Pogosti dejavniki Alzheimerjeve bolezni in revmatoidnega artritisa – Patomehanizem in zdravljenje 3. del

Po drugi strani pa Kao et al. [106] je v študiji primera in kontrole pri 2271 bolnikih z AD in 6813 bolnikih v kontrolni skupini brez AD nakazal obratno razmerje med prejšnjim AD in RA.

Ali se vam s staranjem zdi, da vam je spomin upadel, ali celo pogosto pozabljate pomembne stvari ali pogoste informacije, kot so imena in telefonske številke? Ta pojav je v življenju zelo pogost, ljudje pa ga pogosto pripisujejo vplivu starosti. Vendar pa so študije pokazale, da med AD (Alzheimerjevo boleznijo) in izgubo spomina ni nujne povezave.

Najprej se moramo zavedati, da je izguba spomina normalen fiziološki pojav. S staranjem se naše možganske celice začnejo zmanjševati in delovanje nevronov postopoma slabi, kar vodi v izgubo spomina. Toda za razliko od AD normalna s starostjo povezana izguba spomina ne doseže resne stopnje in je le razmeroma počasen proces, ne pa nenaden pojav.

Drugič, AD je od starosti neodvisna bolezen, ki se običajno pojavi pri ljudeh srednjih let in starejših od 50 let. Ljudje pogosto zmotno verjamejo, da bodo vsi zboleli za AD v poznih letih, vendar ni tako. Večina starejših ljudi ima zelo močan spomin in kognitivne sposobnosti, še vedno lahko živijo zdravo in igrajo pomembno vlogo v družbenem in družinskem življenju.

Končno je ohranjanje dobrega fizičnega in duševnega zdravja najboljši način za preprečevanje AD in izgube spomina. Pozornost na premik pozornosti v življenju, več fizičnih aktivnosti, miselne dejavnosti in dobre družbene interakcije so dobri načini za ohranjanje zdravja možganov. Poleg tega morate ohranjati zdrave prehranjevalne in spalne navade, zaužiti pravo količino hranil ter se izogibati pretirani uporabi zdravil in pitju, da ohranite svoje telo zdravo.

Skratka, AD ni težava, s katero se srečujejo vsi starejši ljudje. Tudi v starosti lahko izgubo spomina preprečimo in nadzorujemo z zdravim in aktivnim načinom življenja. Dokler ohranjamo dobre življenjske navade in pozitiven odnos, lahko ohranimo zdrave možgane in močan spomin. Vidi se, da moramo izboljšati spomin in Cistanche lahko bistveno izboljša spomin, saj lahko uravnava tudi ravnovesje nevrotransmiterjev, kot je povečanje ravni acetilholina in rastnih faktorjev, ki so zelo pomembni za spomin in učenje. Poleg tega lahko Cistanche izboljša pretok krvi in ​​spodbuja dostavo kisika, kar lahko zagotovi, da možgani dobijo dovolj hranil in energije, s čimer se izboljša vitalnost in vzdržljivost možganov.

Kliknite Know za izboljšanje delovnega spomina

Povprečna starost študijske skupine je bila 76,5 ± 7,9 leta, povprečna starost kontrolne skupine pa 76,5 ± 8,3 leta. Po analizi podatkov so bile ugotovljene pomembne razlike v geografski regiji (p < 0.001), stopnji urbanizacije (p {{10}}.{{ 20}}02), hipertenzija (p < 0,001), sladkorna bolezen (p=0,027), hiperlipidemija (p < 0,001), možganska kap (p < 0,001) in koronarna bolezen srca (p < 0,001) med primeri in kontrolna skupina po ujemanju spola, starostne skupine in leta indeksnega datuma.

Med primeri in kontrolno skupino ni bilo pomembne razlike v mesečnem dohodku. Študija je pokazala, da je bil zgodnejši pojav revmatoidnega artritisa negativno povezan z AD tudi pri ljudeh s sočasnimi boleznimi.

Kljub tej korelaciji avtorji ugotavljajo, da študija ne upošteva več dejavnikov. Prvič, zbirka podatkov, ki so jo uporabili raziskovalci, ne vsebuje informacij o prisotnosti vnetnih markerjev.

Še več, podatkovni zbirki ni bilo družinskih intervjujev in znakov morebitne genetske nagnjenosti. Raziskovalci ugotavljajo, da lahko takšni dejavniki vplivajo na kognitivno funkcijo in ponaredijo rezultate študije.

Baza podatkov prav tako ne vsebuje informacij o biokemičnih testih ali medicinskem slikanju. Poleg tega je bila za študijo vključena večina kitajskega prebivalstva, kar ne omogoča posploševanja rezultatov in njihovega povezovanja s širšo javnostjo [106].

Do podobnih ugotovitev so prišli Policicchio et al. [107], ki je ugotovil, da je RA povezan z manjšo incidenco AD. Raziskovalci so pokazali, da med uporabo NSAID in AD ni povezave. Navedena meta-analiza je vključevala osem študij s kontrolnimi primeri in dve populacijski študiji. Vzročna zveza je bila določena na podlagi prej obravnavanega MR.

Prejšnja analiza literature je pokazala, da je RA povezan z manjšo incidenco AD. Avtorji študije dvomijo v to hipotezo, ker analiza MR ni pokazala korelacije med AD in RA. Čeprav obstajajo epidemiološki dokazi, ki podpirajo veljavnost trditve, avtorji priznavajo, da med temi boleznimi ni nobene vzročne zveze.

Raziskovalci menijo, da imajo velik vpliv na veljavnost teze dejavniki, ki ovirajo raziskave, kot je napaka pri izbiri ali diferencialna diagnoza RA [107].

Zato literatura kaže, da je vnetje skupna značilnost revmatoidnega artritisa in demence, kar potrjujejo skupni biomarkerji vnetja, ki jih najdemo pri obeh boleznih (npr. interlevkin-6, interlevkin-12, C-reaktivni protein, 3, endotelin -1, rezistin in receptorji za končne produkte napredovale glikacije) [108].

Poleg tega so bila s preučevanjem širokih povezav med pojavom AD ugotovljena pomembna razmerja med pojavom AD in prekomerno reaktivnostjo imunskega sistema.

Te študije so pokazale genetsko prekrivanje med AD in imunsko posredovanimi boleznimi [109]. Kljub prisotnosti pogostih označevalcev vnetja je treba to omembo obravnavati zelo previdno. Morda prisotnost markerjev vnetja ne kaže na vzročno-posledično povezavo med temi motnjami.

Morda AD in RA urejajo drugi mehanizmi nastanka vnetne reakcije in edina značilnost, ki ju združuje, je prisotnost navedenih markerjev. Ta tema zahteva nadaljnje delo za razlago možnih mehanizmov nastanka imunske kaskade tako pri AD pri RA kot pri obeh motnjah.

4. Vloga krvno-možganske pregrade pri AD in RA

Učinki sistemskega vnetja (okužba, patološka stanja, sepsa) prizadenejo tkiva in organe; vendar je treba opozoriti, da krvno-možganska pregrada (BBB) ​​postane posredniški dejavnik med RA in AD.

Hiperaktivnost imunskega sistema, izražena s povečano koncentracijo vnetnih mediatorjev, negativno vpliva na strukturo in prepustnost pregrade [110]. Na podlagi znanstvenih študij je prepustnost pregrade pri bolnikih z revmatoidnim artritisom spremenjena. Disfunkcija pregrade je povezana tudi z nevrodegenerativnimi boleznimi, vključno z AD [111].

Med mediatorji imunskega sistema si posebno pozornost zaslužijo vnetni citokini, saj kažejo sposobnost, da zlahka presežejo BBB [112]. Bariero prečkamo z uporabo različnih struktur, to je: s prehodom skozi periventrikularne organe [113], s stimulacijo živca vagus [114] in z neposredno vezavo na endotelij, kar povzroči odpiranje tesnih stikov, prodiranje citokina in njegove aktivnosti v možganskem tkivu [82]. Razmerje med RA in AD so proučevali pri podganah s kolagensko induciranim artritisom (CIA) [115].

Za ta model je značilna klinična slika RA. Poleg aktivnosti imunskega sistema pri bolezni so proučevali tudi celovitost BBB z merjenjem izražanja transportnih proteinov A v krvnih žilah možganov. Študija je pokazala povečanje astroglioze, ravni perifernih in možganskih citokinov ter aktivacijo mikroglije v možganih pri podganah CIA v primerjavi s kontrolno skupino.

Tukaj je treba omeniti, da se astroglioza opazi v času nevronske degradacije kot odziv na poškodbo, okužbo ali prisotnost nevrodegenerativne bolezni. Med študijo so prepustnost pregrade merili z uporabo natrijevega fluoresceina in ugotovili, da je bila znatno povečana pri podganah CIA.

Opažene vaskularne spremembe so bile povezane s povečanim izražanjem matrične metaloproteinaze in zmanjšanim izražanjem tesno povezanih proteinov. Okludin je en tak protein. Med študijo so opazili tudi povečano izražanje receptorja RAGE v hipokampusu, ki sodeluje pri dotoku A iz krvi v možgane.

Za vizualizacijo transporta A preko BBB pri podganah CIA so živalim dajali A 42 intravensko. Pokazalo se je, da so koncentracije A 42 v korteksu in celih možganih primerjali med podganami CIA in kontrolno skupino.

Vendar se je izkazalo, da je bila v hipokampusu raven A podgan CIA približno 1,8-krat višja kot pri kontrolni skupini. To razmerje kaže na povečan dotok A iz krvi v hipokampus podgan CIA [115].

Predlagano je bilo tudi, da so bolniki z RA skupina, ki je nagnjena k motnjam homeostaze v krvnih žilah, srcu in možganskih žilah. Študije so bile izvedene na glodalcih CIA in preučevale endotelno disfunkcijo, ki jo povzroča kronično vnetje pri RA. Izražanje strogih proteinov je bilo določeno z imunoblotingom in okludinsko imunofluorescenco.

Poročali so o zmanjšanem izražanju beljakovin, ki sodelujejo pri tvorbi tesnih stikov (okludini). Študija zaključuje, da je v patofiziologiji RA motena celovitost pregrade [116].

5. Terapevtske strategije, usmerjene na agregate ali oligomere, ki so najbolj nevarne oblike amiloida

Količina odkritih amiloidogenih proteinov še naprej narašča, kar otežuje diagnosticiranje bolnikov z amiloidozo.

V prvih fazah zdravljenja je treba identificirati amiloidogeni protein, da se postavi pravilna diagnoza in izvede ustrezno zdravljenje. Pravilna diagnoza temelji na uporabi histokemičnih testov [117], biokemičnih testov [118], genetskih analiz [119,120] in funkcionalnih slikovnih študij.

Na sedanji stopnji je najučinkovitejši pristop k zdravljenju sistemske amiloidoze zaustavitev ali zmanjšanje sinteze amiloidnega prekurzorja [121]. Pokazalo se je, da lahko motnja izražanja ustreznega gena z uporabo antisenseoligonukleotidov in majhne interferenčne RNA znatno zmanjša količino amiloidogenega prekurzorja.

Takšna rešitev je imela pozitiven učinek v obliki zmanjšanja sinteze amiloidogenih lahkih verig [122]. Kljub obetajočemu učinku se uporaba te metode v kliničnih preskušanjih sooča z nekaterimi težavami, vključno z modulacijo znotrajcelične koncentracije moteče RNA [123]. Prva novost pri zdravljenju amiloidoze je bila dosežena z inhibicijo proteaz, ki so odgovorne za nastanek amiloidogenih fragmentov. Ocenjuje se, da bi ta strategija našla uporabo tudi pri zdravljenju Alzheimerjeve bolezni.

To je zato, ker je terapevtski cilj pri AD zaviranje - in - sekretaz, ki proizvajajo amiloidogeni peptid [120]. Poleg tega nov klinični pristop kaže na pozitiven pomen zdravil za zniževanje lipidov iz skupine statinov, ki lahko preprečijo napredovanje AD preko mehanizma, povezanega z modulacijo sposobnosti sekretaz za cepitev amiloidnega prekurzorja [124].

Poleg tega lahko protivnetna zdravila, ki se uporabljajo pri zdravljenju AD, neposredno vplivajo na aktivnost sekretaze [125]. Uporaba zaviralcev sekretaze v terapiji ima nekatere omejitve. Na primer, eden od zaviralcev sekretaze, R-flurbiprofen (Flurizan TM), je imel omejen učinek na bolnike z blagim AD in ni vplival na bolnike z zmernim AD [126].

Poleg tega je pomembna omejitev takega zdravljenja dejstvo, da -sekretaze sodelujejo pri številnih fizioloških funkcijah pri ljudeh. Gre torej za encim, ki ni specifičen za APP, saj sodeluje pri regulaciji celične rasti in transformaciji proteinov. Ta pomanjkljivost prispeva k toksičnim učinkom pri ljudeh [127].

Ta škodljivi učinek povzroči škodljive napake v obdelavi spomina, mielinizaciji in motorični koordinaciji [128]. Omejitev uporabe zaviralcev sekretaze je tudi BBB, ker endotelijske celice te pregrade omejujejo difuzijo velikih ali hidrofilnih molekul.

Zaviralec sekretaze mora prečkati BBB in nevronske membrane, ker proces modifikacije APP poteka v endosomih nevronov v možganih. Znano je tudi, da je največja velikost molekule, ki lahko prečka BBB, približno 550 DA, zato je pri razvoju novih zdravil pomembna velikost molekule [126].

Velja tudi, da je za terapije AD potrebno zdraviti posameznike v »predkliničnem« (predsimptomatskem) stadiju [129]. Napredek v znanosti je prinesla nedavno opisana terapija z uporabo mezenhimskih matičnih celic (MSC) [130].

Te celice so izolirane iz kostnega mozga, maščobnega tkiva in popkovine [131]. So pluripotentni in se lahko transformirajo v katero koli vrsto celice: osteoblaste, hondrocite in adipocite. MSC izkazujejo širok spekter aktivnosti in vplivajo na funkcijo in aktivnost imunskega sistema z moduliranjem širjenja ključnih mediatorjev prirojene in pridobljene imunosti.

Injiciranje MSC v možgane pri AD in intraartikularno pri RA je koristno, ker se zmanjša vnetje, stimulira celična proliferacija in izboljšajo se vedenjski kazalci [132].

Trenutno veliko upov polagamo na adukanumab, ki je pri amiloidnem PET slikanju omejil patologijo amiloida in je bil učinkovit pri zmanjševanju demence pri bolnikih v kliničnih preskušanjih faze III [133]. Če so nadaljnje predpostavke izpolnjene, lahko adukanumab postane prvo zdravilo, ki spremeni potek bolezni, s čimer se potrdi veljavnost strategije proti amiloidu [133].

Zdravljenje z adukanumabom je povezano z neželenimi učinki, znanimi kot amiloidne slikovne nenormalnosti (ARIA). Med terapijo so pri micemodelu opazili krvavitev in otekanje možganov, kar je posledično povzročalo glavobole, zmedenost ali krče.

Za primerjavo Xiong et al. [134] leta 2021 ni opazil teh neželenih učinkov po terapiji z novim protitelesom, ki cilja na APOE. To protitelo se določi kot HAE-4.

V študijah na miših, zdravljenih z HAE-4, so bili amiloidni plaki odstranjeni iz možganskega tkiva in krvnih žil brez povečanja tveganja za krvavitev v možgane. Še več, raziskovalci so poudarili, da so možganske krvne žile pokazale večjo sposobnost širjenja in oženja na zahtevo, vnetje v možganih pa se je bistveno zmanjšalo [134].

Monoklonsko protitelo, ki cilja na amiloid, je tudi kandidat za zdravljenje – to je BAN240, ki sta ga razvila Eisai in Biogen [135]. Vendar je zelo verjetno, da ta sredstva, če se uporabljajo sama, ne bodo mogla omejiti ali pozdraviti tako kompleksne patologije amiloidoze. Obstaja veliko upanje v uporabo kombinirane terapije [135].

6. Sklepi

Sistemsko vnetje vpliva na pojav nevrodegenerativnih sprememb.

Podobnost patomehanizmov AD in RA je vidna v delovanju imunskega sistema, ki pod vplivom ustreznih dejavnikov proizvaja biomarkerje vnetja (npr. interlevkin-6, interlevkin-12, C-reaktivni protein, motor 3, endotelin -1, rezistin in receptorji za končne produkte napredne glikacije).

Citokini posredujejo številne procese v telesu, ki vplivajo na tesnost krvno-možganske pregrade, vključno z njeno celovitostjo, in strogo zmanjšajo izražanje okluzivnih stikov. Poleg tega sta AD in RA motnji, povezani s patologijo amiloida.

Pri AD plaki A povečajo dovzetnost nevronov za ekscitotoksičnost, izgubo sinaptičnih beljakovin in holinergični prenos, medtem ko pri RA s citokini stimuliran amiloid prispeva k razgradnji vezi kost-sklep.

Incidenca AD je veliko večja pri bolnikih z RA kot pri zdravih ljudeh. Obstoj kompleksne mreže povezav pojasnjujemo s prikazom korelacije med živčnim, skeletnim in imunskim sistemom ter mehanizmi staranja organizma. Kljub prisotnosti skupnih dejavnikov je treba to omembo obravnavati zelo previdno.

Prisotnost vnetnih markerjev morda ne kaže na vzročno-posledično povezavo med temi motnjami. Možno je, da imata AD in RA različne vnetne mehanizme in edina skupna lastnost je prisotnost navedenih markerjev.

Ta tema zahteva nadaljnje delo za pojasnitev možnih mehanizmov imunske kaskade tako pri AD pri RA kot pri obeh boleznih hkrati.

Trenutno zdravljenje sistemskih amiloidoz vključuje zaustavitev ali zmanjšanje sinteze amiloidnega prekurzorja, med drugim z motenjem izražanja zadevnega gena z uporabo protismiselnih oligonukleotidov in majhne moteče RNA.

Inovacije pri zdravljenju amiloidoze so bile dosežene tudi z zaviranjem proteaz, ki so lahko učinkovite tudi pri zdravljenju AD. Posebno pomembne so inovativne terapije z uporabo mezenhimskih matičnih celic in monoklonskih protiteles, ki ciljajo na amiloid.

Ker so ta zdravljenja nezadovoljiva in imajo številne stranske učinke, iskanje terapevtskih strategij z večjo učinkovitostjo in višjim varnostnim profilom še vedno poteka.

Avtorski prispevki: Pisanje: PT in MH, pregled in urejanje: MH in JD Vsi avtorji so prebrali in se strinjali z objavljeno različico rokopisa.

Financiranje: Ta raziskava ni prejela zunanjega financiranja.

Izjava institucionalnega nadzornega odbora: Ni primerno.

Izjava o informiranem soglasju: Ni primerno.

Izjava o razpoložljivosti podatkov: Ni uporabno.

Nasprotje interesov: Avtorji izjavljajo, da ni navzkrižja interesov.

Reference

1. Siddiqi, OK; Ruberg, FL Srčna amiloidoza: posodobitev patofiziologije, diagnoze in zdravljenja. Trendi Cardiovasc. Med.2018, 28, 10–21. [CrossRef] [PubMed]

2. Perutz, MF Amiloidne fibrile: Mutacije povzročijo polimerizacijo encima. Narava. 1997, 385, 773–775. [CrossRef]

3. Weatherall, DJ; Ledingham, JGG; Warell, DA Amyloidosi. V The Oxford Textbook of Medicine, 3. izdaja; Oxford University Press: Oxford, Združeno kraljestvo, 1996; str. 1512–1524.

4. Pauling, L.; Corey, R. Konfiguracija polipeptidnih verig s prednostno usmerjenostjo okoli enojnih vezi: dva nova nagubana lista. Proc. Natl. Akad. Sci. ZDA 1951, 37, 729–739. [CrossRef] [PubMed]

5. Sawaya, MR; Sambashivan, S.; Nelson, R.; Ivanova, MI; Sievers, SA; Apostol, MI; Thompson, MJ; Balbirnie, M.; Wiltzius, JJ; McFarlane, HT; et al. Atomske strukture amiloidnih križnih beta bodic razkrivajo različne sterične zadrge. Nature 2007, 447, 453–457.[CrossRef]

6. Sunde, M.; Serpell, LC; Bartlam, M.; Fraser, PE; Pepys, MB; Blake, CC Skupna struktura jedra amiloidnih fibril s sinhrotronsko rentgensko difrakcijo. J. Mol. Biol. 1997, 273, 729–739. [CrossRef] [PubMed]

7. Wininger, AE; Phelps, BM; Le, JT; Harris, JD; Trachtenberg, BH; Liberman, SR Mišično-skeletna patologija kot zgodnji opozorilni znak sistemske amiloidoze: sistematičen pregled odlaganja amiloida in ortopedske kirurgije. BMC Musculoskelet. Disorders 2021, 22, 51. [CrossRef] [PubMed]

8. Reitz, C.; Brayne, C.; Mayeux, R.; Kelly, JW; Maurer, MS Epidemiologija Alzheimerjeve bolezni. Nat. Rev. Neurol. 2011, 7, 137–152 [CrossRef] [PubMed]

9. Sperry, BW; Vranian, MN; Hachamovič, R.; Joshi, H.; Ikram, A.; Phelan, D.; Hanna, M. Podtip specifične interakcije in napoved pri srčni amiloidozi. J. Am. Srce izr. 2016, 5, 002877. [CrossRef] [PubMed]

10. Saraiva, MJ Transtiretinska amiloidoza: Zgodba o šibkih interakcijah. FEBS Lett. 2001, 498, 201–203. [CrossRef]

11. Kozak, S.; Ulbrich, K.; Migacz, M.; Szydło, K.; Mizia-Stec, K.; Holecki, M. Amiloidoza srca - težavna diagnoza in nejasna klinična slika. Medicina 2021, 57, 450. [CrossRef]

12. Hardy, J.; Selkoe, DJ Amiloidna hipoteza Alzheimerjeve bolezni: Napredek in težave na poti do terapevtike. Science.2002, 297, 353–356. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com