ALI JANJE TESTOSTERONA VPLIVA NA DIAGNOSTIKO PRIMARNE OKUŽBE S HIV?

POVZETEK

Diagnozo primarne okužbe s HIV lahko zmotijo ​​številni dejavniki, vključno z zdravili, kot so eksogeni steroidi. Poročamo o redkem primeru 37-letnega moškega pacienta, ki se zdravi s testosteronom zaradi Klinefelterjevega sindroma. Imel je splošne simptome vročine, šibkosti in driske, ki traja 2 tedna. Bil je tudi dvakrat hospitaliziran, preden so mu diagnosticirali HIV. Test četrte generacije ELISA na HIV je bil negativen. Izveden je bil test verižne reakcije s polimerazo v realnem času na HIV, ki je pokazal zelo visoko virusno obremenitev v plazmi, preko 107 kopij/ml. Razpravljamo o povezavi med androgensko nadomestno terapijo, ki se uporablja pri Klinefelterjevem sindromu, in diagnozo PHI. To poročilo o primeru ponazarja pomen pridobitve podrobne zdravstvene anamneze, zlasti kroničnih bolezni in zdravil ter uporabe ustreznih diagnostičnih testov.

Kliknite za prašek cistanche tubulosa za bolezni ledvic

1 Uvodukcija

Primarna okužba s HIV (PHI) je stanje, ki se razvije do šest mesecev po okužbi z virusom humane imunske pomanjkljivosti (HIV). V skladu s smernicami Evropskega kliničnega združenja za aids (EACS) lahko ločimo dve vrsti: akutno in nedavno. Okužba je lahko asimptomatska, kar dodatno oteži diagnozo HIV, ali simptomatska [1].

Vendar pa je tudi simptomatski potek nespecifičen, ker ima široko paleto kliničnih manifestacij (gripi podobna bolezen), kot so zvišana telesna temperatura, limfadenopatija, faringitis, makulopapulozni kožni izpuščaj, glavobol, kronična driska, bolečine v mišicah ali splošna utrujenost [2]. To ponavadi vodi do suma na virusno okužbo zgornjih dihalnih poti in ne na okužbo s HIV. V tem obdobju okužbe je prepoznavanje zapleteno zaradi nespecifičnih kliničnih simptomov in diagnostičnih težav.

Pri testu z encimskim imunskim testom (ELISA) lahko pride do lažno pozitivnih rezultatov, npr. zaradi avtoimunskih bolezni, nosečnosti ali okužb, kot je akutna malarija [3-5]. Poleg tega so poročali o lažno negativnih rezultatih v povezavi z agamaglobulinemijo in testiranjem v okenskem obdobju. Lahko pa se pojavijo tudi v zgodnji fazi okužbe s HIV, ker protiteles morda še ni [6]. Zato negativni ali dvomljivi rezultati protiteles HIV ne morejo biti podlaga za izključitev okužbe [2].

Za lažjo diagnozo je bila razvita Fiebigova lestvica. Po mnenju Fiebiga et al. ki razlikujejo šest stopenj PHI, se količina kopij ribonukleinske kisline (RNK) HIV poveča v stopnjah I do III. Na stopnji I z nezaznavnim antigenom p24 in HIV imunoglobulinom M (IgM) je najvišja raven viremije med 104 in 105 kopij/ml [7]. Na tej stopnji je lahko določitev HIV RNA ključna, saj se pojavi kot prvi marker okužbe v prvih desetih dneh [7,8]. Najvišja viremija (nad 106 kopij/ml) se pojavi v fazi III, ko pride do serokonverzije protiteles [9].

Takrat se lahko začnejo tudi simptomi [10]. Zdi se, da so številni mehanizmi pomembni pri nadzoru imunskega odziva posameznika, okuženega s HIV. Vključujejo povečano proizvodnjo interlevkina-2 (IL-2), interferona-1 (IFN-1) in interferona- (IFN-), grozd diferenciacije 4 plus (CD4 plus ) T-celični proliferativni odzivi in ​​grozd diferenciacije 8 plus (CD8 plus ) T-celična aktivnost. Povečajo tudi sintezo CD8 in T-celic supresivnih faktorjev in -kemokinov, s protitelesi posredovanih mehanizmov, odvisnih od receptorjev Fc (FcR) (npr. od protiteles odvisna celično posredovana citotoksičnost), ki zahtevajo naravne celice ubijalke (NK-celice), makrofage ali nevtrofilcev, liza, posredovana s celicami NK [10,11].

Kot smo že omenili, lahko diagnozo okužbe s HIV zmotijo ​​druge okužbe, nosečnost, avtoimunske bolezni, zdravila in eksogeni steroidi, ki jih bolnik jemlje [3,12,13]. Eksogeni testosteron pogosto uporabljajo posamezniki z znižanimi ravnmi hormonov, na primer pri Klinefelterjevem sindromu, in tisti, ki želijo izboljšati svojo mišično maso in telesno podobo. Ne gre zanemariti njegovega vpliva na imunski sistem. Znano je, da imajo androgeni, vključno s testosteronom, imunosupresivno vlogo [14].

Imajo pomembno vlogo pri okužbi z virusom HIV, saj vplivajo na ključne mehanizme proti njemu. Zmanjšajo aktivacijo dendričnih celic in makrofagov, proizvodnjo citokinov, ki jih sproščajo makrofagi, celice T pomočnice 1 (Th1), IFN-1, IFN- in interlevkina-12 (IL{{6} }). Prav tako zavirajo razvoj celic T in B ter uravnavajo število imunosupresivnih nevtrofilcev.

Poleg tega je bilo ugotovljeno, da v primerjavi z ženskami plazmocitoidne dendrične celice pri moških proizvajajo manj IFN-1 kot odziv na okužbo s HIV, kar ima za posledico višje virusne obremenitve in je verjetno povezano z anaboličnimi steroidi [15]. 2. Predstavitev primera Predstavimo primer pacienta, 37-letnega moškega, ki ima spolne odnose z moškimi (MSM), ki zaradi Klinefelterjevega sindroma že štirinajst let jemlje eksogeni testosteron. Dva tedna prej je imel nezaščitene spolne odnose. Čeprav je bolnik kazal znake akutne retrovirusne bolezni in je imel visoko virusno obremenitev v plazmi, niti testi tretje in četrte generacije HIV niti Western blot niso potrdili okužbe.

Naš bolnik je prišel na urgentni center z drisko, splošno oslabelostjo in povišano telesno temperaturo (do 38,5 °C), ki traja štirinajst dni. Imel je anamnezo Klinefelterjevega sindroma, zdravljenega z eksogenim testosteronom (100 mg intramuskularno/enkrat na teden), vendar nadaljnja dokumentacija o endokrinem zdravljenju ni bila dostopna. Laboratorijske preiskave so pokazale trombocitopenijo (71 000 G/l) in levkopenijo (2,5x103 /mm3 ). Bolnik ni dal soglasja za hospitalizacijo. Po petih dneh je bil zaradi poslabšanja splošnega stanja sprejet v drugo bolnišnico. Opravljene so bile laboratorijske preiskave, ki so ponovno pokazale trombocitopenijo (115 000 G/l) in levkopenijo (3,3x103 /mm3 ).

Opravljena sta bila dva zaporedna testa tretje generacije na HIV, vendar oba nista bila prepričljiva in ju je bilo težko interpretirati. Zaskrbljujoče pa so bile povišane ravni nekaterih jetrnih transaminaz, in sicer alanin transaminaze (ALT): 181 U/l, aspartat transaminaze (AST): 316 U/l, kot tudi gama-glutamiltranspeptidaze (GGTP): 233 U/l in kreatin kinaza (CK): 1449 U/l. Zaradi suma na hepatitis nejasne etiologije je bil bolnik napoten na nadaljnje preiskave v infekcijsko bolnišnico.

Tam so bili laboratorijski izvidi za virus hepatitisa A (HAV), virus hepatitisa B (HBV) (anti-HBc-totalna protitelesa so bila negativna, protitelesa proti HBs: 48 mIU/ml), virus hepatitisa C (HCV) (anti-HCV). IgM negativen), okužbe z virusom Epstein–Barr (EBV) in citomegalovirusom (CMV) (negativne proti CMV IgM, pozitivne proti CMV IgG) so bile negativne.

Bolnik je bil pred nekaj leti cepljen proti hepatitisu B. Prvi test četrte generacije testa VIDAS®HIV DUO Ultra je bil negativen. Zaradi vnosa testosterona, kliničnih simptomov in nezaščitenih spolnih odnosov smo se odločili, da test VIDAS®HIV DUO Ultra kljub negativnemu rezultatu ponovimo. Drugi test je bil opravljen dva dni kasneje in je bil zelo šibko pozitiven na antigen p24. Protitelesa so bila še vedno neindikativna. Western blot test za HIV je bil negativen. Virusno breme HIV je bilo ocenjeno in je pokazalo več kot 107 kopij/ml, potrjeno s polimerazno verižno reakcijo (PCR) v realnem času.

Število celic T CD4 je bilo 351 celic/ul, število celic T CD8 je bilo 680 celic/ul, razmerje CD4/CD8 pa 0,52. Pri njegovih kliničnih preiskavah ali ultrazvoku trebuha in medenice ni bilo nobenih nepravilnosti, razen rahlo povečane vranice. Med bivanjem v bolnišnici je bil bolniku tudi diagnosticiran herpes labialis in uvedeno zdravljenje (aciklovir). Po odkriti okužbi s HIV je prejel protiretrovirusno terapijo (ART) (emtricitabin, tenofovir disoproxil, raltegravir).

Zdravljenje je bilo dobro prenašano. V nekaj dneh so se simptomi umirili in ravni transaminaz so se znižale. Bolnik je bil odpuščen iz bolnišnice. Po štirih mesecih protiretrovirusnega zdravljenja se je virusna obremenitev zmanjšala na manj kot 20 kopij/ml (tj. ni bila zaznavna), število celic T CD4 pa se je povečalo na 580 celic/ul. Nadaljnji ultrazvok trebuha je pokazal, da je vranica kljub protiretrovirusnemu zdravljenju ostala povečana.

3. Razprava

Naše poročilo o primeru poudarja pomen izvajanja temeljite zdravstvene anamneze za preprečevanje napačne diagnoze PHI. Čeprav je bil v Fiebigovi raziskavi v stopnjah II in III antigen p24 odkrit v vseh vzorcih, je imel naš bolnik negativne rezultate testa VIDAS®HIV DUO Ultra na antigen p24 in protitelesa proti HIV. Čeprav bi moral biti test antigena p24 pozitiven po približno sedemnajstih dneh po okužbi s HIV, je bil zelo slabo zaznaven po približno treh tednih od začetka simptomov [7].

To vzbuja sum, da je bila zaznavnost okužbe nekako zapoznela. Poleg tega je glede na Ananworanich in sod. število CD4 plus pred ART večje na stopnji I kot na kasnejših stopnjah (508 v primerjavi s 340 celicami/mm3), prav tako pa tudi CD4 plus /CD8 plus razmerje (1,1 proti 0,7) [16]. Kljub temu je imel naš bolnik nizko število celic CD4 plus (351 celic/mm3) in nizko razmerje CD4 plus/CD8 plus (0,52). Po Koçarjevih raziskavah pomanjkanje androgenov poveča odziv celic B, medtem ko nadomestno zdravljenje z androgeni zavira sintezo imunoglobulinov (IgG, IgM, IgA).

Poleg tega je nadomestno zdravljenje s testosteronom pri bolnikih s Klinefelterjevim sindromom povzročilo zmanjšanje ne le serumskih protiteles, temveč tudi interlevkinov IL-2, IL-4 ter skupnih ravni celic T in B. Poleg tega je bistveno zmanjšalo število CD4 plus in razmerja CD4 plus/CD8 plus [17]. Glede na imunosupresivni značaj eksogenega testosterona, ki ga uporablja bolnik kot oseba s Klinefelterjevim sindromom, domnevamo, da je to morda povzročilo nenormalno reakcijo bolnikovega imunološkega sistema na primarno okužbo s HIV, kar je povzročilo visoko virusno obremenitev in nizko število CD4 plus celice. Te diagnostične ugotovitve je mogoče povezati z resnostjo bolnikovih simptomov [18].

Posamezniki s PHI imajo visoko stopnjo viremije, ki poveča tveganje za širjenje virusa [19]. Zgodnja diagnoza in zdravljenje ljudi, ki so na novo okuženi z virusom HIV, bi prispevala k manjšemu sejanju virusnega rezervoarja pri bolniku in zmanjšala možen nadaljnji prenos virusa [20]. Kot je pokazal naš primer, je težko postaviti diagnozo primarne okužbe s HIV, npr. zaradi uporabe anaboličnih steroidov. Vpliva testosterona na imunski sistem, ki se bori proti okužbi s HIV, ni mogoče zanemariti.

4. Sklep

Diagnoza PHI pri bolnikih z vnosom testosterona zahteva posebno pozornost. Da bi preprečili napačno diagnozo, je treba na začetku diagnoze okužbe s HIV opraviti test PCR v realnem času, saj sta lahko test VIDAS®HIV DUO Ultra in Western blot negativna. Zdravniki morajo upoštevati, da se resnost primarne okužbe s HIV razlikuje glede na bolnikove druge bolezni in zdravljenje.

Reference

1 Smernice Evropskega kliničnega združenja za aids, različica 10.1, oktober 2020. Dostopno na spletu: https://www.eacsociety.org/media/guidelines10.1_finaljan2021_1.pdf (dostopano 3. 1. 2023)

2. Pincus JM, Crosby SS, Losina E, King ER, LaBelle C, Freedberg KA. Okužba z virusom akutne humane imunske pomanjkljivosti pri bolnikih, ki pridejo v mestni urgentni center. Clin Infect Dis. 2003;37(12):1699-1704;https://doi.org/10.1086/379772.

3. Tsybina P, Hennink M, Diener T, Minion J, Lang A, Lavoie S, Kim J, Wong A. Ponavljajoči se lažno reaktivni testi ADVIA centaur® in bio-rad Geenius™ na HIV pri bolniku, ki si sam daje anabolične steroide. BMC Infect Dis. 6. januar 2020;20(1):9.;https://doi.org/10.1186/s12879-019-4722-8.

4. Lee K, Park HD, Kang ES. Zmanjšanje obdobja okna serokonverzije HIV in stopnje lažno pozitivnih rezultatov z uporabo kombiniranega testa ADVIA Centaur HIV antigen/protitelo. Ann Lab Med. 2013 Nov;33(6):420-5.;https://doi.org/10.3343/alm.2013.33.6.420.6.

5. Serhir B, Desjardins C, Doualla-Bell F, Simard M, Tremblay C, Longtin J. Ocena testa Bio-Rad Geenius HIV 1/2 kot dela potrditvene strategije testiranja na HIV za Quebec, Kanada: Primerjava z zahodnimi Blot in Inno-Lia testi. J Clin Microbiol. 24. maj 2019;57(6):e01398-18.;https://doi.org/10.1128/JCM.01398-18.

6. Padeh YC, Rubinstein A, Shliozberg J. Skupna variabilna imunska pomanjkljivost in testiranje na HIV-1. N Engl J Med. 8. september 2005; 353 (10): 1074-5. doi: 10.1056/NEJMc051339.

7. Fiebig EW, Wright DJ, Rawal BD, Garrett PE, Schumacher RT, et al. Dinamika viremije virusa HIV in serokonverzije protiteles pri darovalcih plazme: posledice za diagnozo in določanje stopnje primarne okužbe s HIV. AIDS. 5. september 2003;17(13):1871-9.

8. Cohen MS, Gay CL, Busch MP, Hecht FM. Odkrivanje akutne okužbe s HIV. J Infect Dis. 15. oktober 2010;202 Dodatek 2:S270-7.;https://doi.org/10.1086/655651.

9. Robb ML, Ananworanich J. Lekcije iz akutne okužbe s HIV. Curr Opin HIV AIDS. 2016 Nov;11(6):555- 560.;https://doi.org/10.1097/COH.0000000000000316.

10. McMichael AJ, Borrow P, Tomaras GD, Goonetilleke N, Haynes BF. Imunski odziv med akutno okužbo s HIV-1: namigi za razvoj cepiva. Nat Rev Immunol. 2010 Jan;10(1):11-23.;https://doi.org/10.1038/nri2674.

11. Chinen J, Shearer WT. Molekularna virologija in imunologija okužbe s HIV. J Allergy Clin Immunol. 2002, avgust;110(2):189-98.;https://doi.org/10.1067/mai.2002.126226.

12. Liu P, Jackson P, Shaw N, Heysell S. Spekter lažnih pozitivnih rezultatov za diagnostične teste virusa človeške imunske pomanjkljivosti četrte generacije. AIDS Res Ther. 5. januar 2016;13:1.;https://doi.org/10.1186/s12981-015-0086-3.

13. Stekler JD, Violette LR, Niemann L, McMahan VM, Katz DA, Baeten JM, Grant RM, Delaney KP. Ponavljajoči se lažno pozitivni rezultati testa HIV pri bolniku, ki jemlje profilakso pred izpostavitvijo virusu HIV. Odprite forum Infect Dis. 2018 26. september;5(9):ofy197.;https://doi.org/10.1093/ofid/ofy197.

14. Bouman A, Heineman MJ, Faas MM. Spolni hormoni in imunski odziv pri ljudeh. Posodobitev Hum Reprod. 2005 julij-avgust;11(4):411-23.; doi: 10.1093/humupd/dmi008.

15. Trigunaite A, Dimo ​​J, Jørgensen TN. Supresivni učinki androgenov na imunski sistem. Cell Immunol. 2015 Apr;294(2):87-94.;https://doi.org/10.1016/j.cellimm.2015.02.004.

16. Ananworanich J, Sacdalan CP, Pinyakorn S, Chomont N, de Souza M, et al. Virološke in imunološke značilnosti s HIV okuženih v najzgodnejši fazi okužbe. J Virus Erad. 2016;2(1):43- 48.

17. Koçar IH, Yesilova Z, Ozata M, Turan M, Sengül A, Ozdemir I. Učinek nadomestnega zdravljenja s testosteronom na imunološke značilnosti bolnikov s Klinefelterjevim sindromom. Clin Exp Immunol. 2000 Sep;121(3):448-52.; https://doi.org/10.1046/j.1365- 2249.2000.01329.x.

18. Kelley CF, Barbour JD, Hecht FM. Razmerje med simptomi, virusno obremenitvijo in nastavljeno vrednostjo virusne obremenitve pri primarni okužbi s HIV. J Acquir Immune Defic Syndr. 2007. avgust 1;45(4):445-8.;https://doi.org/10.1097/QAI.0b013e318074ef6e.

19. Sanders EJ, Wahome E, Powers KA, Werner L, Fegan G, Lavreys L, Mapanje C, McClelland RS, Garrett N, Miller WC, Graham SM. Ciljno presejanje odraslih s tveganjem za akutno okužbo s HIV-1 v podsaharski Afriki. AIDS. 2015 Dec;29 Suppl 3(0 3):S221-30.;https://doi.org/10.1097/QAD.0000000000000924.

20. Prins HAB, Verbon A., Boucher CAB, et al. Končanje epidemije: kritična vloga primarne okužbe s HIV. Neth J Med. 2017; 75(8):321-327.