Koagulacija, receptorji, aktivirani s proteazo, in diabetična ledvična bolezen: spoznanja miši s pomanjkanjem ENOS

Dvojna blokada PAR1 in PAR2 pri diabetičnih miših z zmanjšanim eNOS

Dokazali smo, da PAR1 in PAR2 skupaj prispevata k patogenezi DKD (Mitsui et al. 2020). V tej študiji so bili kot model DKD uporabljeni samci miši Akita s sladkorno boleznijo tipa I, heterozigoti za eNOS (Ins2Akita/+; eNOS+/-). Te miši so 4 tedne zdravili z vehiklom, antagonistom PAR1 (E5555, 60 mg/kg/dan), antagonistom PAR2 (FSLLRY, 3 mg/kg/dan) ali E5555 + FSLLRY. Samo dajanje antagonista PAR1 ali PAR2 je zmanjšalo glomerularno poškodbo, kot je mezangialna ekspanzija in odlaganje kolagena IV, v primerjavi z dajanjem nosilca. Opazili so sinergistične terapevtske učinke inhibicije PAR1 in PAR2, razmerje med albuminom in kreatininom v urinu pa se je znatno zmanjšalo, ko sta bila PAR1 in PAR2 blokirana z E5555 +

Podporna storitev Wecistanche-največjega izvoznika cistanche na Kitajskem:

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/telefon:+86 15292862950

Trgovina za več podrobnosti o specifikacijah:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

KLIKNITE TUKAJ ZA NARAVNI ORGANSKI IZVLEČEK CISTANCHE S 25 % EHINAKOZIDA IN 9 % AKTEOZIDA ZA DELOVANJE LEDVIC

FSLLRY v primerjavi z administracijo vozila. Poleg tega je dvojna blokada PAR1 in PAR2 z E5555 + FSLLRY sinergistično izboljšala histološko poškodbo, vključno z mezangialno ekspanzijo, glomerularno infiltracijo makrofagov in odlaganjem kolagena tipa IV. Zmanjšane so bile tudi ravni izražanja genov, povezanih z vnetjem in fibrozo, v ledvicah (tabela 1).

Osredotočili smo se na pro-vnetne učinke agonistov PAR1 in PAR2 na človeške endotelne celice (Mitsui et al. 2020). Rezultati so pokazali, da stimulacija z agonisti PAR1 in PAR2 sinergistično poveča nivoje ekspresije mRNA MCP1 in PAI1. Učinek agonista PAR1 je blokiral zaviralec NF-κB, medtem ko je bil učinek agonista PAR2 blokiran z zaviralcema NF-kB in MAPK. PAR1 in PAR2 skupaj prispevata k vaskularnemu vnetju in DKD preko različnih signalnih poti (slika 3).

Podporna storitev Wecistanche-največjega izvoznika cistanche na Kitajskem:

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/telefon:+86 15292862950

Trgovina za več podrobnosti o specifikacijah:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

KLIKNITE TUKAJ ZA NARAVNI ORGANSKI IZVLEČEK CISTANCHE S 25 % EHINAKOZIDA IN 9 % AKTEOZIDA ZA DELOVANJE LEDVIC

Zaključek

V tem pregledu smo se osredotočili na razmerje med potjo koagulacijske proteaze-PAR in pomanjkanjem eNOS pri diabetičnih miših. Nizka proizvodnja eNOS je povezana s hiperkoagulabilnostjo in povečanim signaliziranjem PAR, ki sta škodljiva pri DKD. Te ugotovitve lahko kažejo na njihovo patološko vlogo v napredovali ali kasnejši fazi DKD (npr. z odpovedjo ledvic in/ali masivno proteinurijo). Peroralni zaviralci FXa se pogosto uporabljajo za preprečevanje tromboze (Patel et al. 2011; Robertson et al. 2015). Njihova uporaba pri zdravljenju DKD je obetavna možnost. Poleg tega se lahko nekateri antagonisti PAR1, vključno z atopaksarom in vorapaksarjem, uporabljajo v antiagregacijski terapiji za preprečevanje akutnega koronarnega sindroma (Goto et al. 2010; Tricoci et al. 2012). Poleg tega obstaja izjemen napredek pri razvoju antagonistov PAR2 (Lim et al. 2013; Cheng et al. 2017; Jiang et al. 2018) in so lahko nove terapevtske možnosti za zdravljenje bolnikov z DKD.

Zahvala

To študijo je podprla Gonryo Medical Foundation. Radi bi se zahvalili Editage (https://www. editage.com) za urejanje v angleškem jeziku. Nasprotje interesov Avtorji izjavljajo, da ni navzkrižja interesov.

Reference

Afkarian, M., Sachs, MC, Kestenbaum, B., Hirsch, IB, Tuttle, KR, Himmelfarb, J. & de Boer, IH (2013)

Bolezen ledvic in povečano tveganje umrljivosti pri sladkorni bolezni tipa 2. J. Am. Soc. Nefrol., 24, 302-308. Azushima, K., Gurley, SB & Coffman, TM (2018)

Modeliranje diabetične nefropatije pri miših. Nat. Rev. Nephrol., 14, 48-56. Brosius, FC, Alpers, CE, Bottinger, EP, Breyer, MD, Coffman, TM, Gurley, SB, Harris, RC, Kakoki, M., Kretzler, M., Leiter, EH, Levi, M., McIndoe, RA , Sharma, K., Smithies, O., Susztak, K., et al. (2009) Mišji modeli diabetične nefropatije. J. Am. Soc. Nephrol., 20, 2503-2512.

Camerer, E., Huang, W. & Coughlin, SR (2000) Od tkivnega faktorja in faktorja X odvisna aktivacija proteazno aktiviranega receptorja 2 s faktorjem VIIa. Proc. Natl. Akad. Sci. ZDA, 97, 5255-5260. Chen, D. & Dorling, A. (2009)

Kritične vloge trombina pri akutnem in kroničnem vnetju. J. Thromb. Haemost., 7 Suppl 1, 122-126. Cheng, H., Wang, H., Fan, X., Paueksakon, P. & Harris, RC (2012) Izboljšanje aktivnosti endotelijske sintaze dušikovega oksida zavira napredovanje diabetične nefropatije pri db/db miših. Kidney Int.,

82, 1176-1183. Cheng, RKY, Fiez-Vandal, C., Schlenker, O., Edman, K., Aggeler, B., Brown, DG, Brown, GA, Cooke, RM, Dumelin, CE, Doré, AS, Geschwindner, S. , Grebner, C., Hermansson, NO, Jazayeri, A., Johansson, P., et al. (2017) Strukturni vpogled v alosterično modulacijo s proteazo aktiviranega receptorja 2. Nature, 545, 112-115.