Ibuprofen znižuje raven testosterona pri ženskah s sindromom policističnih jajčnikov

Povzetek

Kontekst: Hiperandrogenizem je osrednja značilnost sindroma policističnih jajčnikov (PCOS). In vitro so študije pokazale, da vnetni dražljaji spodbujajo, medtem ko ibuprofen zavira proizvodnjo androgenov v teka-intersticijskih celicah jajčnikov.

Cilj: Namen tega dela je bil ugotoviti učinke neselektivnih zaviralcev ciklooksigenaz COX-1 in COX-2 na ravni testosterona.

Metode: Prospektivna pilotna študija je potekala v akademski bolnišnici pri ženskah s PCOS, opredeljenimi po Rotterdamskih merilih (N=20). Ocene so bile izvedene na začetku in po 3 tednih jemanja ibuprofena (400 mg dvakrat na dan oziroma 400 mg 3-krat na dan pri ženskah s telesno maso < in večjo ali enako 70 kg). Glavno merilo izida je bil skupni serumski testosteron.

Rezultati: Jemanje ibuprofena je bilo povezano z upadom celotnega testosterona z {{0}},75 ± 0.06 ng/mL na 0,59 ± 0,05 ng/mL (P { {8}} 0,008). Ni bilo statistično značilne spremembe ravni drugih pomembnih hormonov, vključno z dehidroepiandrosteron sulfatom, gonadotropini in insulinom. Multipla regresijska analiza je pokazala, da je bil največji upad testosterona neodvisno predviden z izhodiščno ravnjo testosterona (P=.004) in z izhodiščnim indeksom občutljivosti na insulin (P=.03).

Zaključek: Neselektivno zaviranje COX-1 in COX-2 vodi do selektivnega zmanjšanja testosterona, ki je skladno z neposrednim zaviralnim učinkom na steroidogenezo v jajčnikih.

Kliknite za cistanche herba za testosteron

Sindrom policističnih jajčnikov (PCOS), najpogostejša endokrina motnja pri ženskah v rodni dobi, je povezana s hiperandrogenizmom, ovulacijsko disfunkcijo in morfologijo policističnih jajčnikov [1-4]. Medtem ko je patofiziologija tega sindroma še vedno slabo razumljena, je osrednja značilnost PCOS prekomerna proizvodnja androgenov v teka celicah jajčnikov [5]. V zadnjih 2 desetletjih so zbrani dokazi pokazali, da je PCOS povezan s sistemskim vnetjem nizke stopnje, za katerega je značilna povečana koncentracija levkocitov, C-reaktivnega proteina in več vnetnih citokinov [6-10].

Naše nedavne študije so pokazale, da imajo ženske s PCOS povišane serumske označevalce endotoksemije: lipopolisaharide (LPS) in beljakovine, ki vežejo LPS [11], verjetno zaradi povečane prepustnosti črevesne stene in/ali spremenjenega mikrobioma črevesja [12]. Poskusi in vitro kažejo, da lahko provnetni dražljaji prispevajo k povečani sintezi androgenov; v študijah izoliranih theca-intersticijskih celic podgan smo dejansko ugotovili, da LPS in interlevkin 1 neposredno stimulirata proizvodnjo androgenov s povečanjem izražanja ključnega gena, ki uravnava sintezo androgenov: Cyp17a1 [13].

Poleg tega molekule z izrazitimi protivnetnimi lastnostmi, kot so statini in resveratrol, zavirajo izražanje Cyp17a1 in zmanjšajo proizvodnjo androgenov v teka-intersticijskih celicah [14, 15]. V kliničnih preskušanjih so statini in resveratrol znižali raven testosterona pri ženskah s PCOS [16-20].

Nedavno smo ugotovili, da je nesteroidno protivnetno zdravilo, ibuprofen, zaviralo proizvodnjo androgenov v theca-intersticijskih celicah podgane in odpravilo stimulativno delovanje LPS in interlevkina 1 [21]. Te učinke so opazili pri farmakološki koncentraciji ibuprofena (0.1 mM; študije na ljudeh posameznikov, ki so jemali 600 mg ibuprofena dvakrat na dan 6 tednov [22, 23]). Glede na prej omenjena opažanja smo izvedli pilotno preskušanje pri ženskah s PCOS, v katerem smo ocenili učinke ibuprofena na serumski testosteron in druge pomembne hormone.

Materiali in metode

Udeleženci Študijo so izvedli v kliničnih službah za reproduktivno endokrinologijo in neplodnost na Univerzi medicinskih znanosti v Poznanu na Poljskem. Vsi udeleženci so izpolnjevali kriterije PCOS, kot jih določa Rotterdamsko soglasje [24], in imeli vsaj 2 od naslednjega: 1) klinične ali laboratorijske znake hiperandrogenizma; 2) oligomenoreja ali amenoreja; in/ali 3) policistični jajčniki, ugotovljeni s transvaginalnim ultrazvokom [25].

Posamezniki s prirojeno hiperplazijo nadledvične žleze, hiperprolaktinemijo, boleznijo ščitnice, Cushingovo boleznijo in diabetesom mellitusom so bili izključeni. V 2 mesecih pred študijo nobeden od udeležencev študije ni uporabljal nobene oblike hormonske terapije, kot so kontracepcijske tablete. Od vseh udeležencev je bilo pridobljeno pisno informirano soglasje. Študijo je odobril institucionalni revizijski odbor na Univerzi medicinskih znanosti v Poznanu.

Postopki

Diagram poteka te študije je prikazan na sliki 1. Vsi udeleženci so bili ocenjeni na začetku in po 3 tednih dajanja ibuprofena (400 mg dvakrat na dan pri ženskah s telesno maso < 70 kg in 400 mg 3-krat na dan pri ženskah s telesno maso večjo 70 kg ali več). Ta prilagoditev dnevnih odmerkov glede na težo je temeljila na dokazih, da imajo težki posamezniki povečan očistek ibuprofena in potrebujejo višje odmerke, da dosežejo ustrezno koncentracijo v plazmi [26].

Klinične ocene so vključevale določanje indeksa telesne mase (ITM), razmerja med pasom in boki (WHR) in hirzutizma (z uporabo Ferriman-Gallweyeve ocene). Transvaginalne ultrazvočne ocene so bile izvedene z Voluson S8 Touch (General Electric Co). Volumen jajčnikov je bil izračunan z uporabo formule prolatnega elipsoida. Venska kri je bila zbrana po nočnem postu. Vzorci seruma so bili do analize shranjeni pri –70 stopinjah.

Opravljen je bil 2--urni peroralni glukozni tolerančni test (OGTT) z določitvijo glukoze in inzulina na tešče ter po 75-g obremenitvi z glukozo po 60 in 120 minutah. Glukozo smo določili s heksokinazno metodo z uporabo imunskega analizatorja Roche Cobas e6001 (Roche Polska sp z oo). Insulin, skupni testosteron, luteinizirajoči hormon (LH), folikle stimulirajoči hormon (FSH), globulin, ki veže spolne hormone, 17-hidroksiprogesteron in dehidroepiandrosteron sulfat, so bili določeni s posebnimi elektrokemiluminiscenčnimi testi (imunski analizator Roche Cobas e6001; Roche Polska sp z oo).

Indeks občutljivosti na insulin (ISI) je bil izračunan z uporabo ravni glukoze in insulina, pridobljenih med OGTT, kot sta opisala Matsuda in DeFronzo [27]: ISI=(10 000/kvadratni koren iz [(glukoza na tešče × na tešče insulin) × (povprečna glukoza × povprečni insulin med OGTT)].

Statistična analiza

Analiza je bila izvedena s statistično programsko opremo JMP Pro 15 (SAS Institute). Vrednosti P, nižje od 0,05, so veljale za statistično pomembne. Primerjave izhodiščnih in kontrolnih vrednosti so bile izvedene z uporabo parnega t-testa. V odsotnosti normalne porazdelitve (preizkušeno s testom AndersonDarling) je bilo izvedeno Wilcoxonovo predpisano rangiranje.

Korelacije med ordinalnimi spremenljivkami smo izvedli s Spearmanovim rang testom. Večkratno regresijsko modeliranje je bilo izvedeno s postopnim pristopom nazaj. Analiza moči je pokazala, da bo ocena 20 udeležencev imela več kot 90-odstotno moč za odkrivanje 20-odstotnega zmanjšanja celotnega testosterona s koeficientom variacije 100 odstotkov in napako 0,05.

Rezultati

Diagram poteka študije CONSORT (glej sliko 1) dokazuje, da sta 20 posameznika zaključila 3-tedensko preskušanje, kot je bilo načrtovano ob registraciji študije v kliničnih preskušanjih. gov. Povprečna starost in ITM udeležencev sta bila 26,7 ± 0,8 let oziroma 27,3 ± 1,1 (povprečje ± SEM).

Pred začetkom zdravljenja z ibuprofenom je imelo 95 odstotkov (19/20) udeležencev, ki so pozneje zaključili preskušanje, znake kliničnega ali biokemičnega hiperandrogenizma: skupno 90 odstotkov (18/20) jih je imelo skupni testosteron višji od 0,5 ng/ml in 80 odstotkov (16/20) jih je imelo hirzutizem (ocena FerrimanGallwey večja ali enaka 8).

Učinki zdravljenja

Tabela 1 predstavlja ravni testiranih spremenljivk na začetku in na koncu 3-tedenskega zdravljenja z ibuprofenom. Primarni izid, raven testosterona, se je zmanjšala za 21 ± 7 odstotkov (P=.008) vzporedno z 28 ± 11-odstotnim zmanjšanjem prostega testosterona (P=.01). Nasprotno pa ni bilo statistično značilne spremembe ravni drugih testiranih hormonov, vključno z dehidroepiandrosteron sulfatom, gonadotropini in merili občutljivosti na insulin.

Analiza podskupin žensk, ki so prejemale nižje odmerke ibuprofena (400 mg dvakrat na dan) v primerjavi z višjimi odmerki (400 mg 3-krat na dan), je pokazala, nepomemben trend večjega znižanja ravni testosterona pri tistih, ki so prejemali manjši odmerek zdravila (–0,25 ± 0,09 ng/mL; 29 ± 10 odstotkov) v primerjavi z višjim odmerkom (–0,10 ± 0,07 ng/mL) ; 15 ± 10,0 odstotkov ) (P=.17). Ženske, ki so prejemale nižje odmerke ibuprofena, so imele statistično značilno nižji ITM (P=0,008).

Tabela 2 dokazuje, da je padec testosterona pomembno koreliral z WHR, izhodiščnimi ravnmi celotnega testosterona in prostega testosterona. Ker je odvisna spremenljivka opredeljena kot "upad", je najbolj negativna vrednost, to je največji upad testosterona, povezan z nižjim WHR, višjim skupnim testosteronom in višjim prostim testosteronom. Multipla regresijska analiza je pokazala največji upad testosterona, neodvisno koreliranega z izhodiščnim nivojem testosterona in izhodiščnim ISI; ti 2 spremenljivki sta pojasnili 50 odstotkov variance (prilagojeni R2) v tem modelu (tabela 3).

Diskusija

Ta študija dokazuje, da je kratek 3-tedenski tečaj nesteroidnega protivnetnega sredstva, ibuprofena, povzročil statistično značilno zmanjšanje ravni testosterona v obtoku pri ženskah s PCOS. Ta ugotovitev meče novo luč na razumevanje mehanizma, ki uravnava proizvodnjo androgenov, in lahko predstavlja osnovo za iskanje novih terapevtskih pristopov, namenjenih nadzoru hiperandrogenizma. Ne poznamo prejšnjih publikacij, ki bi opisovale učinke nesteroidnih protivnetnih zdravil na reproduktivne vidike ženske fiziologije; vendar je prejšnja študija pri moških pokazala, da je uporaba ibuprofena povzročila "kompenzirani hipogonadizem" [22].

V tej študiji sta bili ravni LH in ibuprofena v plazmi pozitivno korelirani, razmerje med testosteronom in LH pa je bilo zmanjšano. Trenutni koncepti, ki opisujejo regulacijo proizvodnje androgenov v jajčnikih, se osredotočajo na neposredne učinke LH na teka celice jajčnikov, kar ima za posledico povečano izražanje ključnih encimov, vključno s Cyp11a1 in Cyp17a1 [28-30]. Drug dobro priznan endokrini stimulator sinteze androgenov je insulin, ki deluje sam ali v sinergiji z LH [31, 32].

V tej študiji znižanje ravni testosterona po zdravljenju z ibuprofenom ni bilo povezano s statistično značilnimi spremembami ravni LH ali inzulina, kar kaže na to, da delovanja ibuprofena ne posredujejo ti hormoni in je lahko posledica neposrednih učinkov na ravni jajčnikov. Dejansko smo v naših prejšnjih poskusih na theca-intersticijskih celicah podgan ugotovili, da ibuprofen močno zmanjša proizvodnjo androgenov in zavira izražanje RNA Cyp11a1 in Cyp17a1 [21].

Ibuprofen je neselektivni zaviralec ciklooksigenaz COX1 in COX 2, encimov, odgovornih za pretvorbo arahidonske kisline v aktivne prostaglandine, vključno s proinflamatornim prostaglandinom E2 (PGE2), pomembnim parakrinim mediatorjem v jajčnikih. Granulozne celice žensk s PCOS proizvajajo in sproščajo večje količine PGE2 kot celice žensk brez PCOS [33]. Študije na živalih so pokazale, da PGE2 spodbuja proizvodnjo testosterona [28].

Glede na prej omenjene ugotovitve in sedanje ugotovitve domnevamo, da ibuprofen neposredno zavira proizvodnjo PGE2 v jajčnikih in s tem zmanjša sintezo androgenov. Zaradi stranskih učinkov ibuprofena njegove dolgotrajne uporabe pri hiperandrogenih bolnikih ni priporočljivo. Poleg tega, ker proces ovulacije vključuje aktivacijo vnetnih poti [34], se je treba izogibati dajanju nesteroidnih protivnetnih zdravil pri ženskah, ki želijo ovulacijo. Vendar sedanje ugotovitve kažejo na možnost novih zdravljenj prekomerne proizvodnje androgenov z razvojem novih zdravljenj, ki ciljajo na vnetje ali morda selektivno zaviranje proizvodnje in/ali delovanja PGE2.

Druga potencialno klinično pomembna ugotovitev je povezava ISI z odzivom na zdravljenje z ibuprofenom (glejte tabelo 3), pri čemer so ženske z največjo občutljivostjo na inzulin doživele večji upad testosterona. Z drugimi besedami, pri tistih z inzulinsko rezistenco in s tem kompenzacijsko hiperinzulinemijo je bilo manj verjetno, da bi se odzvali na ibuprofen, kar kaže, da je z inzulinom posredovana sinteza androgenov manj občutljiva na inhibicijo proinflamatornih poti.

Čeprav ta študija predstavlja zanimive ugotovitve, ima opazne omejitve, vključno z majhnim številom relativno mladih udeležencev z v povprečju le zmerno povišanim ITM. Posledično so upravičena nadaljnja večja klinična preskušanja na bolj raznolikih populacijah žensk s PCOS. Če povzamemo, ta pilotna študija podpira koncept, da se hiperandrogenizem lahko zmanjša z zatiranjem proinflamatornih poti.

Mehanizem Cistanche poveča učinek testosterona

Ugotovljeno je bilo, da Cistanche poveča raven testosterona na več načinov. Prvič, vsebuje spojini, znani kot ehinakozid in akteozid, za kateri je dokazano, da povečata proizvodnjo luteinizirajočega hormona (LH) v hipofizi. LH spodbuja Leydigove celice v modih, da proizvajajo testosteron. Cistanche vsebuje tudi polisaharide in feniletanoidne glikozide, za katere se je izkazalo, da imajo antioksidativne in protivnetne lastnosti. To lahko pomaga zmanjšati oksidativni stres in vnetje v testisih, kar lahko poslabša proizvodnjo testosterona. Poleg tega je bilo ugotovljeno, da Cistanche poveča izražanje genov, ki sodelujejo pri sintezi testosterona, in zmanjša aktivnost encimov, ki razgrajujejo testosteron, kot je {{1} }alfa-reduktaza. Na splošno naj bi kombinacija teh mehanizmov prispevala k učinkom Cistanche na povečanje testosterona.

Reference

1 Diamanti-Kandarakis E, Kouli CR, Bergiele AT, et al. Raziskava sindroma policističnih jajčnikov na grškem otoku Lezbos: hormonski in presnovni profil. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(11):4006-4011. doi:10.1210/jcem.84.11.6148

2. Asunción M, Calvo RM, San Millán JL, Sancho J, Avila S, Escobar Morreale HF. Prospektivna študija razširjenosti sindroma policističnih jajčnikov pri neizbranih kavkaških ženskah iz Španije. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(7):2434-2438. doi:10.1210/jam.85.7.6682

3. Azziz R, Woods KS, Reyna R, Key TJ, Knochenhauer ES, Yildiz BO. Prevalenca in značilnosti sindroma policističnih jajčnikov pri neizbrani populaciji. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(6):2745- 2749. doi:10.1210/JC.2003-032046

4. March WA, Moore VM, Willson KJ, Phillips DI, Norman RJ, Davies MJ. Prevalenca sindroma policističnih jajčnikov v vzorcu skupnosti je bila ocenjena na podlagi kontrastnih diagnostičnih meril. Hum Reprod. 2010;25(2):544-551. doi:10.1093/humrep/dep399

5. Gilling-Smith C, Story H, Rogers V, Franks S. Dokazi za primarno nenormalnost steroidogeneze tekalnih celic pri sindromu policističnih jajčnikov. Clin Endocrinol (Oxf). 1997;47(1):93-99. doi:10.1046/j.1365-2265.1997.2321049.x

6. Toulis KA, Goulis DG, Mintziori G, et al. Metaanaliza označevalcev tveganja za srčno-žilne bolezni pri ženskah s sindromom policističnih jajčnikov. Posodobitev Hum Reprod. 2011;17(6):741-760. doi:10.1093/humupd/dmr025

7. Escobar-Morreale HF, Luque-Ramírez M, González F. Označevalci vnetja v obtoku pri sindromu policističnih jajčnikov: sistematični pregled in meta-analiza. Fertil Steril. 2011;95(3):1048-1058.e1. doi:10.1016/j.fertnstert.2010.11.036

8. Peng Z, Sun Y, Lv X, Zhang H, Liu C, Dai S. Ravni interlevkina-6 pri ženskah s sindromom policističnih jajčnikov: sistematični pregled in meta-analiza. PLoS One. 2016;11(2):e0148531. doi:10.1371/journal.pone.0148531

9. Gonzalez F, Suchu K, Abdel-Rahman E, Prabhala A, Tomani M, Dandona P. Povišane serumske ravni faktorja tumorske nekroze alfa pri ženskah z normalno težo s sindromom policističnih jajčnikov. Presnova. 1999;48(4):437-441. doi:10.1016/s0026-0495(99)90100-2

10. González F, Rote NS, Minium J, Kirwan JP. Dokazi o proaterogenem vnetju pri sindromu policističnih jajčnikov. Presnova. 2009;58(7):954-962. doi:10.1016/j. presnovni.2009.02.022

11. Banaszewska B, Siakowska M, Chudzicka-Strugala I, et al. Zvišanje označevalcev endotoksemije pri ženskah s sindromom policističnih jajčnikov. Hum Reprod. 2020;35(10):2303-2311. doi:10.1093/humrep/deaa194

12. Torres PJ, Siakowska M, Banaszewska B, et al. Črevesna mikrobna raznolikost pri ženskah s sindromom policističnih jajčnikov je povezana s hiperandrogenizmom. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(4):1502- 1511. doi:10.1210/JC.2017-02153

13. Fox CW, Zhang L, Sohni A, et al. Vnetni dražljaji sprožijo povečano proizvodnjo androgenov in premike v izražanju genov v teka-intersticijskih celicah. Endokrinologija. 2019;160(12):2946-2958. doi:10.1210/en.2019-00588

14. Ortega I, Cress AB, Wong DH, et al. Simvastatin zmanjša steroidogenezo z zaviranjem izražanja gena Cyp17a1 v teka-intersticijskih celicah jajčnikov podgan. Biol Reprod. 2012;86(1):1-9. doi:10.1095/biolreprod.111.094714

15. Ortega I, Villanueva JA, Wong DH, et al. Resveratrol zmanjša steroidogenezo v teka-intersticijskih celicah jajčnikov podgan: vloga zaviranja signalne poti Akt/PKB. Endokrinologija. 2012;153(8):4019-4029. doi:10.1210/en.2012-1385

16. Banaszewska B, Pawelczyk L, Spaczynski RZ, Duleba AJ. Primerjava simvastatina in metformina pri zdravljenju sindroma policističnih jajčnikov: prospektivna randomizirana raziskava. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(12):4938-4945. doi:10.1210/JC.2009-1674

17. Banaszewska B, Pawelczyk L, Spaczynski RZ, Duleba AJ. Učinki simvastatina in metformina na sindrom policističnih jajčnikov po šestih mesecih zdravljenja. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(11):3493- 3501. doi:10.1210/JC.2011-0501

18. Banaszewska B, Wrotyńska-Barczyńska J, Spaczynski RZ, Pawelczyk L, Duleba AJ. Učinki resveratrola na sindrom policističnih jajčnikov: dvojno slepo, randomizirano, s placebom kontrolirano preskušanje. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(11):4322-4328. doi:10.1210/ jc.2016-1858

19. Sathyapalan T, Kilpatrick ES, Coady AM, Atkin SL. Učinek atorvastatina pri bolnicah s sindromom policističnih jajčnikov: randomizirana dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(1):103-108. doi:10.1210/JC.2008-1750

20. Gao L, Zhao FL, Li SC. Statin je razumna možnost zdravljenja za bolnice s sindromom policističnih jajčnikov: meta-analiza randomiziranih kontroliranih preskušanj. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2012;120(6):367-375. doi:10.1055/s-0032-1304619

21. Fox CW, Zhang L, Moeller BC, Garzo VG, Chang RJ, Duleba AJ. Ibuprofen zavira ključne gene, ki sodelujejo pri nastajanju androgenov v teka-intersticijskih celicah. FS Sci. 2021;2(3):230-236. doi:10.1016/j. xs.2021.06.004

22. Kristensen DM, Desdoits-Lethimonier C, Mackey AL, et al. Ibuprofen spremeni fiziologijo človeških testisov in povzroči stanje kompenziranega hipogonadizma. Proc Natl Acad Sci US A. 2018;115(4): E715-E724. doi:10.1073/pnas.1715035115

23. Janssen GM, Venema JF. Ibuprofen: koncentracije v plazmi pri človeku. J Int Med Res. 1985;13(1):68-73. doi:10.1177/030006058501300110

24. Rotterdamska skupina za soglasno delavnico PCOS, ki jo sponzorira ESHRE/ASRM. Revidirano soglasje iz leta 2003 o diagnostičnih merilih in dolgoročnih zdravstvenih tveganjih, povezanih s sindromom policističnih jajčnikov. Fertil Steril. 2004;81(1):19-25. doi:10.1016/j.fertnstert.2003.10.004

25. Rotterdamska skupina za soglasno delavnico PCOS, ki jo sponzorira ESHRE/ASRM. Revidirano soglasje iz leta 2003 o diagnostičnih merilih in dolgoročnih zdravstvenih tveganjih, povezanih s sindromom policističnih jajčnikov (PCOS). Hum Reprod. 2004;19(1):41-47. doi:10.1093/humrep/deh098

26. Abernethy DR, Greenblatt DJ. Dispozicija ibuprofena pri debelih posameznikih. Artritis Rheum. 1985;28(10):1117-1121. doi:10.1002/ art.1780281006

27. Matsuda M, DeFronzo RA. Indeksi občutljivosti na inzulin, dobljeni z oralnim testiranjem tolerance za glukozo: primerjava z evglikemičnim inzulinskim objemkom. Diabetes Care. 1999;22(9):1462-1470. doi:10.2337/ diacare.22.9.1462

28. Erickson GF, Ryan KJ. Stimulacija proizvodnje testosterona v izoliranem tekalnem tkivu zajca z LH/FSH, dibutiril cikličnim AMP, PGE2alfa in PGE2. Endokrinologija. 1976;99(2):452-458. doi:10.1210/endo-99-2-452

29. Fortune JE, Armstrong DT. Proizvodnja androgena s teko in granulozo, izolirano iz proestrusnih foliklov podgan. Endokrinologija. 1977;100(5):1341-1347. doi:10.1210/endo-100-5-1341

30. McAllister JM, Kerin JF, Trant JM, et al. Regulacija cepitve stranske verige holesterola in aktivnosti 17 alfa-hidroksilaze/liaze v proliferirajočih človeških celicah theca interna v dolgoročni enoslojni kulturi. Endokrinologija. 1989;125(4):1959-1966. doi:10.1210/ endo-125-4-1959

31. Barbieri RL, Makris A, Ryan KJ. Insulin stimulira kopičenje androgenov v inkubacijah strome in teke človeškega jajčnika. Obstet Gynecol. 1984;64(3 Suppl):73S-80S. doi:10.1097/00006250-198409001-00019

32. Sekar N, Garmey JC, Veldhuis JD. Mehanizmi, na katerih temelji steroidogena sinergija inzulina in luteinizirajočega hormona v prašičjih granuloznih celicah: skupno pomnoževanje ključnih genov za uravnavanje sterola, ki kodirajo receptor lipoproteinov nizke gostote (LDL), protein steroidogene akutne regulacije (StAR) in cepitev stranske verige citokroma P450 (P450scc) encim. Mol Cell Endocrinol. 2000;159(1-2):25-35. doi:10.1016/ s0303-7207(99)00203-8

33. Navarra P, Andreani CL, Lazzarin N, et al. Povečana proizvodnja in sproščanje prostaglandina-E2 s človeškimi granuloznimi celicami iz policističnih jajčnikov. Prostaglandini. 1996;52(3):187-197. doi:10.1016/ s0090-6980(96)00096-2 34. Duffy DM, Ko C, Jo M, Brannstrom M, Curry TE. Ovulacija: vzporednice z vnetnimi procesi. Endocr Rev. 2019;40(2):369- 416. doi:10.1210/er.2018-00075

Beata Banaszewska, 1 Katarzyna Ozegowska, 1 Martyna Polska, 1 Leszek Pawelczyk, 1, R. Jeffrey Chang, 2 in Antoni J. Duleba2,

1 Oddelek za neplodnost in reproduktivno endokrinologijo, Oddelek za ginekologijo, porodništvo in ginekološko onkologijo, Poznanska univerza medicinskih znanosti, 60-535 Poznan, Poljska; in

2 Oddelek za reproduktivno endokrinologijo in neplodnost, Oddelek za porodništvo, ginekologijo in reproduktivne vede, Kalifornijska univerza San Diego, La Jolla, Kalifornija 92093-0633, ZDA