Zvišan lipokalin, povezan z nevtrofilno želatinazo, je povezan z resnostjo poškodbe ledvic in slabo prognozo bolnikov s COVID-19--II. del

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pošta:audrey.hu@wecistanche.com

Katherine Xu1 et al

Kliknite tukaj za prvi del tega članka

REZULTATI

Preiskovanci Analizirali smo vzorce urina 444 bolnikov z EDCOVID-19sprejet v bolnišnično oskrbo. Vzorci so bili zbrani prospektivno ob srednjem času dneva {{0}} (sprejem v bolnišnico, interkvartilni razpon: 0–2 dni), v 1 dnevu po pozitivnem rezultatu SARS-CoV-2 test pri 70 odstotkih bolnikov (slika 1). Skupina je bila raznolika po starosti, spolu, rasi, etnični pripadnosti (43,9 odstotka žensk, 20,5 odstotka afroameričanov, 54,1 odstotka latinoameričanov) in že obstoječih komorbidnostih (tabela 1). Iz študije so bili izključeni 4 bolniki s končno ledvično odpovedjo, 69 bolnikov pa je imelo nepopolne zapise SCr in so bili imenovani "neznani" ter analizirani ločeno (slika 1).

CISTANCHE JE LAHKO PROTI BAKTERIJAM IN KOVIDU-19

Združenje uNGAL z AKI

Ob sprejemu so bile ravni uNGAL povišane med bolniki, ki so pozneje izpolnili merila AKI na osnovi SCr (uNGAL: 267 - 301 v primerjavi s 96 -139 ng/ml, P < 0.0{{13="" }}01)="" in="" med="" bolniki="" s="" saki="" (ki="" traja="" 72="" ur;="" saki;="" ungal:="" 332-="" 324="" proti="" 96="" -="" 139="" ng/ml,="" p="">< {{20}="" }.0001)="" v="" primerjavi="" s="" tistimi,="" ki="" niso="" imeli="" dokazov="" o="" aki="" (slika="" 2a,="" log-transformirani="" podatki="" na="" dodatni="" sliki="" s1).="" ravni="" ungal="" so="" se="" postopno="" povečevale="" z="" naraščajočo="" stopnjo="" akin="" (p=""><0,0001) (slika="" 2b,="" logaritmično="" transformirani="" podatki="" na="" dodatni="" sliki="" s1).="" podobno="" se="" je="" površina="" pod="" krivuljo="" delovnih="" karakteristik="" sprejemnika="" za="" ungal="" postopoma="" povečevala="" z="" višjimi="" stopnjami="" akin="" (0,70–0,93;="" slika="" 2c).="" ungal="" je="" imel="" 80-odstotno="" specifičnost="" in="" 75-odstotno="" občutljivost="" za="" diagnosticiranje="" 2.="" ali="" 3.="" stopnje="" akin="" pri="" mejni="" ravni="" 150="" ng/ml="" (tabeli="" 2="" in="" 3).="" nasprotno="" pa="" je="" bilo="" ugotovljeno="" manjše="" zvišanje="" ungal="" pri="" bolnikih,="" ki="" so="" imeli="" prehodno="" aki="" (187="" -257="" v="" primerjavi="" s="" 96="" -="" 139="" ng/ml,="" p="">< 0,05)="" ali="" stopnjo="" akin="" 1="" (162="" -="" 219="" v="" primerjavi="" s="" 96="" -139="" ng/ml,="" p="">< 0,01)="" v="" primerjavi="" s="" tistimi="" brez="" zvišanja="" scr="" (sliki="" 2a="" in="" b).="" pravzaprav="" ungal=""><150 ng/ml)="" had="" a="" negative="" predictive="" value="" of="" 95%="" (95%="" ci:="" 92%–97%)="" for="" the="" subsequent="" development="" of="" akin="" stages="" 2="" to="">

Povezava uNGAL s primarnimi izidi je bila neodvisna od starosti, spola, rase, etnične pripadnosti, izhodiščnega kreatinina in drugih komorbidnosti ter je bila neodvisna tudi od proteinurije, izmerjene v istem vzorcu urina (dodatna tabela S1).

Opravili smo analizo podskupin 198 bolnikov zCOVID-19ki niso imeli dokazov o AKI ob predstavitvi ED (stadij AKIN {{0}}). Ravni uNGAL so bile višje pri bolnikih z AKIN 0, pri katerih se je kasneje razvila AKIN stopnje 1 do 3 v 7 dneh po sprejemu (n=51, povprečje 158 - 237 ng/ml) v primerjavi s tistimi, pri katerih se AKI ni razvila ( n=147, povprečje 74 - 65 ng/ml, P < 0.05).="" v="" tej="" podskupini="" je="" povezava="" med="" sprejemno="" stopnjo="" ungal="" in="" poznejšim="" prepoznavanjem="" aki="" ostala="" pomembna="" v="" našem="" multivariabilnem="" modelu="" (prilagojeno="" or="" [95-odstotni="" iz]:="" 1,68="" na="" sd="" ungal="" [1,06–2,80],="" p=""><>

Raven uNGAL, izmerjena z uporabo nove hitre polkvantitativne merilne paličice20, nameščene ob postelji, v korelaciji z meritvami ELISA (Spearmanova korelacija r ¼ 0.84, P < 0,0001) in reproducirala vse povezave uNGAL s stopnjami AKI, sAKI in AKIN (sliki 3a in b ter dodatna slika S2).

Slika 2. UNGAL je povezan s trajanjem in resnostjo akutne tubularne poškodbe pri bolnikih zCOVID-19: (a) uNGAL, vendar ne uKIM-1, je bil povezan s sAKI (izpolnjevanje meril AKIN za 72 ur) pri bolnikih zCOVID-19. Brez AKI in prehodna AKI (<72 hours)="" levels="" are="" found="" for="" comparison.="" (b)="" ungal,="" but="" not="" ukim-1,="" was="" associated="" with="" the="" severity="" of="" aki="" (akin="" stage);="" bars="" represent="" medians.="" notably,="" mean="" levels="" of="" ukim-1="" were="" equally="" elevated="" in="" all="" 4="" groups,="" including="" in="" patients="" with="">COVID-19s stopnjo AKIN {{0}} (brez zvišanja SCr). (c) ROC krivulje za uNGAL (odtenki rdeče) in uKIM-1 (odtenki modre) z naraščajočo resnostjo AKI (AKIN 1–3 proti 0, AKIN 2–3 proti {{10) }}–1, AKIN 3 proti 0–2). (d) V ne-COVID-19Biopsije AKI se mRNA NGAL (LCN2) izraža v distalnem nefronu, vključno z AQP2 in zbiralnimi kanali (zgornja plošča), medtem ko se KIM-1(HAVCR1) izraža v proksimalnih tubulih in ne v AQP2 in zbiralnih kanalih (spodnja plošča) . Palice ¼ 50 mM. (e)COVID-19– pozitivne biopsije ledvic z razširjeno akutno tubulno poškodbo (80 odstotkov – 100 odstotkov tubulov) so imele obsežno izraženost NGAL v nekanonični porazdelitvi v LRP2þ in KIM-1þ proksimalnih tubulih (zgornje plošče), medtem ko je COVID{{4} }ledvicabiopsije z omejenim ATI (30 odstotkov tubulov) so pokazale omejeno prekrivanje NGAL-KIM-1 (spodnja desna plošča). KIM-1 je bil izražen samo v proksimalnih tubulih AQP2- (spodnja leva plošča). Odrezke tkiv smo kontrastno obarvali s hematoksilinom. Palice ¼ 20 mM. AKI, akutnoledvica poškodba, AKIN, AkutnoLedvicaPoškodbaOmrežje; ATI, akutna tubularna poškodba; NS, ni pomembno; ROC, značilnosti delovanja sprejemnika; sAKI, trajno akutnoledvicapoškodba; SCr, serumski kreatinin; uKIM-1, sečni KIM-1; uNGAL, lipokalin, povezan z urinsko nevtrofilgelatinazo

UČINKI CISTANCHE: IZBOLJŠAVA DELOVANJE LEDVIC

Združenje uNGAL s kritičnimi boleznimi

Poleg meritev AKI je bila stopnja uNGAL ob sprejemu povezana s poznejšim začetkom akutne dialize (prilagojen OR [95-odstotni IZ]: 3,59 [1,83–7,45] P < 0.0{{28}="" }1),="" pojav="" šoka,="" bolnišnične="" smrti="" (prilagojen="" or="" [95-odstotni="" iz]:="" 1,51="" [1,10–2,11],="" p="">< 0,05)="" in="" podaljšana="" skupna="" dolžina="" bolnišničnega="" zdravljenja="" bivanja="" (slika="" 4a),="" neodvisno="" od="" demografskih="" podatkov,="" sočasnih="" bolezni,="" izhodiščne="" ledvične="" funkcije="" in="" proteinurije="" (dodatna="" tabela="" s1).="" podobna="" povezava="" med="" sprejemno="" stopnjo="" ungal="" in="" poznejšim="" začetkom="" dialize="" ter="" smrtjo="" (minimalno="" prilagojeno="" or="" [95-odstotni="" iz]:="" 2,43="" [1,47–4,29],="" p="">< 0,01="" in="" popolnoma="" prilagojeno="" or="" [95-odstotni="" iz]:="" 2,35="" [1,39–4,23="" ],="" p="">< 0,01)="" je="" bilo="" očitno="" tudi="" pri="" bolnikih="" z="" normalno="" ravnijo="" scr="" ob="" predstavitvi="" (akin="" 0).="" nasprotno="" pa="" bolniki="" z="" nižjimi="" ravnmi="" ungal="" ob="" sprejemu=""><173 ng/ml)="" were="" unlikely="" to="" need="" dialysis="" (negative="" predictive="" value="" [95%="" ci]:="" 0.98="">

In a time-to-event analysis, a dose-dependent association of uNGAL with 90-day mortality was observed in both ELISA and dipstick measurements. Within 30 days of admission, the highest uNGAL ELISA tertile (>128 ng/ml) and the highest uNGAL dipstick category (>150 ng/ml) sta obe razkrili nižjo verjetnost preživetja, s 86,3 odstotka na 71,2 odstotka oziroma z 81,8 odstotka na 66,7 odstotka, če primerjamo najnižji in najvišji tertil (sliki 4b in c).

V dodatni sliki S3 in dodatni tabeli S2 smo povzeli sekundarne primerjave izidov za podskupine bolnikov, opredeljene s kombinacijo ravni uNGAL (označevalec tubularne poškodbe) in ravni SCr (označevalec funkcionalne AKI). Te analize razkrivajo, da visoke ravni uNGAL ($150 ng/ml) zagotavljajo dodatne prognostične informacije, ki presegajo merila AKIN AKI, skladno z našo primarno analizo.

V nasprotju z uNGAL ravni uKIM-1 niso bile povezane s primarnimi izidi AKI, sAKI ali AKIN v faziCOVID-19kohorte (slika 2, logaritmično transformirani podatki na dodatni sliki S1) niti s sekundarnimi rezultati, vključno s 90-dnevno smrtnostjo (slika 4a in dodatna tabela S1).

Slika 4. Višje ravni NGAL v urinu so povezane s kritično boleznijo in smrtjo pri bolnikih zCOVID-19: (a) Urinary NGAL levels were associated with AKI and sustained AKI (>72 ur) po prilagoditvi glede na starost, spol, raso in etnično pripadnost (minimalno prilagojen model, modra) ter izhodiščni SCr in že obstoječe komorbidnosti (popolnoma prilagojen model, rdeč; n=371). Ravni NGAL v urinu so bile povezane tudi s sekundarnimi izidi smrti, dialize, šoka in respiratorne odpovedi v minimalno in popolnoma prilagojenih modelih, N=440. Nasprotno pa raven uKIM-1 ni bila povezana z AKI ali drugimi sekundarnimi izidi, razen odpoved dihanja. OR in HR so izraženi na 1 enoto SD porazdelitve biomarkerja; 95-odstotni IZ. (b) Kaplan-Meierjeva analiza preživetja razkrije razlike v preživetju glede na tertil ravni NGAL v urinu, izmerjenih z ELISA, ali (c) s 3 ravnmi testa z merilno palico za NGAL v urinu (neprilagojene vrednosti P so podane za b in c; N=440). AKI, akutnoledvicapoškodba; ELISA, encimski imunosorbentni test; HR, razmerje nevarnosti; NGAL, lipokalin, povezan z nevtrofilno želatinazo; ALI, razmerje obetov; SCr, serumski kreatinin; uKIM-1, urinaryKIM-1

Primerjava kohort ED za COVID-19 (-) in COVID-19 (plus)

Da bi ugotovili, ali so bile naše ugotovitve specifične za COVID 19, smo ovrednotili drugo kohorto primerljive velikosti (426 bolnikov), sprejetih v isti urgentni ambulanti (junij 2017–januar 2019)20 predCOVID-19pandemijo v New Yorku in analizirali z enakimi metodami (tabela 1). TheCOVID-19kohorta je bila starejša in obogatena z latinskoameriškimi bolniki, toda breme kroničnegaledvicabolezenje bilo podobno v obeh kohortah. Predvsem bolniki zCOVID-19imeli 2,6-krat večjo verjetnost, da bodo imeli AKI (35,2 odstotka proti 13,6 odstotka, P < 0.0001), 3,9-krat večjo verjetnost, da bodo imeli sAKI (17,5 odstotka proti 4,5 odstotka, P <0,0001) in 1,8-krat večja verjetnost za hujšo bolezen (AKIN 2–3, 12,5 odstotka v primerjavi s 6,8 odstotka, P <0,01) v primerjavi z našo zgodovinsko kohorto (tabela 1), podobno kot objavljeni podatki .28

Poškodba proksimalnega tubula pri COVID-19

Brez AKI ob predstavitvi v bolnišnici Urinski izvidi so se razlikovali glede naCOVID-19(-) inCOVID-19( plus ) kohorte tudi v odsotnosti AKI. KIM 1 je bil povišan v primerih COVID-19 ( plus ) AKIN 0 v primerjavi s COVID (-) AKIN 0 zgodovinsko kohorto (uKIM-1: 2.{{7} }.44 v COVID-19 [ plus ] proti 1.96 - 2.51 ng/ml vCOVID-19[-], P < 0.01;="" dodatna="" slika="" s4).="" proteinurija="" se="" je="" povečala="" tudi="" pri="" covid-19="" (="" plus="" )="" v="" primerjavi="" s="" primeri="" covid="" (-)="" akin="" 0="" (p="">< {{10}}.0001;="" dodatna="" slika="" s5).="" poleg="" tega="" je="" vrednotenje="" celičnih="" pelet="" vzorcev="" urina="" akin="" 0="" pokazalo,="" da="" je="" bilo="" izločanje="" celic="" proksimalnih="" tubulov="" (označenih="" z="" genom="" lrp2="" proksimalnih="" tubulov)="" izrazitejše="" pri="" covid-19="" (="" plus="" )="" kot="" pri="" covid{{13="" }}="" (-)="" kohorta="" (n="40;" 2.61-kratno="" povečanje="" celic="" lrp2="" plus="" v="" urinu,="" p="">< 0,01),="" medtem="" ko="" so="" bile="" celice="" umod="" plus="" prisotne="" ne="" glede="" na="" status="" covid-19="" (dodatna="" slika="" s6="" ).="" če="" povzamemo,="" urin="" akin="" 0="" covid-19="" je="" bil="" obogaten="" za="" kim-1,="" proteinurijo="" in="" celice="" proksimalnih="" tubulov.="" posledično="" se="" kim-1="" ni="" bistveno="" povečal="" s="" progresivnimi="" stopnjami="" akin="" v="" kohorti="" covid="" (plus),="" medtem="" ko="" je="" bil="" ungal="" povezan="" s="" stopnjami="" akin="" v="" obeh="" kohortah="" covid="" (plus)="" in="" covid="" (-)="" (dodatna="" slika="" s4)="">

Ekspresija NGAL RNA je v korelaciji s histopatologijo

Da bi raziskali odzive različnih segmentov nefrona, smo ovrednotili transkriptomsko vzorčenje biomarkerjev v biopsijah ledvic 13 bolnikov s COVID-19 23 in 4 kontrolnih oseb brezCOVID-19z ATI. Tako pri izvidih ​​biopsije COVID-19 kot tudi pri biopsiji brez COVID-19 je bilo ugotovljeno, da je bil KIM-1 izražen v proksimalnem tubulu, medtem ko je bil NGAL izrazito izražen v okončinah Henleja in zbiralnih kanalih. Porazdelitve so bile potrjene s sočasnim sondiranjem za markerje, specifične za segmente, LRP2 (proksimalni tubul) in AQP2 (zbirni kanal). Presenetljivo je, da so bili transkripti NGAL poleg svoje kanonične porazdelitve izraženi v dodatnih segmentih nefrona vCOVID-19biopsy samples. At maximum extent of ATI (>50 odstotkov tubulov), je bil KIM-1 izražen v 27 odstotkih (3322 od 12.123), medtem ko je bil NGAL izražen v 65,7 odstotkih (6580 od 10.111) tubulov, vključno s pomembno sočasno ekspresijo s KIM-1 v 85 odstotkov COVID-19ledvicein s proksimalnim markerjem LRP2 v 77 odstotkihledvice(Sliki 2d in e). Poleg tega je bilo ugotovljeno, da ima 62,5 odstotka tubulov v vzorcih biopsije z visokim ATI in 2 0 odstotka tubulov v vzorcih biopsije z nizkim ATI (P < 0,05)="" sočasno="" izražanje="" kim-1="" in="" ngal,="" kar="" kaže="" na="" resnost="" ati="" poganja="" vzorčenje="" ngal="" rna.="" potrditev,="" da="" izražanje="" ngal="" korelira="" s="" histopatologijo="" v="" modelih="" poškodb.="" da="" bi="" potrdili,="" da="" je="" vzorčenje="" ngal="" rna="" v="" vzorcih="" biopsije="" covid="" (þ)="" odražalo="" ati,="" smo="" ovrednotili="" klasični="" model="" ishemijsko-reperfuzijske="" poškodbe="" pri="" miših.="" podobno="" kot="" pri="">ledvice, so naraščajoče stopnje ATI povzročile tudi razširitev izražanja NGAL RNA v mišjih ledvicah (slika 5a–f). V okolju podaljšane arterijske ishemije so celotni kortikomedularni spoj, medula, papila in KIM-1 ter proksimalni tubuli izražali NGAL RNA. Te ugotovitve so skladne z nedavnim poročilom, ki opisuje izražanje NGAL v celicah proksimalnih tubulov z enoceličnim sekvenciranjem po ishemični poškodbi29 in razkriva, da je širjenje NGAL RNA v biopsijah COVID ( plus ) ponovljiva posledica hude poškodbe ledvic.

UČINKI CISTANCHE: KREPITEV IMUNNOSTI

DISKUSIJA

Ugotovili smo kvantitativno povezavo med uNGAL in obema funkcionalnimaledvicaodpoved (AKI) in ATI pri bolnikih, sprejetih v bolnišnico zCOVID-19okužba. Raven uNGAL je bila postopoma povezana s kliničnimi meritvami in izidi AKI, kot je dializa, medtem ko so ugotovitve ledvične biopsije povezovale NGAL RNA s hujšimi oblikami ATI. Posledično so meritve uNGAL ob sprejemu zagotovile prognostične podatke, pomembne zaledvicapoškodbain disfunkcijo pri bolnikih s COVID (plus).

Kot diagnostični orodji imata uNGAL in SCr veliko različnih značilnosti.12 NGAL se izrazi v 2 do 3 urah po poškodbi,13,30,31 medtem ko se zvišanje ravni SCr zakasni za 24 do 48 ur,32,33 odvisno od mehanizmov, ki povečajo njegovo izločanje ( ledvični rezervi) ali omejiti njegovo proizvodnjo.34 Poleg tega se NGAL odkrije v urinu po majhnih klinastih infarktih13 in enostranskihledvicabolezni,35 medtem ko je SCr neobčutljiv na žariščno ali subtotalno poškodbo. Pravzaprav smo ugotovili, da je povišana raven uNGAL povezana z AKI in kliničnimi izidi, tudi če so bolniki zCOVID-19predstavljen ob sprejemu brez AKI (AKIN 0), kar potrjuje, da je raven SCr podcenjevala razvojCOVID-19–povezanoledvicabolezni, kar razkrije diferencialno občutljivost obeh analitov.

Postopno povezovanje markerja poškodbe, NGAL, in funkcionalnega markerja glomerulne filtracije, SCr, je mogoče razložiti s progresivno indukcijo NGAL RNA vledvicaz večjo stopnjo histopatološke poškodbe (slika 2). Naraščajoča resnost poškodbe je razširila klasično vzorčenje ekspresije NGALRNA v Henlejevem udu in zbiralnih kanalih, da so zajeli več segmentov nefrona od proksimalnega tubula do papile. Odzivnost na odmerek NGAL RNA in njeno vzorčenje sta bila ponovljiva zunaj človeških biopsij, da bi vključevala klasične modele poškodbe tkiva, ki nastanejo zaradi ishemično-reperfuzijske poškodbe pri miših (slika 5). Dejansko je povišana raven uNGAL povezana z vnetnimi, ishemičnimi, toksičnimi in obstruktivnimi uropatijami, ki poškodujejo tubule, namesto z reverzibilnimi hemodinamičnimi izzivi (npr. zmanjšanje volumna, diuretiki in srčno popuščanje), ki povzročijo malo, če sploh, odziv z različnimi biomarkerji poškodb. 12,32,36 Zato prvič razkrivamo, da raven NGAL odraža resnost ATI v človeških biopsijah, vključno s hudimi oblikami ATI vCOVID-19ledvice. V luči tega je povezava uNGAL s funkcionalnimi stopnjami AKI verjetno posledica njegove kvantitativne povezave z ATI, ki v hudih primerih omejuje očistek SCr. Postopno povečevanje območja pod krivuljami delovnih karakteristik sprejemnika za uNGAL, od {{0}},70 do 0,93 z naraščajočo stopnjo AKIN, poudarja, da se huda disfunkcija (AKI) nahaja v primerih hude poškodbe (ATI).

Povezava uNGAL z AKI in ATI zagotavlja možnost občutljive diagnostične strategije, ki zaobide zamude in neobčutljivost SCr. Ugotovili smo, da je povezano natančno testiranje na COVID-19ledvicapoškodbaje mogoča v ED z uporabo hitrih merilnih paličic na kraju samem.20,37 Merilna paličica NGAL je bila tesno povezana z meritvami na podlagi ELISA (r=0,84, P< 0.0001),="" but="" the="" dipstick="" limits="" the="" risk="" of="" handling="" infectious="" body="" fluids.="" the="" dipstick="" may="" be="" particularly="" helpful="" in="" the="" setting="" of="" high="" patient="" volumes="" witnessed="" in="" eds="" during="">COVID-19sunki, ki zagotavljajo prognostične informacije v realnem času.

Predlagamo tudi, da bi lahko našo diagnostično strategijo še izboljšali z merjenjem proteinurije, ki je pokazateljledvicapoškodbatudi brez zvišanja SCr (AKIN 0) in je povezana s številnimi neželenimi kliničnimi izidi neodvisno od NGAL. Ko se merita skupaj, lahko NGAL in proteinurija ponudita celovito ocenoledvicapoškodbainCOVID-19, zlasti pri bolnikih, ki niso dosegli meril za določitev stopnje AKIN.

Naša študija ima številne omejitve. Podobno kot v prejšnjih študijah38,39 smo bili omejeni z uporabo SCras, ki je zlati standard za AKI. Predvsem veliko bolnikov zCOVID-19niso imeli predhodnih zdravstvenih kartotek, zaradi česar je težko določiti njihove osnovne vrednosti SCr ter odkriti AKI in izračunati stopnjo. Posledično nismo mogli opredeliti AKI pri 69 bolnikih (15,5 odstotka) z manjkajočimi meritvami SCr na začetku (brez zapisov) ali spremljanju (zgodnja smrt ali odpust). Prav tako nismo mogli zbrati vzorcev urina v naslednjih dneh zaradi resnosti bolezni, kar je onemogočilo primerjalne študije kinetike urinskih biomarkerjev, in še vedno je možno, da bi naknadne meritve uNGAL, uKIM-1 in proteinurija zagotovile dodatne prognostične informacije Nugent et al.40 menijo, da so pomembni za razumevanje vplivaCOVID-19.

Skratka, velika kohorta bolnikov zCOVID-19so imeli odvisnost od odmerka uNGAL z ATI in AKI ter hude klinične izide, neodvisno od drugih ugotovljenih dejavnikov tveganja. Ta razmerja so bila ugotovljena celo pri bolnikih, ki niso izpolnjevali meril AKIN na podlagi SCr v ED. Nasprotno pa odsotnost povišanega uNGAL ravni so v bistvu izključile potrebo po dializi in identificirale bolnike z manjšim tveganjem smrti. Uporabnost merilne palice dodatno poudarja vrednost uNGAL za hitre odločitve o triaži. Glede na nedavne izzive glede virov, ki jih je pandemija COVID-19 povzročila za oddelke za nujno pomoč, nefrologijo in storitve intenzivne nege41, lahko uNGAL pomaga pri triaži in razporeditvi pacientov, ne da bi čakal na ponavljajoče se meritve SCr aliledvicabiopsije

UČINKI CISTANCHE: IZPOVEČANJE DELOVANJA LEDVIC

RAZKRITJE

Univerza Columbia ima v lasti in licencira patente, ki vključujejo NGAL, družbama BioPorto in Abbott. Dr. Mohan poroča, da prejema nepovratna sredstva in osebne honorarje od AngionBiomedica ter osebne honorarje od KI Reports kot namestnik urednika. Avtorji nimajo kaj več razkriti.

ZAHVALA

Pozdravljamo vztrajno službo Oddelka za urgentno medicino na Columbia University IrvingMedical Center med nenehnimi valoviCOVID-19pandemija. Zahvaljujemo se vsem pacientom za sodelovanje in naslednjim članom COVID-19 Biobank Columbia University: Sheila O'Byrne, Renu Nandakumar, AmrithaMenon, Yat So, Danielle Pendrick, Eldad Hod, SoumitraSengupta, Wendy Chung in Muredach Reilly. Univerza ColumbiaCOVID-19Biobank podpira Vagelos College of Physicians & Surgeons Office for Research, Precision Medicine Resource in BiomedicalInformatics Resource Inštituta Columbia University Irving Institute for Clinical and Translational Research (ColumbiaCTSA).

XK podpira Nacionalni inštitut za zdravje – Nacionalni inštitut za sladkorno bolezen in prebavilaLedvicaDiseasesT32 Research in Nefrology Training Grant (5T32DK108741-05). KK, JB, NS, SK in VD podpirajoLedvicaProjekt natančne medicine Nacionalnega inštituta za zdravje – Nacionalni inštitut za diabetes ter prebavne in ledvične bolezni (4UH3DK114926-03). SM in JS podpirata Nacionalni inštitut za zdravje – Nacionalni inštitut za diabetes in prebavne inLedvicaBolezni (R01-DK126739). SM podpirajo tudi štipendije Nacionalnega inštituta za zdravje R01DK114893, R01MD014161 in U01DK116066. Columbia Clinical and Translational ScienceAward financira Nacionalni center za napredne translacijske znanosti, Nacionalni inštitut za zdravje, s številko dotacije UL1TR001873. Financerji niso imeli vloge pri oblikovanju hipotez, zbiranju ali analizi vzorcev, interpretaciji podatkov ali pripravi in ​​reviziji rokopisa in nizov podatkov.

AVTORSKI PRISPEVKISKK, KX in JB so zasnovali in oblikovali študijo. Univerza ColumbiaCOVID-19Biobank je zbral ostanke krvi in ​​vzorcev urina po kliničnem testiranju vsakega bolnika s COVID{0}}, ki so mu diagnosticirali v medicinskem centru Columbia University Irving. KX, JB in UN so izvedli laboratorijske meritve, vključno z meritvami biomarkerjev urina in beljakovin ter hibridizacijo in situ. NS je implementiral elektronske definicije AKI in analiziral elektronske zdravstvene zapise za opredelitev kliničnih rezultatov in spremenljivk. AL, AC, AY, KX in JB so kvantificirali porazdelitev ekspresije RNA. RVS je izvajal poskuse z mišmi. VDA in SK analizirana človekaledvicabiopsijo tkiva za diagnosticiranje AKI in količinsko opredelitev tubularne poškodbe. JS in SM sta prispevala k primerjalni analiziCOVID-19– negativni niz podatkov. KX in KK sta opravila statistične analize. KX, KK, SM, JB in AMM so napisali osnutek rokopisa. Vsi avtorji so rokopis pregledali in uredili. Dr. Kiryluk, Xu in Barasch so imeli popoln dostop do podatkov in prevzeli odgovornost za celovitost in točnost rezultatov. Vse analize podatkov in rezultati so opisani v tem članku in v dodatnih datotekah. Primarni deidentificirani podatki so na voljo pri ustreznih avtorjih na razumno zahtevo, če jih odobri Institucionalni revizijski odbor univerze Columbia. Vsebina je izključno odgovornost avtorjev in ne predstavlja nujno uradnih stališč Nacionalnega inštituta za zdravje ali Univerze Columbia.

DODATNO GRADIVODodatna datoteka (PDF)

Tabela S1. Povezave urinskih biomarkerjev s primarnimi in sekundarnimi rezultati (PDF).

Tabela S2. Povezave stratifikacije AKI na podlagi uNGAL s kliničnimi izidi (PDF).

Slika S1. Log-transformirane ravni uNGAL in uKIM-1 bolnišničnih bolnikov zCOVID-19(PDF).

Slika S2. Primerjava meritev NGAL v urinu z ELISA ali merilno palico (PDF).

Slika S3. Primerjava kliničnih rezultatov pri bolnikih, stratificiranih glede na uNGAL in AKI na osnovi SCr (PDF).

Slika S4. NGAL in KIM-1 v urinu pri COVID-19-negativnih in COVID-19-pozitivnih kohortah (PDF).

Slika S5. Primerjava proteinurije pri COVID{1}}–negativno inCOVID-19– pozitivne kohorte (PDF).

Slika S6. Izločanje celic proksimalnih tubulov LRP2þ v urin vCOVID-19primerih (PDF).STROBE Izjava (PDF).

CISTANCHE IN IZVLEČEK CISTANCHE

Iz: 'Povišan lipokalin, povezan z nevtrofilno želatinazo, je povezan z resnostjoLedvicaPoškodbain slabo prognozo bolnikov s COVID-19'--byKatherine Xu1 et al

---Kidney International Reports (2021) 6, 2979–2992 KLINIČNE RAZISKAVE

REFERENCE
1. Zhou F, Yu T, Du R, et al. Klinični potek in dejavniki tveganja za umrljivost odraslih bolnišničnih bolnikov s COVID-19 v Wuhanu na Kitajskem: retrospektivna kohortna študija [objavljeni popravek je objavljen v Lancetu. 2020;395:1038] [objavljeni popravek se pojavi v Lancetu. 2020;395:1038]. Lanceta. 2020; 395: 1054–1062. https://doi. org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3.
2. Argenziano MG, Bruce SL, Slater CL, et al. Karakterizacija in klinični potek 1000 bolnikov s koronavirusno boleznijo 2019 v New Yorku: retrospektivna serija primerov. BMJ. 2020;369: m1996. https://doi.org/10.1136/bmj.m1996.
3. Gupta A, Madhavan MV, Sehgal K, et al. Izvenpljučne manifestacije COVID-19. Nat Med. 2020; 26: 1017–1032. https://doi.org/10.1038/s41591-020-0968-3.
4. Richardson S, Hirsch JS, Narasimhan M, et al. Predstavitev značilnosti, spremljajočih bolezni in izidov med 5700 bolniki, hospitaliziranimi s COVID-19 na območju mesta New York [objavljeni popravek se pojavi v JAMA. 2020;323:2098]. JAMA. 2020; 323: 2052–2059. https://doi.org/10.1001/jama.2020.6775.
5. Cheng Y, Luo R, Wang K, et al. Bolezen ledvic je povezana s smrtjo bolnikov s COVID v bolnišnici-19. Kidney Int. 2020; 97: 829–838. https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.03.005.

6. Robbins-Juarez SY, Qian L, King KL, et al. Rezultati za bolnike s COVID-19 in akutno okvaro ledvic: sistematični pregled in metaanaliza. Kidney Int Rep. 2020; 5: 1149–1160. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2020.06.013.
7. Stevens JS, King KL, Robbins-Juarez SY, et al. Visoka stopnja okrevanja ledvic pri preživelih s COVID-19 povezano akutno ledvično odpovedjo, ki zahteva nadomestno ledvično zdravljenje. PLoS One. 2020; 15: e0244131. https://doi.org/10.1371/journal.pone. 0244131. 8. Hirsch JS, Ng JH, Ross DW, et al. Akutna poškodba ledvic pri bolnikih, hospitaliziranih s COVID-19. Kidney Int. 2020; 98: 209–218. https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.05.006.
9. Batlle D, Soler MJ, Sparks MA, et al. Akutna poškodba ledvic pri COVID-19: nastajajoči dokazi o različni patofiziologiji. J Am Soc Nephrol. 2020; 31: 1380–1383. https://doi.org/10. 1681/ASN.2020040419.
10. Nadim MK, Forni LG, Mehta RL, et al. COVID-19-povezana akutna ledvična poškodba: konsenzno poročilo delovne skupine 25. pobude za kakovost akutnih bolezni (ADQI) [objavljeni popravek je v Nat Rev Nephrol. 2020; 16: 765. Nat Rev Nephrol. 2020; 16: 747–764. https://doi.org/10.1038/s41581-020-00356-5.
11. Yang X, Jin Y, Li R, Zhang Z, Sun R, Chen D. Razširjenost in vpliv akutne ledvične okvare na COVID-19: sistematični pregled in meta-analiza. Crit Care. 2020;24:356. https://doi. org/10.1186/s13054-020-03065-4.
12. Nickolas TL, Schmidt-Ott KM, Canetta P, et al. Diagnostična in prognostična stratifikacija na urgentnem oddelku z uporabo urinskih biomarkerjev poškodbe nefrona: multicentrična prospektivna kohortna študija. J Am Coll Cardiol. 2012; 59: 246–55. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2011.10.854.
13. Paragas N, Qiu A, Zhang Q, et al. Miška Ngal reporter zaznava odziv ledvice na poškodbo v realnem času. Nat Med. 2011; 17: 216–222. https://doi.org/10.1038/nm.2290.
14. Kariyawasam JC, Jayarajah U, Riza R, Abeysuriya V, Seneviratne SL. Gastrointestinalne manifestacije pri COVID-19. Trans R Soc Trop Med Hyg. Objavljeno na spletu 16. marca 2021. https://doi.org/10.1093/trstmh/trab042
15. Efstratiadis G, Voulgaridou A, Nikiforou D, Kyventidis A, Kourkouni E, Vergoulas G. Rhabdomyolysis posodobljeno. Hipokratija. 2007; 11: 129–137.
16. Vanholder R, Sever MS, Erek E, Lameire N. Rabdomioliza. J Am Soc Nephrol. 2000; 11: 1553–1561. https://doi.org/10. 1681/ASN.V1181553.
17. Xu K, Rosenstiel P, Paragas N, et al. Edinstveni transkripcijski programi identificirajo podtipe AKI. J Am Soc Nephrol. 2017; 28: 1729–1740. https://doi.org/10.1681/ASN.2016090974.
18. Han WK, Bailly V, Abichandani R, Thadhani R, Bonventre JV. Molekula poškodbe ledvic-1 (KIM-1): nov biomarker za poškodbo proksimalnih ledvičnih tubulov pri človeku. Kidney Int. 2002;62:237–244. https://doi.org/10.1046/j.1523-1755.2002.00433.x.
19. Bonventre JV. Molekula za poškodbo ledvic-1 (KIM-1): urinski biomarker in še veliko več. Presaditev Nephrol Dial. 2009; 24: 3265–3268. https://doi.org/10.1093/ndt/gfp010.
20. Stevens JS, Xu K, CorkerA, et al. Izključitev akutne poškodbe ledvic na urgentnem oddelku z urinsko merilno palico. Kidney Int Rep. 2020; 5: 1982–1992. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2020.09.006.
21. Albert C, Zapf A, Haase M, et al. Lipocalin, povezan z nevtrofilno želatinazo, izmerjen na platformah kliničnega laboratorija za napovedovanje akutne poškodbe ledvic in s tem povezane potrebe po dializni terapiji: sistematični pregled in metaanaliza. Am J Kidney Dis. 2020; 76: 826–841.e1. HTTPS:// doi.org/10.1053/j.ajkd.2020.05.015.

22. Nickolas TL, O'Rourke MJ, Yang J, et al. Občutljivost in specifičnost ene same meritve oddelka za nujno pomoč lipokalina, povezanega z nevtrofilno želatinazo, za diagnosticiranje akutne ledvične poškodbe. Ann Intern Med. 2008; 148: 810–819. https://doi.org/10.7326/0003-4819-148-11-200806030-00003.
23. Kudose S, Batal I, Santoriello D, et al. Ugotovitve biopsije ledvic pri bolnikih s COVID-19. J Am Soc Nephrol. 2020;31:1959– 1968. https://doi.org/10.1681/ASN.2020060802.
24. Levey AS, Eckardt KU, Dorman NM, et al. Nomenklatura za delovanje in bolezen ledvic: poročilo soglasne konference o bolezni ledvic: izboljšanje globalnih rezultatov (KDIGO). Kidney Int. 2020; 97: 1117–1129. https://doi.org/10.1016/j.kint. 2020.02.010.
25. Jason P, Gray RJ. Model sorazmernih nevarnosti za podrazdelitev konkurenčnega tveganja. J Am Stat izr. 1999; 94: 496–509. https://doi.org/10.1080/01621459.1999.10474144.
26. Brock GN, Barnes C, Ramirez JA, Myers J. Kako ravnati s smrtnostjo pri raziskovanju dolžine bivanja v bolnišnici in časa do klinične stabilnosti. BMC Med Res Methodol. 2011;11:144. https://doi.org/10.1186/1471-2288-11-144.
27. von Elm E, Altman DG, Egger M, et al. Izjava o krepitvi poročanja o opazovalnih študijah v epidemiologiji (STROBE): smernice za poročanje o opazovalnih študijah. J Clin Epidemiol. 2008; 61: 344–349. https://doi.org/10. 1016/j.jclinepi.2007.11.008.
28. Fisher M, Neugarten J, Bellin E, et al. AKI pri hospitaliziranih bolnikih s COVID-om in brez njega-19: primerjalna študija. J Am Soc Nephrol. 2020; 31: 2145–2157. https://doi.org/10. 1681/ASN.2020040509.
29. Rudman-Melnick V, Adam M, Potter A, et al. Enocelično profiliranje AKI v mišjem modelu razkriva nove transkripcijske podpise, profibrotični fenotip in preslušavanje od epitelija do strome. J Am Soc Nephrol. 2020; 31: 2793–2814. https://doi.org/10.1681/ASN.2020010052.

30. Mishra J, Dent C, Tarabishi R, et al. Z nevtrofilno želatinazo povezan lipokalin (NGAL) kot biomarker za akutno ledvično poškodbo po operaciji srca. Lanceta. 2005;365:1231–1238. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(05)74811-X.
31. Dong L, Ma Q, Bennett M, Devarajan P. Urinarni biomarkerji zaustavitve celičnega cikla so zapozneli napovedovalci akutne poškodbe ledvic po pediatričnem kardiopulmonalnem obvodu. Pediater Nephrol. 2017; 32: 2351–2360. https://doi.org/10.1007/s00467-017-3748-7.
32. Basu RK, Wong HR, Krawczeski CD, et al. Združevanje biomarkerjev funkcionalnih in tubularnih poškodb izboljša diagnostično natančnost za akutno poškodbo ledvic po operaciji srca [objavljeni popravek se pojavi v J Am Coll Cardiol. 2015;65:1158-1159]. J Am Coll Cardiol. 2014; 64: 2753–2762. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2014.09.066.
33. Mishra J, Ma Q, Prada A, et al. Identifikacija lipokalina, povezanega z nevtrofilno želatinazo, kot novega zgodnjega urinskega biomarkerja za ishemično ledvično poškodbo. J Am Soc Nephrol. 2003; 14: 2534–2543.
34. Desanti De Oliveira B, Xu K, Shen TH, et al. Molekularna nefrologija: vrste akutne tubularne poškodbe. Nat Rev Nephrol. 2019; 15: 599–612. https://doi.org/10.1038/s41581-019-0184-x.

35. Sise ME, Forster C, Singer E, et al. Z urinsko nevtrofilno želatinazo povezan lipokalin identificira enostransko in dvostransko obstrukcijo sečil. Presaditev Nephrol Dial. 2011; 26: 4132–4135. https://doi.org/10.1093/ndt/gfr569.
36. Ahmad T, Jackson K, Rao VS, et al. Poslabšanje delovanja ledvic pri bolnikih z akutnim srčnim popuščanjem, ki so podvrženi agresivni diurezi, ni povezano s tubularno poškodbo [objavljeni popravek se pojavi v Circulation. 2018;137:e853]. Naklada. 2018;137:2016–e2028. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.117.030112.
37. Vaidya VS, Ford GM, Waikar SS, et al. Hitri urinski test za zgodnje odkrivanje poškodbe ledvic. Kidney Int. 2009; 76: 108–114. https://doi.org/10.1038/ki.2009.96.
38. Komaru Y, Doi K, Nangaku M. Lipokalin, povezan z nevtrofilno želatinazo v urinu, pri kritično bolnih bolnikih s koronavirusno boleznijo 2019. Crit care Explor. 2020;2:e0181. 000000181. https://doi.org/10.1097/CCE.0000000

39. He L, Zhang Q, Li Z, et al. Vključitev lipokalina, povezanega z urinsko nevtrofilno želatinazo, in kvantifikacija računalniške tomografije za napovedovanje akutne poškodbe ledvic in smrti v bolnišnici pri bolnikih s COVID-19. Kidney Dis (Basel). 2021; 7: 120–130. https://doi.org/10.1159/000511403.
40. Nugent J, Aklilu A, Yamamoto Y, et al. Ocena akutne poškodbe ledvic in longitudinalne ledvične funkcije po odpustu iz bolnišnice med bolniki s COVID in brez njega-19 [objavljeni popravek se pojavi v JAMA Netw Open. 2021; 4: e2111225]. JAMA Netw Open. 2021;4, e211095. https://doi. org/10.1001/jamanetworkopen.2021.1095.
41. Stevens JS, Velez JCQ, Mohan S. Neprekinjeno nadomestno ledvično zdravljenje in pandemija COVID. Semin Dial. Objavljeno na spletu 11. marca 2021. https://doi.org/10.1111/sdi.12 962.