celični odziv na poškodbo. Čeprav je večino poškodb DNK mogoče popraviti, takšna funkcija popravljanja ni vedno 100 % uspešna. Ker je bila poškodba DNK vpletena v arazlične poškodbe ledvic, lahko njegovo zgodnje in občutljivo odkrivanje pri bolezni ledvic s posebnimi testi postane nova tarča za zgodnjo diagnozo ali prognozo bolezni. Poleg tega je ciljanje na poškodbe DNK in odziv na poškodbe DNK lahko uspešna tehnika zaščite ledvic pri zdravljenju AKI.

Reference

Al Zouabi, L., in Bardin, AJ (2020). Poškodba DNK matičnih celic in mutacija genoma v kontekstu staranja in začetka raka. Cold Spring Harb. Perspektiva. Biol. 12, a036210. doi:10.1101/cshperspect.a036210 Andrade, L., Rodrigues, CE, Gomes, SA, in Noronha, IL (2018). Akutna okvara ledvic kot pogoj za staranje ledvic. Cell Transpl. 27, 739–753. doi:10.1177/ 0963689717743512 Angus, DC, in van der Poll, T. (2013). Huda sepsa in septični šok. N. angl. J. Med. 369, 2063. doi:10.1056/NEJMc1312359 Aykanat, B., Demircigil, GC, Fidan, K., Buyan, N., Gulleroglu, K., Baskin, E., et al. (2011). Bazalna poškodba in oksidativna poškodba DNA pri otrocih s kronično ledvično boleznijo, merjena s testom kometa. Mutat. Res. 725, 22–28. doi:10.1016/j. mrgentox.2011.07.005 Babbar, M., Basu, S., Yang, B., Croteau, DL, in Bohr, VA (2020). Mitofagija in signalizacija poškodbe DNK pri staranju človeka. Meh. Staranje Dev. 186, 111207. doi:10.1016/j. mad.2020.111207 Basu, A., in Krishnamurthy, S. (2010). Celični odzivi na poškodbe DNA, ki jih povzroči cisplatin. J. nukleinske kisline 2010, 201367. doi:10.4061/2010/201367 Borghini, A

., Cervelli, T., Galli, A. in Andreassi, MG (2013). Spremembe DNK pri aterosklerozi: iz preteklosti v prihodnost. Ateroskleroza 230, 202–209. doi:10. 1016/j.aterosclerosis.2013.07.038 Boutros, SW, Zimmerman, B., Nagy, SC, Unni, VK, in Raber, J. (2023). Starost, spol in izoforma apolipoproteina E spreminjajo kontekstualno učenje strahu, aktivacijo nevronov in osnovno poškodbo DNK v hipokampusu. Mol. Psihiatrija. doi:10.1038/s41380- 023-01966-8 Brown, EJ, in Baltimore, D. (2000). Motnje ATR vodijo do kromosomske fragmentacije in zgodnje embrionalne smrtnosti. Genes Dev. 14, 397–402. doi:10.1101/ gad.14.4.397 Cadet, J., Loft, S., Olinski, R., Evans, MD, Bialkowski, K., Richard Wagner, J., et al. (2012). Biološko pomembni oksidanti in terminologija, klasifikacija in nomenklatura oksidativno ustvarjenih poškodb nukleobaz in 2-deoksiriboze v nukleinskih kislinah. Free Radic. Res. 46, 367–381. doi:10.3109/10715762.2012.659248

Podporna storitev Wecistanche-največjega izvoznika cistanche na Kitajskem:

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/telefon:+86 15292862950

Trgovina:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

OBIŠČITE NAŠO TRGOVINO, DA SI DOBITE NARAVNI ORGANSKI IZVLEČEK CISTANCHE ZA OKUŽBO LEDVIC