Maligna hiperkalciemija zaradi ektopičnega nastajanja kalcitriola s trebušnim liposarkomom

Povzetek

Hiperkalciemija malignosti (HM) je pogosta oblika paraneoplastičnega sindroma, povezana s slabo prognozo bolezni. Pri solidnih tumorjih se HM pojavlja predvsem zaradi produkcije peptidov, povezanih s paratiroidnim hormonom (PTHrP). Predstavljamo primer 60-letnega moškega s 25 cm velikim retroperitonealnim liposarkomom, ki so mu s predoperativnim odvzemom krvi diagnosticirali hudo hiperkalcemijo (16,8 mg/dL). Pregled hiperkalciemije je pokazal zmanjšan paratiroidni hormon (PTH), normalen PTHrP in visoke serumske ravni 1,25-dihidroksi vitamina D (1,25(OH)2D).

Kliknite za cistanche deserticola vs tubulosa za testosteron

Po operaciji sta se hiperkalciemija in koncentracija kalcitriola normalizirala. Imunohistokemijska analiza tumorja je pokazala izražanje 1 -hidroksilaze v tumorskih celicah. Kolikor vemo, je to prvi primer z liposarkomom povezane hiperkalcemije, ki jo povzroča izključno ektopična proizvodnja kalcitriola. Kljub temu, da gre za redek vzrok hiperkalcemije, je treba razmisliti o merjenju 1,25(OH)2D pri pregledu bolnika z visokimi koncentracijami kalcija v serumu, zmanjšanim PTH in normalnim PTHrP.

Uvod

Hiperkalciemija se pojavi pri do 30 odstotkih bolnikov z maligno boleznijo, povezana je z napredovalo boleznijo in slabo prognozo [1]. Je ena najpogostejših oblik paraneoplastičnih sindromov, z incidenco 15 primerov na 100000 ljudi na leto [2]. Hiperkalciemija malignosti (HM) se pojavi pri številnih vrstah raka, pogosteje pri raku dojke, pljučnem raku in multiplem mielomu [3].

Za HM je odgovornih več mehanizmov, ki vključujejo povečano izločanje peptida, povezanega s paratiroidnim hormonom (PTHrP), lokalno osteolitično hiperkalciemijo, prekomerno zunajledvično proizvodnjo 1,25-dihidroksi vitamina D (1,25 (OH)2D), in primarno ali zunajmaternično izločanje paratiroidnega hormona (PTH) [1]. Hiperkalciemija, ki jo povzroča PTHrP, predstavlja 80 odstotkov primerov HM in je v glavnem povezana s ploščatoceličnimi karcinomi pljuč, glave, vratu in požiralnika ali z rakom dojk, ledvic, prostate in mehurja, vendar lahko praktično vsak tumor povzroči ta sindrom [4].

Izločanje 1,25(OH)2D predstavlja približno 1 odstotek primerov HM [1]. Povezan je predvsem s hematološkimi malignostmi, kot sta Hodgkinov in ne-Hodgkinov limfom, poročali pa so tudi pri nekaterih solidnih tumorjih, kot so disgerminom jajčnikov, gastrointestinalni stromalni tumor (GIST) in seminomi [1,5]. Tukaj predstavljamo bolnika z abdominalnim liposarkomom in HM, ki ga povzroča nastajanje 1,25(OH)2D.

Predstavitev primera

60-letnemu moškemu brez ustrezne zdravstvene anamneze so junija 2019 diagnosticirali 25 cm veliko retroperitonealno maso po progresivnem povečanju obsega skrotuma in trebuha v šestih mesecih (slika 1). Biopsija, vodena z računalniško tomografijo (CT), je pokazala na liposarkom, zato je bila predlagana operacija.

Predoperativne krvne preiskave so pokazale serumski kalcij 16,8 mg/dL (normalni razpon (NR): 8.4-10.2 mg/dL), zaradi česar smo bili nujno napoteni na naš oddelek. Začel je z intenzivnim nadomeščanjem tekočin, diuretiki Henlejeve zanke in glukokortikoidi. Elektrokardiogram je bil normalen. Terapije z bisfosfonatom nismo izvajali, saj je bila ocenjena hitrost glomerularne filtracije (eGFR) 21,7 ml/minuto/1,73 m2. Poročal je o nespecifičnih simptomih, kot so utrujenost, mialgija, anoreksija in spremembe razpoloženja v zadnjih nekaj tednih.

Hiperkalciemija, povzročena z zdravili, je bila izključena, saj je pred sprejemom zanikal jemanje kakršnih koli zdravil. Začetna preiskava je pokazala za albumin popravljeno raven kalcija 16,8 mg/dL, fosforja 6,3 mg/dL (NR: 2.3-4.7 mg/dL), PTH< 3 pg/mL (NR: 12-65 pg/mL), 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D) of 18 ng/mL (NR: 8-56 ng/mL), and alkaline phosphatase of 91 UI/L (NR: 40-150 UI/L) (Table 1). Bone scan scintigraphy was negative, and multiple myeloma was excluded by serum and urine protein electrophoresis. 

Takrat so zahtevali serumske ravni PTHrP in 1,25(OH)2D, vendar so bili rezultati na voljo šele nekaj tednov kasneje. Po petih dneh je bil odpuščen iz bolnišnice s serumskim kalcijem 12,3 mg/dL, klinično brez simptomov in s priporočilom povečanja peroralnega vnosa tekočine.

Dva tedna kasneje je bil ponovno sprejet zaradi popravljene ravni kalcija 19,2 mg/dL. V tem času se je pritoževal nad utrujenostjo, mišično-skeletnimi bolečinami, anoreksijo in zaprtjem. Elektrokardiografska ocena je bila normalna. Ker je vzdrževal eGFR < 30 ml/minuto/1,73 m2, so mu dajali 120 mg denosumaba subkutano 1., 8., 15. in 29. dan in nato vsake štiri tedne.

Po štirih dneh po prvem dajanju se je serumski kalcij znižal na 11,6 mg/dL in bolnik je bil odpuščen iz bolnišnice. V naši kliniki ga je skrbno spremljal, pri čemer so bile vrednosti kalcija v serumu med 11,6 mg/dL in 15,8 mg/dL (slika 2). Ta zadnja vrednost se je pojavila med drugim in tretjim dajanjem denosumaba in v tem času je bolnik tri dni prejemal prednizolon 40 mg peroralno do naslednjega dajanja denosumaba in ravni kalcija so padle na 12,1 mg /dl. Na voljo so bili rezultati začetne obdelave, ki so pokazali PTHrP 0,9 pmol/L (NR: PTHrP < 2,5 pmol/L) in znatno povečane serumske ravni 1,25 (OH)2D pri 224 pg/mL (NR: {{19 }} pg/ml).

Septembra 2019 je bila opravljena kirurška resekcija tumorja, patologija pa je pokazala dediferenciran liposarkom, ki meri 45 × 40 × 29 cm (slika 3A). Takoj po kirurškem posegu sta ravni serumskega kalcija in 1,25(OH)2D padli na normalno vrednost (8,66 mg/dL oziroma 54 pg/mL). Stopnja po operaciji je pokazala popolno resekcijo, pri spremljanju pa ni bilo znakov bolezni do 33 mesecev pozneje (skoraj tri leta), ko se je hiperkalciemija vrnila (11,9 mg/dL), CT pa je pokazal lokalno ponovitev tumorja. .

Nadaljnja preiskava je pokazala fosfor 3,8 mg/dL, PTH < 3 pg/mL, 25(OH)D 34 ng/mL, 1,25(OH)2D 169 pg/mL in PTHrP < 0. 5 pmol/L. Zoledronsko kislino 3,3 mg (odmerek, prilagojen na eGFR 49 ml/minuto) so dajali intravensko, z izboljšanjem ravni kalcija v serumu (9,9 mg/dL) sedem dni po zdravljenju. Intravensko dajanje doksorubicina 75 mg/m2 smo začeli v monoterapiji, vsakih 21 dni, vendar smo ga po petih ciklih, konec julija, zaradi napredovanja bolezni prekinili. Koncentracije kalcija v serumu so ostale v mejah normale, vendar je bilo avgusta potrebno drugo dajanje zoledronske kisline zaradi serumskega kalcija 12,5 mg/dL. Trenutno se razmišlja o zdravljenju druge izbire s trabektedinom 1,5 mg/m2.

Imunohistokemija za 1 -hidroksilazo

Odrezke tumorskega tkiva smo obarvali z antiserumom, pridobljenim proti kunčji ledvični 1 -hidroksilazi s sistemom Ventana BenchMark ULTRA IHC (Roche Diagnostics, Basel, Švica). Primarna protitelesa antiCYP27B1 (poliklonska referenca PA5-26065, 1:15/28 minut) (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, ZDA) in anti-MDM2 (referenca MAD-000682QD-7 , PD/16 minut) (Vitro Master Diagnostic Mouse Monoclonal IF2) so bili uporabljeni s peroksidazno indirektno polimerno metodo Ventana Optiview DAB refª 760-700. Odseki debeline 3 μm so bili izrezani na stekelca Superfrost plus iz rutinskih blokov tkiva, vdelanih v parafin.

Toplotno posredovano pridobivanje antigena je bilo Ventana CC1 64 minut za anti-CYP27B1 in 48 minut za antiMDM2 (slika 3B). Za pozitivno in negativno kontrolo sta bili uporabljeni ledvica oziroma tonzila. Imunohistokemična analiza z antiserumom za 1 -hidroksilazo je pokazala izražanje encima v celicah liposarkoma (slika 3C) in epitelijskih celicah proksimalnih tubulov ledvic (slika 3D). Nasprotno pa v tkivu tonzil niso opazili obarvanja za 1 -hidroksilazo (podatki niso prikazani).

Diskusija

Tu opisujemo primer bolnika z dediferenciranim liposarkomom in HM, povezanim z izključno produkcijo 1,25(OH)2D. Večino primerov HM povzroči izločanje PTHrP ali osteolitične kostne metastaze [3]. Ektopična proizvodnja 1,25(OH)2D je občasen vzrok za HM in se lahko pojavi pri sarkoidozi in drugih nemalignih granulomatoznih boleznih, pa tudi pri malignosti, kot so Hodgkinovi in ​​ne-Hodgkinovi limfomi [3,4]. V literaturi je opisanih nekaj primerov HM, povezanih s sarkomi [6-9].

O proizvodnji 1,25(OH)2D kot vzroku HM so poročali v enem primeru dediferenciranega abdominalnega liposarkoma, pri katerem je prišlo do soprodukcije tako 1,25(OH)2D kot PTHrP s tumorjem [10]. V naši študiji primera je bilo dokončno zdravljenje hiperkalciemije kirurška resekcija tumorja. Do kirurškega posega so hudo hiperkalciemijo obvladovali z denosumabom, saj so bisfosfonati kontraindicirani pri bolnikih s hudo ledvično okvaro. Hu et al. je pokazalo, da se denosumab lahko uporablja za zmanjšanje serumskega kalcija pri bolnikih s HM, odpornim na bisfosfonate [11].

Na podlagi te študije uporabljamo isto terapevtsko shemo z izboljšanjem ravni kalcija po štirih dneh uvedbe denosumaba. Vendar so se ravni kalcija v serumu med odmerki običajno zvišale, kar je znano po izboljšanju z dodatkom prednizolona, ​​ki retrospektivno daje prednost zunajmaternični produkciji kalcitriola. Natančen mehanizem proizvodnje 1,25(OH)2D v HM ni znan in je bil raziskan. Pri našem bolniku je dokončna razrešitev hiperkalciemije po kirurški resekciji v prid hipotezi, da so tumor vseboval celice, odgovorne za hiperkalciemijo, ki jo povzroča kalcitriol, in imunohistokemična ekspresija 1 -hidroksilaze v tumorskih celicah to potrjuje (slika 3C).

Hewison et al. je poročal o primeru 75-letnega moškega s hiperkalciemijo in Hodgkinovim limfomom, ki je bil podvržen splenektomiji z razrešitvijo hiperkalciemije [12]. Imunohistokemična analiza odsekov vraničnega tkiva je pokazala negativno izražanje 1 -hidroksilaze v limfomskih in normalnih celicah vranice, vendar pozitivnost v okoliških makrofagih.

Evans et al. preučevali tudi izražanje 1 -hidroksilaze v zbirki 12 disgerminomov z analizo RT-PCR, encimskimi testi in imunolokalizacijskimi študijami, pri čemer so vse pokazale povečano izražanje tega encima v tumorskih celicah in infiltriranih makrofagih [13]. Čeprav vpliv izražanja 1 -hidroksilaze na tumor ni znan, domnevajo, da je lahko del endogenega tumorskega obrambnega mehanizma, saj ima kalcitriol imunosupresivne učinke na celice imunskega sistema [9,13] .

Sklepi

Predstavili smo edinstven primer HM, povezanega s proizvodnjo kalcitriola z dediferenciranim liposarkomom, ki je bil začasno razrešen z resekcijo tumorja. Pri našem bolniku je hiperkalciemija predstavljala natančen biomarker ponovitve tumorja skoraj tri leta po primarni operaciji. Kljub temu, da je redek vzrok hiperkalciemije, je treba ektopično proizvodnjo 1,25(OH)2D vedno upoštevati pri obdelavi HM, ko je bila proizvodnja PTHrP že izključena.

Mehanizem Cistanche poveča učinek testosterona

Ugotovljeno je bilo, da Cistanche poveča raven testosterona na več načinov. Prvič, vsebuje spojini, znani kot ehinakozid in akteozid, za kateri je dokazano, da povečata proizvodnjo luteinizirajočega hormona (LH) v hipofizi. LH spodbuja Leydigove celice v testisih, da proizvajajo testosteron. Cistanche vsebuje tudi polisaharide in feniletanoidne glikozide, za katere se je izkazalo, da imajo antioksidativne in protivnetne lastnosti. To lahko pomaga zmanjšati oksidativni stres in vnetje v testisih, kar lahko poslabša proizvodnjo testosterona. Poleg tega je bilo ugotovljeno, da Cistanche poveča izražanje genov, ki sodelujejo pri sintezi testosterona, in zmanjša aktivnost encimov, ki razgrajujejo testosteron, kot je {{1} }alfa-reduktaza. Na splošno naj bi kombinacija teh mehanizmov prispevala k učinkom Cistanche na povečanje testosterona.

Reference

1. Goldner W: Hiperkalcemija, povezana z rakom. J Oncol Pract. 2016, 12:426-32. 10.1200/JOP.2016.011155

2. Lumachi F, Brunello A, Roma A, Basso U: Hiperkalcemija, povzročena z rakom. Anticancer Res. 2009, 29:1551-5.

3. Clines GA: Mehanizmi in zdravljenje hiperkalciemije malignosti. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2011, 18:339-46. 10.1097/MED.0b013e32834b4401

4. Zagzag J, Hu MI, Fisher SB, Perrier ND: Hiperkalcemija in rak: diferencialna diagnoza in zdravljenje. CA Cancer J Clin. 2018, 68:377-86. 10.3322/caac.21489

5. Herrera-Martínez Y, Contreras González MJ, Pedraza-Arévalo S, et al.: Hiperkalciemija, posredovana s kalcitriolom, izražanje receptorjev za somatostatin in 25-hidroksivitamin D(3)-1 - hidroksilaza pri tumorjih GIST. Front Endocrinol (Lausanne). 2021, 12:812385. 10.3389/fend.2021.812385

6. Rodríguez-Gutiérrez R, Zapata-Rivera MA, Quintanilla-Flores DL, Camara-Lemarroy CR, Lavalle-Gonzalez FJ, González-González JG, Villarreal-Pérez JZ: 1,25-dihidroksivitamin D in PTHrP posredovani maligni hiperkalciemija v seminomu. Endokrna motnja BMC. 2014, 14:32. 10,1186/1472-6823-14-32

7. Jensen TJ, Low Wang CC: Double Trouble: Primer primarnega hiperparatiroidizma in humoralne hiperkalciemije malignosti, ki je posledica epiteloidnega angiosarkoma, ki se pojavi pri enem samem bolniku. AACE Clin Case Rep. 2016, 2:e146-50. 10.4158/EP15768.CR

8. Brooks R, Lord C, Davies JH, Gray JC: Hiperkalciemija, ki je posledica ektopične ekspresije paratiroidnega hormona pri mladostniku z metastatskim alveolarnim rabdomiosarkomom. Pediater krvni rak. 2018, 65:10.1002/pbc.26778

9. Kaukinen A, Pelkonen J, Harvima IT: Mastociti izražajo CYP27A1 in CYP27B1 pri epitelijskem kožnem raku in psoriazi. Eur J Dermatol. 2015, 25:548-55. 10.1684/ed.2015.2645

10. Kim DW, Miller A, Li A, Hardy N, Silver KD: Hiperkalciemija malignosti: hkratno zvišanje peptida, povezanega s paratiroidnim hormonom, in 1,25 dihidroksi vitamina D pri sarkomu. AACE Clin Case Rep. 2021, 7:169-73. 10.1016/j.aace.2020.11.037

11. Hu MI, Glezerman IG, Leboulleux S, et al.: Denosumab za zdravljenje hiperkalciemije malignosti. J Clin Endocrinol Metab. 2014, 99:3144-52. 10.1210/JC.2014-1001

12. Hewison M, Kantorovich V, Liker HR, Van Herle AJ, Cohan P, Zehnder D, Adams JS: Hiperkalciemija, posredovana z vitaminom D pri limfomu: dokazi za proizvodnjo hormonov s tumorskimi sosednjimi makrofagi. J Bone Miner Res. 2003, 18: 579-82. 10.1359/jbmr.2003.18.3.579

13. Evans KN, Taylor H, Zehnder D, et al.: Povečano izražanje 25-hidroksivitamina D-1alfa-hidroksilaze pri disgerminomih: nova oblika humoralne hiperkalciemije malignosti. Am J Pathol. 2004, 165: 807-13. 10,1016/s0002-9440(10)63343-3