Centralna pontinska mielinoliza s karbamazepinom povzročenim sindromom neustreznega antidiuretičnega hormona in njegovo obvladovanje: poročilo o primeru in pregled literature

Povzetek

Agresivno zdravljenje hiper ali hipoosmolarnih stanj lahko sproži sindrom osmotske demielinizacije. Opisujemo primer 53-letnega moškega, ki je začel uporabljati karbamazepin za zdravljenje bipolarne afektivne motnje in so mu kasneje diagnosticirali s karbamazepinom povzročen sindrom neustreznega izločanja antidiuretičnega hormona.

Kliknite za cistanche deserticola vs tubulosa za testosteron

Pacientovo duševno stanje se je postopoma izboljšalo, ko je bila hiponatremija popravljena s 3-odstotno fiziološko raztopino in podporno terapijo. Pacient je prišel v ambulanto z zmedenostjo in spremenjenim senzorikom. Računalniška tomografija možganov je pokazala difuzno možgansko atrofijo in periventrikularno ishemijo demielinizacijskih sprememb, slikanje z magnetno resonanco pa je pokazalo povečan del v možganskem deblu, ki je vključeval pons, kar kaže na spremembe osmotske demielinizacije.

Začela sta se ventilacijska podpora in podporno zdravljenje, hiponatremija pa je bila odpravljena. Čeprav je bolnik dobro opravil zdravljenje, je bila njegova prognoza še vedno slaba, zato so ga poslali domov z navodili za nadaljnje zdravljenje.

Uvod

Osmotic demyelination syndromes, such as central pontine myelinolysis (CPM), cause damage to several brain regions, most frequently the pons. The fundamental pathophysiology is not hyponatremia per se but rather the quick correction (>12 mEq/L v 24 urah) hiponatremije [1]. CPM se lahko pojavi tudi pri blagi hiponatremiji s počasnejšimi stopnjami korekcije. Vendar se običajno zgodi, ko korekcija ravni natrija v krvi preseže 12 mEq/L/dan [2].

Bistveno je upoštevati dodatne sprožilne spremenljivke, kot so kronična bolezen jeter, sladkorna bolezen in alkoholizem. Čeprav je bilo dokumentiranih veliko simptomov, se pri bolnikih pogosto pojavljajo hitro napredujoči nevrološki simptomi in spremembe duševnega stanja, disfagija in dizartrija [2-4]. Ta bolezen hitro napreduje in je običajno smrtna. Slikanje se uporablja za potrditev diagnoze, slikanje z magnetno resonanco (MRI) pa je priporočen način slikanja, saj sta hiperintenzivnost bele snovi v primerjavi z računalniško tomografijo (CT) in hipoatenuacija vidni na tipični T2-uteženi MRI [3,4 ].

Zdravljenje osnovnega vzroka je kombinirano s podporno nego kot zdravljenjem. Novejše raziskave so pokazale znatno izboljšano prognozo z ugodnim izidom pri približno 33-50 odstotkih bolnikov. Nasprotno pa so študije, izvedene pred sredino-1980, pokazale 90-100-odstotno stopnjo umrljivosti. Približno 24-39 odstotkov bolnikov doseže ozdravitev in 16-34 odstotkov bolnikov je neodvisnih pri vseh vsakodnevnih življenjskih dejavnostih [5-7].

Nasprotno pa približno 33-55 odstotkov bolnikov ne bo potrebovalo nobene oskrbe, bo na koncu potrebovalo zdravljenje ali pa bo umrlo. Hiponatriemija s sočasno hipokaliemijo, 114 mmol/L hude hiponatriemije in opazen upad budnosti so pokazatelji slabih rezultatov. Kljub zapoznelemu razvoju sindroma osmotske demielinizacije, postopnemu obratu hiponatriemije in resnosti simptomov je zaradi CPM ta primer posebej omembe vreden.

Poleg tega se težave pri budnosti in spremljanju povečajo zaradi obstoja sočasne psihiatrične motnje

Predstavitev primera

53--letnega moškega so pripeljali na urgentni oddelek z glavnimi pritožbami glede pogostejšega uriniranja, splošne šibkosti za en mesec, omotice in spremenjenega vedenja v zadnjih treh dneh. Njegova pretekla zdravstvena anamneza je razkrila kronični subduralni hematom, zaradi katerega je bil pred tremi leti podvržen dekompresivni kraniektomiji, in zgodovino bipolarne afektivne motnje zadnjih 20 let. Ustrezal je svojim zdravilom, ki so vključevala karbamazepin 300 mg dvakrat na dan in lorazepam 2 mg enkrat na dan.

Pri fizičnem pregledu je bil krvni tlak 114/76 mmHg, srčni utrip 84/minuto in SpO2 97 odstotkov na sobni zrak. Videti je bil bled, prisoten je bil ikterus brez edema stopala, njegova ocena po Glasgowski lestvici kome (GCS) pa je bila 13/15. Sistemski pregled je bil v mejah normale. V anamnezi ni imel vročine, disurije, nokturije ali hematurije. Rutinski nenormalni biokemični parametri ob sprejemu so prikazani v tabeli 1. Vse preiskave so kazale na hudo hiponatremijo, osmolalnost plazme pa je bila pod 275 mOsm/kg.

Popolna analiza urina je pokazala visoko vsebnost natrija (39 mEq/L) in osmolalnost urina (111 mOsm/kg). Pridobljeno je bilo endokrino in psihiatrično mnenje. Po integraciji kliničnih simptomov in laboratorijskih preiskavah je bila postavljena začasna diagnoza sindroma neustreznega antidiuretičnega hormona, ki ga povzroča zdravilo (SIADH).

Karbamazepin so nemudoma ukinili in ga zdravili zaradi hude hiponatremije v 24 urah s 3-odstotno fiziološko raztopino s hitrostjo 0,5 mEq/L na uro in podporno terapijo. Na zdravljenje se je dobro odzval in elektrolitsko neravnovesje je bilo uspešno popravljeno, kot je prikazano v tabeli 1. Odpuščen je bil peti dan po sprejemu v bolnišnico po izboljšanju kliničnih simptomov. Njegova psihiatrična zdravila so tudi zamenjali s tabletami haloperidola 2,5 mg dvakrat na dan, melatonina 10 mg enkrat na dan in kvetiapina 25 mg po potrebi.

Po dveh tednih spremljanja se je spet pojavila zmedenost in spremenjen senzor, čemur je sledil nejasen govor in težave pri hoji. Sistemski pregled je pokazal hiperrefleksijo, hipertoničnost vseh udov, nistagmus in oftalmoplegijo. Zaradi slabega GCS in povečanega tveganja za aspiracijo je bil sprejet na intenzivni oddelek in intubiran. Opravil je CT možganov, ki je razkril gliozo v desni frontalni in levi parietalni regiji ter difuzno cerebralno atrofijo s periventrikularnimi ishemičnimi demielinizacijskimi spremembami (sliki 1A, 1B). MRI je razkril povečano lezijo v možganskem deblu, vključno z mostom, kar kaže na spremembe osmotske demielinizacije (slika 2).

Prejel je podporno zdravljenje in elektrolitsko neravnovesje je bilo popravljeno. Pri oskrbi pacienta je bil sprejet multidisciplinarni pristop, ki vključuje različne specialnosti. Sčasoma se je odzval na zdravljenje in se sedmi dan zavedel; vendar pa sta rigidnost in hiperrefleksija vztrajali. Odpuščen je bil na kontinuirane cikle fizične rehabilitacije z rednimi kontrolami.

Diskusija

CPM je klinično variabilna demielinizacijska motnja [8]. Ekstrapontinska mielinoliza (EPM) ali centralna in ekstrapontinska mielinoliza sta dva izraza, ki se uporabljata za opis stanja, ko opazimo demielinizacijo zunaj ponsa [9]. Resnost bolezni se lahko giblje od naključnega asimptomatskega odkrivanja na slikanju do kome ali smrti. Lahko se pojavi tipična kombinacija nevropsihiatričnih simptomov, kot so čustvena labilnost, dezhibicija in druga nenavadna vedenja.

Nevrološki simptomi CPM vključujejo generalizirane napade, zmedenost, nestabilnost hoje in dizartrijo [10]. Najpogostejši vzrok za CPM je hitra korekcija hiponatriemije pri bolnikih s stanji, ki povzročajo elektrolitski stres, kot so alkoholizem, imunosupresija po presaditvi, podhranjenost z osnovnimi boleznimi, gastrointestinalne motnje z akutnimi nenormalnostmi elektrolitov, SIADH, ledvična bolezen in visokointenzivna vaja [11,12].

Akutna hiponatriemija (48--urni razvoj) običajno povzroči hujšo obliko bolnika kot kronična hiponatremija (več kot 48--urni razvoj). Kljub temu lahko kronična hiponatriemija kaže na večje tveganje za CPM zaradi kompenzacijskih mehanizmov, ki vključujejo izgube topljenca, zaradi česar so bolniki izpostavljeni večjemu tveganju za razvoj CPM [13].

Med akutno fazo hiponatriemije se voda premakne iz krvnega obtoka v možgane, kar povzroči širjenje možganskih celic [14]. Možganske celice hitro izgubijo anorganske osmolite, da obnovijo normalen celični volumen kot odgovor na hiponatremijo. Možgani lahko hitro shranijo elektrolite, da se vrnejo v normalno osmotsko ravnovesje, če se med to akutno fazo popravi hiponatriemični status. Samo najbolj ranljivi bolniki, kot so ženske z menstruacijo in bolniki s hipoksemijo, bodo verjetno utrpeli možgansko poškodbo zaradi izgube volumna in motenih metabolitov.

Če hiponatremično stanje vztraja, morajo možganske celice izprazniti tudi organske osmolite (kot sta tavrin in glutamin) in elektrolite, da se popolnoma vrnejo v normalni volumen celic. V primerjavi z elektroliti se organski osmoliti veliko počasneje premikajo iz intracelularnega v zunajcelični volumen [5]. Da so možgani v osmotskem ravnovesju s krvjo, mora biti intracelularna osmolalnost možganskih celic nizka v stanju kronične hiponatremije, medtem ko je volumen možganskih celic normalen [9].

Hiponatriemijo je treba popraviti počasi, da se možganskim celicam zagotovi dovolj časa, da ponovno pridobijo anorganske in organske osmolite. Delovanje krvno-možganske pregrade je lahko občasno oslabljeno zaradi osmotskega stresa, ki ga povzroči hitro popravilo kronične hiponatremije, kar lahko kaže na rahljanje tesnih povezav žilnih endotelijskih celic [6].

Ta postopek lahko škodljivim kemikalijam (sistemu komplementa) omogoči dostop do mielina. Predlagano je bilo tudi, da vaskularne endotelne celice sproščajo druge snovi, kot so aktivatorji plazminogena in citokini, pod osmotskim stresom, ki lahko poškoduje mielin. Druga razlaga je, da je razgradnja mielina posledica motenega izločanja kalija, kar je bilo nedavno predlagano za druge demielinizirajoče bolezni. To podpira odkritje struktur, ki spominjajo na Rosenthalova vlakna v perivaskularnih astrocitih [15].

Hiponatremija je možen stranski učinek številnih nevropsihiatričnih zdravil. Približno 10-25 odstotkov tistih s trdovratno duševno boleznijo ima lahko primarno polidipsijo, kar poveča tveganje za hiponatremijo in zgodnjo smrt [16]. Karbamazepin, zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI), triciklični antidepresivi, opioidi in polifarmacija z več antipsihotiki so primarni razredi zdravil, ki se dnevno uporabljajo v nevropsihiatriji, kjer je hiponatremija stranski učinek ali poročajo, da se pojavi po uporabi [17].

Druga pogosto predpisana zdravila, ki povečajo tveganje za hiponatremijo, so diuretiki, ki izgubljajo sol, tobak, nesteroidna protivnetna zdravila in acetaminofen [16,17]. Potrebna sta temeljita klinična ocena in razumevanje ravnovesja tekočine in elektrolitov, da se odločimo, ali hiponatremijo na začetku popraviti z običajno fiziološko raztopino ali veliko počasneje s hipertonično 3-odstotno fiziološko raztopino za kratka obdobja. Pri hudi hiponatremiji (natrij<120 mEq/L) with neurologic symptoms, a hypertonic solution of 3% saline should be administered. 

Če nevroloških simptomov ni, se mora primarno osredotočiti na počasno korekcijo natrija z intravenskimi tekočinami, da dosežemo hitrost, ki ne presega {{0}} mEq/L na 24 ur. Med infundiranjem tekočin je bistveno, da vsake štiri do šest ur spremljate koncentracijo natrija v serumu. Raven natrija je mogoče spremljati vsako uro, če pride do hudih motenj natrija. Glavni cilj je popraviti natrij v serumu s hitrostjo, ki ne presega 0,5 mEq/uro [9,12].

Raven natrija v serumu je treba preverjati skozi celotno fazo stabilizacije. Ker je vazopresin ključnega pomena za vzdrževanje pravilnega ravnovesja soli in vode, lahko conivaptan, antagonist receptorjev vazopresina V1A/V2, pomaga pri zdravljenju akutne evvolemične hiponatremije [3,15]. Po CPM bodo morda na voljo nove terapije za bolnike. Ugotovljeno je bilo, da plazmafereza in intravenska injekcija imunoglobulina izboljšata rezultate. Steroidi, simptomatska zdravila za določene nevrološke ali nevropsihiatrične simptome ter psihoterapije ali vedenjske intervencije, če je prisotna psihogena polidipsija, so dodatna možna zdravljenja.

Sklepi

CPM s SIADH, ki ga povzroči karbamazepin, je izjemno redek, z visoko obolevnostjo in umrljivostjo. CPM ostaja pogoj, ki se ga morajo zavedati nevropsihiatri, zlasti glede na večkratno uporabo nevropsihiatričnih zdravil, zlasti karbamazepina, in psihiatrične bolezni, pri katerih je hiponatriemija možno tveganje in zahteva natančno spremljanje serumskih elektrolitov. Preprečevanje je ključnega pomena, saj trenutno zdravljenje le redko privede do popolnega okrevanja.

Refrences

1 Lamotte G: Centralna pontina mielinoliza, ki je posledica hitre korekcije hiponatriemije, zgodovinska perspektiva z doktorjem Robertom Laurenom. Neurol Sci. 2021, 42:3479-83. 10,1007/s10072-021-05301-3

2. Singh TD, Fugate JE, Rabinstein AA: Centralna pontinska in ekstrapontinska mielinoliza: sistematični pregled. Eur J Neurol. 2014, 21:1443-50. 10.1111/en.12571

3. Lambeck J, Hieber M, Dreßing A, Niesen WD: Centralna pontinska melanoza in sindrom osmotske demielinizacije. Dtsch Arztebl Int. 2019, 116:600-6. 10.3238/arztebl.2019.0600

4. King JD, Rosner MH: Osmotski demielinizacijski sindrom. Am J Med Sci. 2010, 339:561-7. 10.1097/MAJ.0b013e3181d3cd78

5. Alleman AM: Osmotski demielinizacijski sindrom: mielinoliza centralnega pontina in mielinoliza ekstrapontina. Semin Ultrazvok CT MR. 2014, 35:153-9. 10.1053/j.sult.2013.09.009 6. Graff-Radford J, Fugate JE, Kaufmann TJ, Mandrekar JN, Rabinstein AA: Klinične in radiološke korelacije sindroma centralne pontine mielinolize. Mayo Clin Proc. 2011, 86:1063-7. 10.4065/mcp.2011.0239

7. Tan AH, Lim SY, Ng RX: Osmotski demielinizacijski sindrom z razvijajočimi se motnjami gibanja. JAMA Neurol. 2018, 75:888-9. 10.1001/jamaneurol.2018.0983

8. Bose P: Centralna pontina mielinoliza in osmotski demielinizacijski sindromi: odprt in zaprt primer? Acta Neurol Belg. 2021, 121:849-58. 10,1007/s13760-021-01634-0

9. Kleinschmidt-Demasters BK, Rojiani AM, Filley CM: Centralna in ekstrapontinska mielinoliza: nekoč ... in zdaj. J Neuropathol Exp Neurol. 2006, 65: 1-11.

10.1097/01.jnen.0000196131.72302.68 10. Seok JI, Lee DK, Kang MG, Park JH: Nevropsihološke ugotovitve ekstrapontinske mielinolize brez centralne pontine mielinolize. Behav Neurol. 2007, 18:131-4. 10.1155/2007/980643

11. Norenberg MD: Centralna pontinska mielinoliza: zgodovinski in mehanični vidiki. Metab Brain Dis. 2010, 25:97-106. 10,1007/s11011-010-9175-0

12. Peri A: Zdravljenje hiponatremije: vzroki, klinični vidiki, diferencialna diagnoza in zdravljenje. Expert Rev Endocrinol Metab. 2019, 14:13-21. 10.1080/17446651.2019.1556095

13. Odier C, Nguyen DK, Panisset M: Centralna pontinska in ekstrapontinska mielinoliza: od epileptičnih in drugih manifestacij do kognitivne prognoze. J Neurol. 2010, 257: 1176-80. 10,1007/s00415-010-5486-7

14. Pasantes-Morales H, Cruz-Rangel S: Regulacija volumna možganov: perspektive osmolitov in akvaporina. Nevroznanost. 2010, 168:871-84. 10.1016/j.neuroscience.2009.11.074

15. Lohrberg M, Winkler A, Franz J, et al.: Pomanjkanje astrocitov ovira prekurzorske celice parenhimskih oligodendrocitov pri doseganju mielinizacijskega stanja pri demielinizaciji, ki jo povzroči osmolit. Acta Neuropathol Commun. 2020, 8:224. 10,1186/s40478-020-01105-2

16. Crosland L, Longcroft-Wheaton G, Fraser J, Stone A: Antidepresivi, tiazidni diuretiki in alkoholizem: centralna pontinska mielinoliza čaka, da se zgodi? Br J Hosp Med (Lond). 2009, 70: 296-7. 10.12968/hmed.2009.70.5.42237

17. Saner FH, Koeppen S, Meyer M, et al.: Zdravljenje centralne mielinolize pontine s plazmaferezo in imunoglobulini pri bolniku s presajenimi jetri. Transpl Int. 2008, 21:390-1. 10.1111/j.1432-2277.2007.00608.x