Uvodnik: Aktivacija prirojene imunosti z alergeni in alergenimi viri

Uvodnik o raziskovalni temi

Aktivacija prirojene imunosti z alergeni in alergenimi viri

Alergijsko vnetje je imunska motnja tipa 2, za katero je značilna povečana regulacija interlevkina-4 (IL-4), IL-5, IL-9 in IL-13, ki jih skupaj imenujemo citokini tipa 2, z razvojem celic Th2 in proizvodnjo visokih ravni za alergen specifičnih protiteles IgE (1).

Vendar ostajajo dražljaji in mehanizmi, ki vplivajo na sprožitev prirojenih imunskih odzivov tipa 2, nejasni in se trenutno intenzivno raziskujejo (2–7). Običajno so makrofagi, prirojene limfoidne celice skupine 2 (ILC2), nevtrofilci, mastociti (MC), eozinofili, bazofili in povezane neimunske celice (npr. epitelne celice) vključeni v prirojeno imunost tipa 2, tako da zagotavljajo okolje. ki podpira poznejšo aktivacijo adaptivne imunosti. Aktivacijo takšnih prirojenih celic v glavnem posredujejo receptorji za prepoznavanje vzorcev (PRR) (npr. Tollu podobni receptorji, TLR; lektinski receptorji tipa C, CLR; NOD podobni receptorji, NLR), ki tvorijo senzorični vmesnik prirojenih celic. imunski sistem (8).

Prvi cilj virusov, ki vstopijo v telo, je najti gostiteljske celice, imunski sistem pa jih mora čim prej prepoznati in odstraniti, da telo zaščiti pred okužbo. "Ta proces je podoben policijskemu pregonu, vendar dislokacija v času in prostoru omogoča virusu prostor za pobeg, zato je izboljšanje imunosti človeškega telesa zelo pomembno. V študiji je bilo ugotovljeno, da lahko Cistanche deserticola učinkovito izboljša Polisaharidi in verbaskozid Cistanche deserticola lahko izboljšajo encimsko aktivnost srca in možganskega tkiva, povečajo fagocitno funkcijo peritonealnih celic in proliferacijski odziv limfocitov za izboljšanje imunosti telesa.

Koristi Click cistanche tubulosa

Dokazano je, da tako sam alergen kot signali nevarnosti, ki so prisotni v viru alergena ali okolju, neposredno aktivirajo PRR (9–11). Aktivacija receptorja za prepoznavanje vzorcev na dendritičnih celicah (DC) lahko neposredno spodbuja indukcijo vnetnih celic TH2. Receptorji za prepoznavanje vzorcev so izraženi tudi na epitelnih celicah in njihova aktivacija vodi do izločanja timusnega stromalnega limfopoetina (TSLP), GM-CSF in različnih citokinov, ki lahko posredno sprožijo aktivacijo DC, ki ji sledi indukcija Th2.

Prvi dokaz o vpletenosti PRR v alergijsko preobčutljivost je izhajal iz opažanja, da lahko Der p 2 deluje kot funkcionalni mimik faktorja mieloidne diferenciacije 2 (MD-2), komponente TLR, ki veže lipopolisaharid (LPS). -4 signalizacijski kompleks. Kompleks Der p 2-LPS bi lahko aktiviral signalizacijo TLR4 pri miših s pomanjkanjem MD-2- in prisotnost MD-2, Der p 2 je olajšal od LPS odvisno signalizacijo, s čimer je dokazal svojo avtoadjuvantno aktivnost ( 12, 13).

Zanimivo je, da se je pokazalo, da strukturna guba alergena ščurkov Bla g 1 veže različne lipide, vključno z lipoteihojsko kislino, ki se specifično veže na TLR2 (14, 15). Predlagan je bil tudi privzem z receptorji za ogljikove hidrate (npr. manozni receptor, MR; DC-SIGN), mehanizem, ki ga ponazarja od glikana odvisna sposobnost Ara h 1 za vezavo DC-SIGN in induciranje diferenciacije Th2 naivnih celic T ( 16, 17).

Pričujoča raziskovalna tema združuje sedem prispevkov, ki obravnavajo vlogo prirojene imunosti pri oblikovanju adaptivnih imunskih odzivov na različne alergene. Skupaj podpirajo stališče, da so različni dražljaji, receptorji in mehanizmi vključeni v sprožitev prirojene imunosti tipa 2 z viri alergenov (11, 18, 19).

Članek Buelow et al. se je osredotočil na delovanje Alternaria alternata (Alt) pri sprožitvi alergije na arašide pri novorojenčkih miših s heterozigotnimi mutacijami v genih, ki kodirajo beljakovine kožne pregrade filaggrin in matriks [miši z luskastim repom (FT plus /−)]. Te miši kažejo oralno anafilaksijo, povzročeno z arašidi, po sočasni izpostavljenosti kože Alt, ekstraktu arašidov (PNE) in detergentu. Avtorji so dokazali, da je Alt spodbudil povečanje izražanja IL-33, citokina, ki deluje kot alarmin in ima pomembno vlogo pri prirojeni imunosti tipa 2 prek aktivacije eozinofilcev, bazofilcev, MC, makrofagov in ILC2. Poleg tega je Alt spodbudil pot, ki je vključevala onkostatin M in amfiregulin, ki sta skupaj z IL-33 in PNE inducirala alergijo na hrano pri miših z mutacijami kožne pregrade, vendar ne pri novorojenčkih divjega tipa.

Sfingolipidi in njihovi derivati ​​(npr. sfingozin1-fosfat, ceramid-1-fosfat, b-glukozilceramid) so vključeni v številne celične procese in igrajo pomembno vlogo pri uravnavanju celične biologije in homeostaze organizma s spodbujanjem celičnega preživetja, migracije , in razlikovanje.

Poleg tega se je pokazalo, da so sfingolipidi pomembni akterji pri imunosti zaradi modulacijskih učinkov na citokinski profil prirojenih in adaptivnih imunskih celic. Pregled Dias-Perales et al. predstavlja pregled vloge sfingolipidov pri razvoju alergijske preobčutljivosti in alergijskega vnetja preko aktivacije imunskih celic, ki se nahajajo v tkivih, in njihove vloge pri preoblikovanju pregrade in anafilaksiji. Avtorji so razpravljali o tem, kako spremembe ravni sfingolipidov in njihovih receptorjev prispevajo k imunski disregulaciji in spodbujanju alergijske preobčutljivosti. Zato so avtorji predlagali, da lahko vezava sfingolipidov na molekule alergenov, kot je interakcija med fitosfingozinom in Pru p 3, LTP breskve (20), igra pomembno vlogo pri alergijski preobčutljivosti.

Študija Walkerja et al. osredotočil na identiteto maternalnih dejavnikov alergičnih mater, ki spreminjajo odzivnost potomcev na alergene. Znano je, da se lipidi med alergijskimi odzivi spremenijo in prenesejo v plod za rast in tvorbo plodovih membran. Tako so avtorji domnevali, da so provnetni lipidi povišani pri alergičnih materah, se prenašajo do ploda in uravnavajo fetalni imunski razvoj.

Dejansko so alergične matere pokazale znatno dvakratno povečanje -glukozilceramidov (GlcCer), ki so se prenašali preko placente iz materine plazme do ploda in v materinem mleku do potomcev. Pomembno je, da je dajanje GlcCer nealergičnim materam zadostovalo za odzive potomcev na alergen. Poleg tega je materino dajanje farmakološkega zaviralca sintaze GlcCer normaliziralo ravni GlcCer pri alergičnih materah in njihovih potomcih ter blokiralo odzivnost potomcev na alergen. Identifikacija GlcCer kot dejavnika tveganja, ki ga povzroča izpostavljenost alergenu pri alergičnih materah, je pomemben nov vpogled v naše razumevanje interakcij med okoljem in gostiteljem ter dejavnikov tveganja za alergijsko bolezen v zgodnjem življenju.

Dva obsežna pregleda Jacqueta in Keshavarza et al. povzela trenutno znanje o prirojenih imunskih odzivih na hišne pršice (HDM) in njihove alergene. Jacquet se je osredotočil na razpravo o prepoznanih ovirah in omejitvah na tem raziskovalnem področju. Avtor je komentiral težave zaradi (i) prisotnosti različnih nealergenih intrinzičnih (eksoskelet pršic) in ekstrinzičnih (okoljski in endosimbiotski mikroorganizmi, onesnaževala) imunostimulatorjev, (ii) stopnje čistosti alergenskih pripravkov, (iii) pravilnega zvijanja rekombinantnih proizvedenih alergenov HDM, (iv) omejena razpoložljivost in intrinzična variabilnost vzorcev človeškega epitelija, uporabljenih v poskusih, in (v) nezadostno prevajanje podatkov, pridobljenih v modelih miši, na ljudi. Ta podroben pregled je tudi opredelil področja, kjer so potrebne nadaljnje raziskave za odpravo bistvenih vrzeli v znanju, in poudaril pomen ugotavljanja kliničnega pomena prirojenih imunskih poti pri alergiji na HDM.

Keshavarz et al. predstavili drugačno perspektivo v svojem pregledu, ki se je osredotočil na vlogo prirojene imunosti pri oblikovanju prilagodljivih odzivov na HDM in klope. Pokazalo se je, da ugrizi klopov povzročijo obliko zapoznele alergije na meso sesalcev, ki jo posredujejo protitelesa IgE proti oligosaharidni galaktozi.1,3-galaktoza (a-Gal) (21).

Čeprav pride do preobčutljivosti na fekalne delce HDM pretežno prek dihalnih poti in ugrizov klopov prek kože, sta obema alergenima viroma skupni dve pomembni značilnosti: (i) dostava več PAMP/DAMP v lokalni predel kože ali sluznice in (ii) aktivnost epitelijske motnje. Avtorji so obširno razpravljali o vlogi in prispevkih identificiranih dejavnikov in molekul iz fekalnih delcev HDM in sline klopov k alergijski imunosti. Kljub znatnemu napredku na tem področju je za razumevanje izvora in razvoja alergijske imunosti potrebnih več informacij o izvorno specifičnih Th2-spodbujajočih PAMP/DAMP, njihovem medsebojnem delovanju z gostiteljskimi celicami in induciranih gostiteljskih dejavnikih.

V študiji, ki so jo predstavili Pointner et al., je bila proučena vloga TLR4 pri aktivaciji DC z izvlečkom cvetnega prahu breze (BPE) in njegov pomen pri sprožitvi adaptivnih imunskih odzivov. Aktivacijo mišjih in človeških DC, induciranih bodisi z BPE ali LPS, je zaviral antagonist TLR4 ali polimiksin B (PMB) in razveljavil v mišjih TLR4- deficientnih DC-jih, pridobljenih iz kostnega mozga (BMDC) v primerjavi z divjim tipom BMDC. In vivo je imunizacija z BPE povzročila pomembno Th2 polarizacijo, medtem ko je dajanje BPE, predhodno inkubiranega s PMB, pokazalo zmanjšano tendenco. Te ugotovitve kažejo, da je TLR4 glavna pot, po kateri BPE sproži DC aktivacijo, ki je vključena v sprožitev adaptivnih imunskih odzivov. Vendar natančna narava adjuvansa TLR4, pridobljenega iz BP, ostaja nejasna in jo je treba obravnavati v prihodnjih študijah.

Nazadnje Srivastava in Kaplan povzemata nedavni napredek pri transkripcijskih faktorjih (TF), ki sodelujejo pri razvoju MC po telesu in specifičnih tkivih, kot tudi tistih, ki sodelujejo pri odzivih na dražljaje zunajceličnega okolja. Čeprav so MC znane kot glavne efektorske celice pri alergijskih reakcijah, ki jih povzroča IgE, imajo tudi pomembno vlogo pri prirojeni imunosti. Mastociti prepoznajo patogene in se aktivirajo med prirojenimi imunskimi odzivi z več mehanizmi, vključno s TLR in receptorji za komplement (22). Avtorji so podali podroben opis TF mrež, ki vplivajo na funkcije MC med alergijskim vnetjem, celično degranulacijo in izločanjem citokinov.

Poleg tega so avtorji poudarili potrebo po nadaljnjih študijah, ki se osredotočajo na mehanizem, ki uravnava mreže TF, kot tudi na vlogo kromatina in proteinov, ki spreminjajo kromatin, v MC iz različnih tkivnih mest. Za boljše razumevanje tkivno specifičnih in proalergijskih funkcij MC so potrebni nadaljnji vpogledi na ta področja.

AVTORSKI PRISPEVKI

FF je zasnoval in napisal članek. GM, SG in MW-K so enako oblikovali članek, ga prebrali in komentirali rokopis. Vsi avtorji so prispevali k članku in potrdili predloženo različico.

ZAHVALA

Vsem avtorjem in sodelavcem se zahvaljujemo za njihov prispevek k tej raziskovalni temi.

REFERENCE

1. Paul WE, Zhu J. Kako se sprožijo in okrepijo imunski odzivi tipa T(H)2-? Nat Rev Immunol. (2010) 10: 225–35. doi: 10.1038/nri2735

2. Brasier AR. Mehanizmi, kako prirojena imunost sluznice vpliva na napredovanje alergijske bolezni dihalnih poti. Strokovnjak Rev Respir Med. (2019) 13:349– 56. doi: 10.1080/17476348.2019.1578211

3. Salazar F, Ghaemmaghami AM. Prepoznavanje alergenov s prirojenimi imunskimi celicami: kritična vloga dendritičnih in epitelijskih celic. Front Immunol. (2013) 4:356. doi 10.3389/femme.2013.00356

4. Akdis CA. Ali hipoteza o epitelijski pregradi pojasnjuje porast alergij, avtoimunosti in drugih kroničnih stanj? Nat Rev Immunol. (2021) 21: 739–51. doi: 10.1038/s41577-021-00538-7

5. Brusilovsky M, Rochman M, Rochman Y, Caldwell JM, Mack LE, Felton JM, et al. Alergeni iz okolja sprožijo vnetje tipa 2 z aktivacijo apoptosoma. Nat Immunol. (2021) 22: 1316–26. doi: 10.1038/s41590-021-01011-2

6. Pointner L, Bethanis A, Thaler M, Traidl-Hoffmann C, Gilles S, Ferreira F, et al. Začetek preobčutljivosti na cvetni prah – kompleksen vir, kompleksni mehanizmi. Clin Transl alergija. (2020) 10:36. doi: 10.1186/s13601-020-00341-y

7. Smole U, Gour N, Phelan J, Hofer G, Kohler C, Kratzer B, et al. Serumski amiloid A je topen receptor za prepoznavanje vzorcev, ki poganja imunost tipa 2. Nat Immunol. (2020) 21: 756–65. doi: 10.1038/s41590-020-0698-1

8. Fitzgerald KA, Kagan JC. Toll-like receptorji in nadzor imunosti. Celica. (2020) 180: 1044–66. doi 10.1016/j.cell.2020.02.041

9. Hadebe S, Brombacher F, Brown GD. C-tip lektinskih receptorjev pri astmi. Front Immunol. (2018) 9:733. doi 10.3389/femme.2018.00733

10. Jacquet A, Robinson C. Proteolitično, lipidno in polisaharidno molekularno prepoznavanje oblikuje prirojene odzive na alergene hišnega prahu. Alergija. (2020) 75: 33–53. doi 10.1111/vse.13940

11. Maeda K, Caldez MJ, Akira S. Prirojena imunost pri alergiji. Alergija. (2019) 74: 1660–74. doi 10.1111/vse.13788

12. Jappe U, Schwager C, Schromm AB, Gonzalez Roldan N, Stein K, Heine H, et al. Lipofilni alergeni, različni načini interakcije alergen-lipid in njihov vpliv na astmo in alergijo. Front Immunol. (2019) 10:122. doi 10.3389/femme.2019.00122

13. Trompette A, Divanovic S, Visintin A, Blanchard C, Hegde RS, Madan R, et al. Alergenost, ki je posledica funkcionalne mimikrije Tollu podobnega receptorskega kompleksnega proteina. Narava. (2009) 457: 585–8. doi: 10.1038/nature07548

14. Foo ACY, Thompson PM, Perera L, Arora S, DeRose EF, Williams J, et al. Hidrofobni ligandi vplivajo na strukturo, stabilnost in obdelavo glavnega alergena ščurkov Bla g 1. Sci Rep. (2019) 9:18294. doi: 10.1038/s41598-019-54689-8

15. Mueller GA, Pedersen LC, Lih FB, Glesner J, Moon AF, Chapman MD, et al. Nova struktura alergena Bla g 1 na ščurke vpliva na alergenost in oceno izpostavljenosti. J Allergy Clin Immunol. (2013) 132: 1420–6. doi 10.1016/j.jaci.2013.06.014

16. Shreffler WG, Castro RR, Kucuk ZY, Charlop-Powers Z, Grishina G, Yoo S, et al. Glavni glikoproteinski alergen iz Arachis hypogaea, Ara h 1, je ligand neintegrina, specifičnega za dendritične celice, ki zagrabi ICAM, in deluje kot Th2 adjuvans in vitro. J Immunol. (2006) 177: 3677– 85. doi: 10.4049/jimmunol.177.6.3677

17. Smith PK, Masilamani M, Li XM, Sampson HA. Hipoteza o lažnem alarmu: Alergija na hrano je povezana z visokimi prehranskimi končnimi produkti napredne glikacije in provokacijskimi prehranskimi sladkorji, ki posnemajo alarme. J Allergy Clin Immunol. (2017) 139: 429–37. doi 10.1016/j.jaci.2016.05.040

18. El-Naccache DW, Hasko G, Gause WC. Zgodnji dogodki sprožijo začetek imunskega odziva tipa 2. Trendi Immunol. (2021) 42:151– 64. doi: 10.1016/j.it.2020.11.006

19. Wills-Karp M, Nathan A, Page K, Karp CL. Novi vpogled v prirojene imunske mehanizme, ki so podlaga za alergenost. Mucosal Immunol. (2010) 3:104–10. doi 10.1038/mi.200 9.138

20. Cubells-Baeza N, Gomez-Casado C, Tordesillas L, Ramirez-Castillejo C, Garrido-Arandia M, Gonzalez-Melendi P, et al. Identifikacija liganda Pru p 3, breskov LTP. Plant Mol Biol. (2017) 94:33– 44. doi: 10.1007/s11103-017-0590-z

21. Platts-Mills TAE, Commins SP, Biedermann T, van Hage M, Levin M, Beck LA, et al. O vzroku in posledicah IgE na galaktozo-alfa-1,3-galaktozo: Poročilo delavnice Nacionalnega inštituta za alergije in nalezljive bolezni o razumevanju alergije na meso pri sesalcih, ki jo posreduje IgE. J Allergy Clin Immunol. (2020) 145: 1061–71. doi 10.1016/j.jaci.2020.01.047

22. Katsoulis-Dimitriou K, Kotrba J, Voss M, Dudeck J, Dudeck A. Funkcije mastocitov, ki povezujejo prirojeno zaznavanje s prilagodljivo imunostjo. Celice. (2020) 9: 2538. doi: 10.3390/cells9122538

Nasprotje interesov:

Avtorji izjavljajo, da je bila raziskava izvedena v odsotnosti kakršnih koli komercialnih ali finančnih odnosov, ki bi se lahko razlagali kot potencialno navzkrižje interesov.

Opomba založnika:

Vse trditve, izražene v tem članku, so izključno trditve avtorjev in ne predstavljajo nujno trditev njihovih povezanih organizacij ali založnikov, urednikov in recenzentov. Založnik ne jamči in ne podpira nobenega izdelka, ki bi lahko bil ocenjen v tem članku, ali trditve, ki bi jo uvedel njegov proizvajalec.

Ključne besede:

beta-glukozilceramid, dendritične celice, epitelna pregrada, mastociti, sfingolipid, signalizacija Toll-podobnega receptorja, prirojena imunost tipa 2.

For more information:1950477648nn@gmail.com