Vsestranska vloga prokineticinov in receptorjev za prokineticin pri nevrovnetju 2. del

3.2. Parkinsonova bolezen

Parkinsonova bolezen je pogosta nevrodegenerativna motnja CNS, za katero je značilna izguba dopaminergičnih nevronov v substantia nigra pars compacta, kar povzroči zmanjšanje koncentracije dopamina v striatumu.

Parkinsonova bolezen je nevrološka bolezen, ki prizadene predvsem motorične sposobnosti. Vendar pa so nedavne študije pokazale, da lahko Parkinsonova bolezen vpliva tudi na spomin.

Čeprav so številne študije pokazale, da Parkinsonova bolezen vpliva na spomin, ta učinek ni nujno negativen. Nekateri bolniki so po zdravljenju Parkinsonove bolezni izboljšali spomin.

Študije bolnikov s Parkinsonovo boleznijo so pokazale, da bolniki pogosto začnejo doživljati blage motnje spomina v zgodnjih fazah bolezni. Ta okvara se običajno kaže kot pozabljanje določenih podrobnosti in ne kot globalna izguba spomina. Z napredovanjem bolezni pa se lahko stopnja okvare spomina poveča.

Kljub temu ne gre spregledati, da lahko začetek zdravljenja Parkinsonove bolezni v zgodnjih fazah bolezni bolnikom pomaga upočasniti napredovanje bolezni in s tem bolje zaščititi njihov spomin.

Poleg tega so raziskovalci tudi ugotovili, da lahko motorični in kognitivni trening pomagata tudi bolnikom izboljšati spomin pri zdravljenju Parkinsonove bolezni. Ti tečaji usposabljanja lahko pomagajo pacientom pri vadbi različnih področij možganov in s tem izboljšajo spomin in kognitivne funkcije.

Na koncu je pomembno poudariti, da čeprav lahko Parkinsonova bolezen vpliva na spomin, to ne pomeni, da bodo vsi bolniki utrpeli takšne posledice. Mnogi bolniki lahko še vedno ohranijo dober spomin po ustreznem zdravljenju. Dokler smo pozitivni, nas Parkinsonova bolezen ne bo ustavila pri iskanju boljšega življenja. Vidi se, da moramo izboljšati spomin. Cistanche lahko bistveno izboljša spomin, saj deluje antioksidativno, protivnetno in proti staranju, kar lahko pomaga zmanjšati oksidacijo in vnetne reakcije v možganih ter tako ščiti zdravje živčnega sistema. Poleg tega lahko Cistanche spodbuja tudi rast in popravilo živčnih celic ter tako izboljša povezljivost in delovanje nevronskih mrež. Ti učinki lahko pomagajo izboljšati spomin, sposobnost učenja in hitrost razmišljanja ter lahko tudi preprečijo pojav kognitivnih motenj in nevrodegenerativnih bolezni.

Kliknite Know za izboljšanje kratkoročnega spomina

Čeprav natančna etiologija še ni jasna, je nevrovnetje opredeljeno kot možen sprožilec patologije. Dejansko številni znanstveni podatki kažejo močno mikroglialno aktivacijo in proizvodnjo citokinov pri bolnikih s PD [45].

Študija, opravljena na posmrtnih možganih, je pokazala višje ravni citokinov in proapoptotičnih proteinov v striatumu in cerebrospinalni tekočini (CSF) bolnikov s PD kot pri zdravih posameznikih [46].

Predklinična študija in vivo je pokazala, da je PK2, ki se fiziološko izraža na zelo nizkih ravneh, znatno povečan v striatumu miši s PD. Tako v modelu 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) kot v modelu PD transgene miši MitoPark je prekomerna ekspresija PK2 že opažena pri prva faza nevronske degeneracije pred pojavom motoričnih simptomov.

PK2 ima nevroprotektivne funkcije. Z vezavo na svoje receptorje v dopaminergičnih nevronih PK2 zmanjša z MPTP povzročeno smrt nevronskih celic, oksidativni stres in mitohondrijsko disfunkcijo.

PK2 spodbuja tudi mitohondrijsko biogenezo z uravnavanjem peroksisomskega proliferatorja-aktiviranega receptorja-koaktivatorja gama (PGC-1) in mitohondrijskega transkripcijskega faktorja A (TFAM) ter aktiviranjem signalnih poti preživetja ERK in AKT.

Poleg tega intra-striatalna uporaba PK2 pri miših spremeni biokemične in vedenjske pomanjkljivosti, ki jih povzroči MPTP. Nasprotno pa zdravljenje z antagonistom PKR PKRA7 okrepi učinke, ki jih povzroča MPTP.

V isti študiji so bile ugotovljene višje ravni PK2 v posmrtnih možganih in serumu bolnikov z AD v primerjavi z zdravimi posamezniki iste starosti [47]. Povečanje PK2 v serumu je v korelaciji z zmanjšanjem laktata v CSF, indeksom oksidativnega stresa in mitohondrijsko disfunkcijo, kar kaže na antioksidativno delovanje PK2.

Hkrati je povečanje serumskega PK2 v korelaciji s povečanjem A 1–42 v CSF, kar kaže na zaščitno vlogo PK2 na sinaptični [48] in tudi na nevronsko-astrocitni ravni [25].

Astrociti, ki postanejo reaktivni med nevrotoksičnim stresom, so vidni v neostriatumu bolnikov s PD kot tudi v živalskih modelih PD [49]. Astrociti se lahko preoblikujejo v škodljiv protivnetni fenotip A1 ali koristen protivnetni fenotip A2 [50].

PK2 ščiti dopaminergične nevrone pri PD tako, da inducira premik astrocitov A2 in proizvodnjo nevroprotektivnih faktorjev (kot je Nrf2) ter poveča privzem glutamata [25].

Ti podatki o nevroprotektivni vlogi PK2, opaženi pri PD, skupaj kažejo, da so lahko agonisti za PKR novi potencialni terapevtiki za preprečevanje smrti dopaminergičnih nevronov, ki je značilna za to patologijo. Poleg tega bi lahko strogo regulirano serumsko raven PK2 pri PD uporabili kot zgodnji biomarker za bolezen.

3.3. Multipla skleroza

Multipla skleroza (MS) je avtoimunska in nevrodegenerativna bolezen CNS, za katero je značilno vnetje z demielinizacijo in astroglialno proliferacijo (glioza) in je glavni vzrok netravmatske nevrološke invalidnosti pri mladih odraslih [51].

Proces demielinizacije sproži vnetni odziv, ki vključuje različne tipe celic, kot so limfociti T, celice B, aktivirana mikroglija in makrofagi, medtem ko nevrodegeneracijo sprožijo različni procesi, kot je oksidativni stres, ki vodi do poškodbe tomitohondrijev, ki je induciran ali posredovan z vnetjem [52]. ].

Dandanes obstaja konceptualni premik v razumevanju imunopatologije MS, stran od vloge, ki jo posredujejo zgolj T- ali B-celice, k vpletenosti drugih vrst celic. Zlasti je bila dobro opisana vloga mikroglije pri procesih popravljanja in remielinizacije, kar nakazuje, da bi lahko bila mikroglija potencialna tarča za nove terapije z zdravili [53].

PK2 in njegovi receptorji se izražajo v CNS [15], celicah kostnega mozga in levkocitih v obtoku [14]. PK2 inducira mobilizacijo in diferenciacijo hematopoetskih celic [18] in sproži vnetje [24]. Ekspresijo PK2 so preučevali pri miših z eksperimentalnim avtoimunskim encefalomielitisom (EAE), živalskim modelom MS, in pri bolnikih z recidivno-remitentno MS [14].

Pri miših EAE je PK2 reguliran navzgor v hrbtenjači, v vnetno infiltriranih celicah bele snovi, tako pri mRNA kot pri beljakovinah. Tega PK2 ni mogoče zaznati le v osrednjem živčevju, temveč tudi na periferiji, celicah bezgavk (LNC) in serumu miši EAE.

Poleg tega so v študijah pri ljudeh ravni PK2 bistveno višje v serumu bolnikov z recidivno-remitentno MS kot pri zdravih posameznikih, transkripti PK2 pa so znatno povečani v mononuklearnih celicah periferne krvi (PBMC) [14].

Ker so makrofagi glavne sestavine vnetnih infiltratov CŽS, tako pri EAE kot MS, so lahko vir PK2, ki ga povzroči GCSF [54]. Tako pri kroničnem EAE kot pri recidivnih/remitentnih (proteolipidni protein, PLP) živalskih modelih preventivno in terapevtsko zdravljenje z antagonisti PKR, PC1 ali PC7, znatno zmanjša resnost bolezni ter vnetje CŽS in demielinizacijo.

Poleg tega zdravljenje z antagonisti PKR zmanjša nastajanje interferona (IFN)-, IL-17 in IL-6, ki so škodljivi pri EAE, ker spodbujajo aktivacijo Th17 in modulirajo avtoimunski odziv proti mielinskemu antigenu v LNC [ 14]. V skladu s temi podatki so isti avtorji pokazali, da lahko PK2 poveča tudi odzive Th1 in Th17 in vitro, v splenocitih, aktiviranih proti mielinantigenu, in da je ta učinek antagoniziran s predhodno obdelavo s PC7.

PK2 spodbuja fenotip aTh1 s povečanjem izločanja IL-1b in IL-12 ter zmanjšanjem izločanja IL-10 in IL-4 v mišjih makrofagih in splenocitih [24].

Naraščajoča vloga PK2 v patologiji MS vodi do njegove identifikacije kot pomembne potencialne tarče za prihodnjo terapevtsko uporabo. Cilj je najti zelo učinkovita in sprejemljiva zdravila, ki so uporabna zlasti v zgodnjih fazah bolezni, preden pride do trajne invalidnosti.

3.4. Možganska kap

Krvno-možganska pregrada je izraz, ki se uporablja za opis niza lastnosti, ki jih ima vaskulatura CNS. BBB uravnava gibanje ionov, hranilnih snovi in ​​celic med krvjo in centralnim živčnim sistemom.

Motnje BBB z okluzijo ali zožitvijo krvnih žil, ki jih povzroča cerebralna ishemija, povzročijo zmanjšano dostavo hranil na eni strani in povečano gibanje vode in plazemskih proteinov v CŽS, kar povzroči nastanek edema, na drugi [55,56].

V ishemičnem jedru izčrpavanje ATP zaradi pomanjkanja hranil vodi do intracelularnih signalnih dogodkov navzdol, kot je hitra depolarizacija membrane, ki povzroči čezmerno sproščanje glutamata, aktivacijo ekstrasinaptičnih receptorjev NMDA, nenormalen dotok kalcija in tvorbo reaktivnih vrst kisika, kar na koncu doseže vrhunec v ekscitotoksični celični smrti.

Pri takšnih poškodbah hipoksija in hitro sproščanje glutamata aktivirata različne gene, ki proizvajajo proteine ​​s koristnimi učinki, kot so nevrotrofini, in druge s škodljivimi učinki, kot so vnetni citokini.

To vodi do poslabšanja poškodbe tkiva z aktivacijo endotelijskih celic in makrofagov ter rekrutiranjem celic T s strani BBB [57]. Ekspresija mRNA PK2 se inducira v ishemični skorji in striatumu po različnih patoloških poškodbah, vključno s hipoksijo, reaktivnimi kisikovimi vrstami in ekscitotoksičnim glutamatom.

Pri poškodbi po možganski kapi je indukcija PK2 dvofazna: 1–3 ure po poškodbi glutamat inducira začetno prekomerno izražanje PK2, medtem ko drugi vrh opazimo po 24 urah, kar je posledica aktivacije faktorja 1 alfa, inducibilnega s hipoksijo (HIF1) [58].

Zvišanje ravni PK2, ki spodbuja vnetje, negativno vpliva na patofiziološki odziv na ishemično možgansko kap. Dajanje antagonista receptorja PK2 ali utišanje gena pk2 z RNAi dejansko vodi do zmanjšanja volumna infarkta in blokade centralnega vnetja.

Ta vloga PK2 je bila pred kratkim potrjena v študijah na ljudeh, ki kažejo povečano izražanje PK2 po rupturah trebušne aorte [59].

Vendar ima lahko prokinetika dvojno vlogo pri nevrodegeneraciji in nevroprotekciji. Pravzaprav ima PK2 tudi zaščitni učinek pri apoptotičnih in nekrotičnih modelih cerebralne ishemije, zlasti inducira razvoj ishemične tolerance z aktivacijo signalizacije ERK1/2 in AKT [60]. Pred kratkim je bilo dokazano, da PK2 preprečuje odmiranje nevronskih celic pri travmatični možganski poškodbi prek feroptoze z zaviranjem sinteze substratov lipidne peroksidacije, fosfolipidov arahidonske kisline, razgradnje dolgoverižne maščobne kisline CoA ligaze 4 (Acsl4) in inhibicijo lipidne peroksidacije. 61].

4. Nadzor energijskega metabolizma

Spremembe poti PK2 določajo spremembe v prehranjevalnem vedenju in občutljivosti na insulin, ki vpliva na energijsko homeostazo. Mutacije genov PK2 in PKR2 pri Kallmannovem sindromu (KS) povzročajo spremembe hormonske reproduktivne osi in anosmijo ter so lahko povezane tudi z debelostjo [22].

4.1. debelost

Hipotalamus nadzoruje stabilnost telesne teže prek dveh različnih nevronskih krogov: nevronov POMC/CART in AgRP/NPY z anoreksigenim oziroma oreksigenim delovanjem.

Ravnovesje med temi nevronskimi vezji nadzira uravnavanje vnosa hrane in porabe energije, disregulacija pa vodi do pojava debelosti. Pri dieti z visoko vsebnostjo maščob presežek krožečih prostih maščobnih kislin doseže možgane na ravni hipotalamusa in sproži lokalno vnetje, povezano z mikroglialno proliferacijo in povečanjem krožečih citokinov.

To vnetje v hipotalamusu verjetno povzroči sinaptično preoblikovanje in nevrodegeneracijo, kar vodi do sprememb v signalih sitosti. V tem kontekstu se pre-adipociti diferencirajo in adipociti se povečajo v velikosti, kar vodi do spremenjene ekspresije adipokinov.

To spremljajo imunološke spremembe, saj rezidenčni makrofagi, ki imajo protivnetno M{1}}podobno polarizacijo v pustem maščobnem tkivu, preidejo v M1-podobno polarizacijo, kar vodi do izražanja vnetnih mediatorjev in rekrutiranja krožečih monocitov [62]. Prokineticin 2, nov adipokin, ki deluje na G-protein sklopljeni receptor PKR1, nadzoruje vnos hrane [14,63].

Anoreksični učinki PK2 so odvisni od aktivacije nevronov Arcuate Nucleus (ARC), ki sproščajo melanocite stimulirajoči hormon in so modulirani s specifično fizično interakcijo dodatnega proteina receptorja melanokortina 2 (MRAP2) s PKR1 [64,65].

Nasprotno pa periferno dajanje PK2 kaže težnjo po povečanem hranjenju, verjetno zaradi njegove omejene sposobnosti induciranja fosforilacije STAT3 [66]. PK2 in PKR1 sta občutljiva na prehranski status: pomanjkanje hrane za 24 ur se zmanjša, medtem ko vnos hrane povzroči njuno izražanje v podganji hipotalamus [67]. V zgodnjem neonatalnem obdobju je izražanje PK2 v hipotalamusu povečano pri samcih in samicah podgan, kar je verjetno kompenzacija za nezrelost drugih sistemov za uravnavanje apetita.

Serumske ravni PK2 so znatno povečane pri debelih otrocih in kitajskem prebivalstvu s presnovnim sindromom, to povečanje pa je v korelaciji s povečanjem indeksa telesne mase (ITM) [68,69]. PK1 je potlačen pri presnovno zdravih debelih bolnikih, ki so podvrženi bariatrični operaciji [70].

PK2 kaže tudi anoreksične učinke po perifernem dajanju in preprečuje širjenje maščobnega tkiva z zaviranjem proliferacije in diferenciacije preadipocitov [14,71,72].

Miši s pomanjkanjem PKR1- dejansko kažejo pospešek proliferacije in diferenciacije predadipocitov. Širjenje maščobnega tkiva ustvarja hipoksično okolje, ki povezuje in recipročno uravnava angiogenezo in vnetje z aktivacijo HIF1, ki uravnava izražanje VEGF in prokinetikov [71,73].

Pokazalo se je, da PK2 spodbuja vnetni fenotip mišjih makrofagov in zmanjšuje nastajanje protivnetnih citokinov IL-10 in IL-4 v mišjih plenocitih [24]. PK2 bi verjetno lahko imel vlogo pri sprožitvi fenotipskega preklopa z M1 na M2 in vzdrževanju polarizacije M2 za vzdrževanje ustrezne funkcije adipocitov, vendar je treba natančno vlogo PK2 v tem procesu še razjasniti.

PK2, ki aktivira signalizacijo PKR1, zmanjša vnos hrane [74], kar kaže, da imajo lahko selektivni agonisti PKR1 terapevtski potencial za zdravljenje debelosti.

4.2. Sladkorna bolezen

Sladkorna bolezen tipa 2 (T2D) je posledica izgube občutljivosti za inzulin v adipocitih, mišicah in drugih celicah, odvisnih od inzulina, kar povzroči izgubo učinkovitega nadzora koncentracije glukoze, kar povzroči vnetje in motnje presnovnih poti.

Enosloj endotelijskih celic ločuje intersticij od krvi in ​​limfe ter določa dvosmerni prenos raztopljenih snovi, makromolekul in inzulina preko krvne pregrade (BB) do presnovno aktivnih tkiv, kot so mišice, maščoba in možgani.

Pri sladkorni bolezni kronično vnetje nizke stopnje, ki ga spodbujajo vnetni citokini in oksidativni stres, poškoduje celovitost BB in spremeni difuzijo inzulina in hranil iz krvi v tkiva, kar vodi do pomembnih patoloških posledic sladkorne bolezni, kot so poškodbe srca, neplodnost in zapleti v nosečnosti [75]. ].

Inzulinsko receptorsko vozlišče IRS1 aktivira dve pomembni signalni poti, ERK in AKT, ki nadzirata celično rast in metabolizem z uravnavanjem privzema in uporabe glukoze.

Pri sladkorni bolezni povečanje vnetnih citokinov vodi do disregulacije fosforilacije IRS1, kar poslabša transdukcijo insulinskega signala v korist signalnih poti ERK, medtem ko blokira aktivacijo AKT. Pri ljudeh so ravni PK2 v plazmi negativno povezane z bolniki s T2D in pogostim polimorfizmom enega nukleotida (SNP) gen pk2 je bil povezan s T2D [76].

PKR1 igra bistveno vlogo pri uravnavanju endotelijskega privzema insulina in tvorbe kapilar. Mišji model z endotelijsko specifično izgubo funkcije PKR1 kaže zmanjšan privzem insulina v endotelijskih celicah in zmanjšano aktivacijo AKT, kot tudi pomanjkljivo izražanje in aktivacijo oksidativne dušikove sintaze [77].

PKR1 uravnava tudi sproščanje insulina prek endotelijskih celic v skeletne mišice, kar je omejevalni korak pri privzemu glukoze. V skeletnih mišicah je PKR1 znižan v pogojih insulinske rezistence, fosforilacija AKT pa je zmanjšana [78].

Metformin (Met) je široko uporabljeno zdravilo za T2D, ker inducira privzem glukoze z aktiviranjem AMP kinaze. Dajanje Met inducira izražanje PK2, PKR1 in PKR2 v kardiomiocitih in testisih, kar zagotavlja ugodne učinke proti s sladkorno boleznijo povezanim poškodbam srca in testisov z uravnavanjem poti AKT/GSK3.

Ta ugotovitev potrjuje prejšnje podatke, ki kažejo, da je PK2 vključen v preživetje srčne mišice in angiogenezo prek poti AKT in STAT3 [79,80]. Inzulinska rezistenca vodi v sekundarno hiperinzulinemijo, ki je ključna za zaplete v nosečnosti, kot so ponavljajoči se spontani splav in preeklampsija, ter presnovne motnje, kot je policističnovarni sindrom (PCOS).

Insulin prek HIF1 uravnava izražanje proangiogenega faktorja PK1 v stromalnih celicah človeškega endometrija, vpliva na njihovo migracijo in posledično na pravilno implantacijo zarodka. Dihidrotestosteron (DHT), vendar ne testosteron, poveča učinek insulina pri povečanju ravni PK1 [81]. Sladkorna bolezen vodi do hudih nevrovnetnih zapletov, kot je nevropatska bolečina.

V živalskem modelu diabetične nevropatije, povzročene s streptozotocinom pri miših, je bilo dokazano povečanje izražanja PK2 in njegovih receptorjev PKR1 in PKR2 v ishiadičnem živcu in hrbtenjači, ta čezmerna izražanje pa je v korelaciji z razvojem mehanske alodinije [82].

Zdravljenje z antagonistom PC1 normalizira ravni prokineticina, obnovi ravnovesje pro-protivnetnih citokinov in zmanjša periferno imunsko aktivacijo v hrbtenjači in živcih diabetičnih miši, s čimer blokira alodinijo in vnetne dogodke, ki so v osnovi bolezni [82].

5. Gastrointestinalno vnetje

Enterični živčni sistem (ENS), glavni del perifernega živčnega sistema, je sestavljen iz obsežne mreže črevesnih in glialnih nevronov, ki uravnavajo različne procese v prebavnem traktu, vključno z gibljivostjo, lokalnim pretokom krvi, transportom in izločanjem sluznice. Zajema mikrovezja primarnih aferentnih nevronov, ki se odzivajo na lokalne dražljaje in integrirajo informacije, ki usklajujejo motorični učinek.

ENS ima torej edinstvene senzorične in motorične lastnosti. ENS izhaja iz matičnih celic iz živčnega grebena, ki migrirajo v in vzdolž primarnega črevesa. Napake pri vzpostavitvi ENS povzročajo enterične nevropatije, vključno s Hirschsprungovo boleznijo (HSCR), za katero je značilna odsotnost celic entericnevralnega grebena (NCC) v distalnem delu debelega črevesa.

Sistem za transdukcijo signala prokineticin je prisoten v celicah črevesnega nevralnega grebena človeka in v interakciji z nevrotrofnim faktorjem (GDNF), pridobljenim iz glialne celične linije, in signalizacijo RET zagotavlja dodatno raven signalizacije za vzdrževanje proliferacije in diferenciacije enteričnega NCC [83].

RET (rearrangedduring transfection) je transmembranski glikoproteinski receptor-tirozin kinaza, ki sodeluje pri razvoju ledvic in enteričnega živčnega sistema med embriogenezo.

RET vezava kompleksa ligandov družine GDNF z receptorji družine GDNF aktivira več kaskad prenosa signala, vključenih v celično proliferacijo, vključno s potmi MAPK in STAT3 [84]. Analiza mutacij je v kohorti bolnikov s HSCR dokazala različice zaporedja pkr1, pkr2, pk1 in geni pk2, ki so v nekaterih primerih prisotni v kombinaciji z mutacijami GDNFor RET, kar je prvi dokaz, da jih obravnavamo kot gene za občutljivost za HSCR [23].

Kot smo že omenili, so bili prokinetiki poimenovani po svoji sposobnosti močnega krčenja vzdolžnih trakov gladkih mišic ilealnih morskih prašičkov [5]. Poleg tega peroralna uporaba PK1 poveča izločanje črevesne tekočine z aktiviranjem prostaglandinskih receptorjev [85]. Ta opažanja, skupaj z odkritjem, da lahko PK2 modulira transport ionov v črevesju, povečajo možnost, da imajo lahko zaviralci PK2 nekaj klinične uporabnosti pri gastrointestinalnih motnjah, kot sta sindrom razdražljivega črevesa in vnetna črevesna bolezen [86].

Ekspresija gena Pk2 je močno povečana v vzorcih biopsije bolnikov z ulceroznim kolitisom (RCU) in podobna povečanja so opazili pri živalskih modelih vnetnega kolitisa [87, 88]. Zaradi materine izpostavljenosti nizkim ravnem kortikosterona med dojenjem so potomci (podgane, dojene s CORT) zaščiteni pred kolitisom, ki ga povzroča 2,4,6-trinitrobenzensulfonska kislina (TNBS) [88].

To zmanjšanje bi lahko pripisali manjši aktivaciji NF-κB, ki sodeluje pri izražanju gena Pk2 [88,89]. Povišane ravni PK2, kot posledica vnetja prebavil, povzročajo tudi visceralno bolečino prek receptorjev za prokineticin; dejansko lahko antagonist PKR odpravi vnetno visceralno bolečino [86].

6. Sklepi

Nevrovnetje je opredeljeno kot vnetni odziv v možganih ali hrbtenjači, povezan z aktivacijo glije s pomembno proizvodnjo citokinov in kemokinov, infiltracijo perifernih imunskih celic, edemom, povečano prepustnostjo in motnjami krvno-možganske pregrade. Ta poškodba lahko vodi do infiltracije imunskih celic v možgane s posledičnim poslabšanjem centralnega vnetja.

Nevrovnetje, ki ga opazimo pri debelosti, sladkorni bolezni, Parkinsonovi in ​​Alzheimerjevi bolezni, povzroča več prekrivajočih se nevrodegenerativnih mehanizmov, vključno z oksidativnim stresom, mitohondrijsko disfunkcijo in vnetjem [90, 91]. Sistem prokineticin je osrednji igralec pri nevrovnetju (slika 2) in bi lahko bila nova terapevtska tarča za nevrovnetne bolezni.

Ker pa je sistem prisoten v različnih tkivih in je vključen v številne fiziološke procese, lahko uporaba zdravila, ki je sposobno antagonizirati pro-vnetni učinek prokinetikov, povzroči tudi pojav neželenih učinkov.

Slika 2. Shematski prikaz vnetnega stanja. Nevrovnetje vodi do nevrodegeneracije in čezmerne aktivacije mikroglije in astrocitov, ki sproščajo provnetne citokine in kemokine (modri krogi). Kemokinu podoben protein PK2 (rdeči krogi) izločajo nevroni in astrociti. Po vezavi na receptorje PKR1 in PKR2 na endotelijskih celicah spodbuja sangiogenezo in vaskularno prepustnost.

Avtorski prispevki: RL in RM sta enako prispevala k rokopisu. Vsi avtorji so prebrali in se strinjali z objavljeno različico rokopisa.

Financiranje: Ta raziskava ni prejela zunanjega financiranja.

Izjava institucionalnega nadzornega odbora: Ni primerno.

Izjava o informiranem soglasju: Ni primerno.

Izjava o razpoložljivosti podatkov: Ni uporabno.

Nasprotje interesov: Avtorji izjavljajo, da ni navzkrižja interesov.

Reference

1. Gonzales, H.; Pacheco, R. T-celično posredovana regulacija nevroinflamacije, vključene v nevrodegenerativne bolezni. J. Neuroinfl.2014, 11, 201.

2. Bagyinszkya, E.; Van Giaua, V.; Šima, K.; Sukb, K.; Ana, SSA; Kim, SY Vloga vnetnih molekul pri napredovanju in diagnozi Alzheimerjeve bolezni. J. Neurol. Sci. 2017, 376, 242–254. [CrossRef]

3. Leng, F.; Edison, P. Nevrovnetje in mikroglialna aktivacija pri Alzheimerjevi bolezni: kam gremo od tu? Nat. Rev.Neurol. 2021, 17, 157–167. [CrossRef] [PubMed]

4. Sofroniew, MV Astrocitne ovire za nevrotoksično vnetje. Nat. Rev. Neurosci. 2015, 16, 249–263. [CrossRef] [PubMed]

5. Liddelow, SA; Barres, BA Reaktivni astrociti: proizvodnja, delovanje in terapevtski potencial. Imuniteta 2017, 46, 957–967 [CrossRef]

6. Kaser, A.; Winklmayr, M.; Lepperdinger, G.; Kreil, G. Družina beljakovin AVIT. Izločene beljakovine vretenčarjev, bogate s cisteinom, z različnimi funkcijami. EMBO Rep. 2003, 4, 469–473. [CrossRef]

7. Miele, R.; Lattanzi, R.; Bonaccorsi di Patti, MC; Paiardini, A.; Negri, L.; Barra, D. Izražanje Bv8 v Pichia pastoris za identifikacijo strukturnih značilnosti za vezavo na receptor. Protein Expr. Purif. 2010, 73, 10–14. [CrossRef]

8. Lattanzi, R.; Sacerdote, P.; Franchi, S.; Canestrelli, M.; Miele, R.; Barra, D.; Visentin, S.; DeNuccio, C.; Porreca, F.; De Felice, M.; et al. Farmakološka aktivnost analoga Bv8 je spremenjena na položaju 24. Br. J. Pharmacol. 2012, 166, 950–963. [CrossRef]

9. Marsango, S.; Bonaccorsi di Patti, MC; Barra, D.; Miele, R. Dokazi, da prokineticin receptor 2 obstaja kot dimer in vivo. Cell.Mol. Life Sci. 2011, 68, 2919–2929. [CrossRef] [PubMed]

10. Sposini, S.; Caltabiano, G.; Hanyaloglu, AC; Miele, R. Identifikacija transmembranskih domen, ki uravnavajo prostorske razporeditve in aktivnost dimerjev prokineticinskega receptorja 2. Mol. Celica. Endocrinol. 2015, 399, 362–372. [CrossRef] [PubMed]

11. Désaubry, L.; Kanthasamy, AG; Nebigil, CG Signalizacija prokineticina v razvojni osi srce-možgani: terapevtske možnosti za poškodbe srca in možganov. Pharm. Res. 2020, 160, 105190. [CrossRef] [PubMed]

12. Chen, J.; Kuei, C.; Sutton, S.; Wilson, S.; Yu, J.; Kamme, F.; Mazur, C.; Lovenberg, T.; Liu, C. Identifikacija in farmakološka karakterizacija prokineticina 2 beta kot selektivnega liganda za prokineticin receptor 1. Mol. Pharmacol. 2005, 67, 2070–2076 [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com