Kakšna je vloga celic CD8 plus T pri ledvični fibrozi
Mar 20, 2022
Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Mehanizem celic CD8 plus T za zmanjšanje kopičenja miofibroblastov med ledvično fibrozo
Min Gao, Jing Wang, Jianghua Zang, Yina An in Yanjun Dong
Uvod
Sestavljen iz intersticijafibrozain glomeruloskleroza,fibroza ledvicpogosto opazimo v končni fazi kronične ledvične bolezni (CKD) in velja za pogost parameter različnih vrst KLB. Glavne patološke značilnosti in osrednji dogodkiledvična fibrozasta aktivacija ledvičnih intersticijskih fibroblastov in širjenje miofibroblastov pri obstruktivni ledvični bolezni ter nenormalno in čezmerno odlaganje zunajceličnega matriksa, patologije, ki povzročijo uničenje normalnih ledvičnih tubulov in intersticijskih struktur. Različni dražljaji in poškodbe (vključno z Ang I, visokimi ravnmi glukoze, hipoksijo, ishemijo, endo ali eksogenimi nefrotoksini in imunskimi molekulami) lahko povzročijo poškodbe tkivnih celic in izražanje ustreznih molekularnih produktov [1], ki veljajo za ključne sprožilce za vnetje po akutni ledvični poškodbi (AKI) [2]. Po poškodbi se povezane vnetne celice rekrutirajo na poškodovano mesto s koncentracijskimi gradienti kemotaktičnih faktorjev [3], vključno z nevtrofilci, limfociti, monociti/makrofagi, dendritičnimi celicami in mastociti. V procesu rekrutacije imunskih celic spodbuja uravnavanje adhezijskih molekul, ki jih izločajo različne vrste celic znotraj poškodovane ledvice [4]. Ta serija dogodkov povzroči visoko koncentracijo lokalnih citokinov in vzpostavi trajno vnetno mikrookolje ter nato spodbudi fibroblaste in miofibroblaste k aktivaciji in ekspanziji, kar sčasoma privede do ledvične fibrogeneze in ekstracelularnega prekomernega kopičenja in odlaganja matriksa (ECM). Miofibroblasti in fibroblasti so glavne efektorske celice za proizvodnjo ECM. ECM je zelo dinamična struktura, ki deluje kot podporni oder za parenhimske celice ledvic. Ravnovesje med odlaganjem in razgradnjo ECM je potrebno za vzdrževanje tkivne homeostaze, medtem ko prekinitev tega ravnovesja povzročiledvična fibroza.
cistanche naprodaj
Vnetje običajno služi kot zaščitni proces, ki odpravlja poškodbe in spodbuja obnovo ledvic. Vendar nerazrešeno vnetje povzroča in sprožiledvična fibroza. Kot odziv na kemokine, ki jih sproščajo poškodovane rezidenčne ledvične celice, heterogene T celice pritegnejo poškodovana ledvica v modeluledvična fibroza[5-9]. Do danes so vloge T-celic proučevali izključno z uporabo različnih tehnik izčrpavanja [10-13]. Vse več študij je pokazalo, da imajo celice δT, celice Th17 in celice CD4 plus T profibrotični učinek na poškodovane ledvice [11,14], medtem ko Tregs ščitijo ledvico pred poškodbami infibroza[15]. Omeniti velja, da lahko Tregs uniči aktivirane imunske celice prek grancima B ali Fas-FasL [16-18] in nadzoruje makrofage prehoda fenotipa, da prepreči vnetje in pospeši obnovo tkiva [19-21]. VlogaCD8 plus T celicepri vnetju ledvic infibrozaje manj opredeljena. Tukaj prikazujemo to infiltracijoCD8 plus T celiceobstaja skozi celoten proces vnetja ledvic infibrozain ima ključno vlogo pri uravnavanju kopičenja miofibroblastov v poškodovani ledvici.
2. Kopičenje miofibroblastov v ledvicahFibroza
Miofibroblasti so vpleteni v številne fibrozne in brazgotinske bolezni po poškodbi. Z uporabo transgene miške reporterke, ki izraža izboljšan zeleni fluorescenčni protein (GFP), ki ga uravnava promotor kolagena tipa I alfa 1 (colllal), Lin et al. identificiral izvor celic, ki proizvajajo kola1-v ledvicah. Rezultati so pokazali, da so bile celice, ki izražajo -SMA, približno 75 odstotkov GFP-pozitivnih celic [22]. Tako se je izkazalo, da so miofibroblasti glavni vir proizvodnje ECM v teh lezijah, medtem ko fibroblasti tudi največ prispevajo k ECM vezivnega tkiva. Druga pomembna funkcija miofibroblastov in fibroblastov je homeostatsko vzdrževanje ECM ledvic, kjer se nahajajo. Fibroblasti proizvajajo MMP in TIMP, ki uravnavajo razgradnjo in odlaganje ECM. Med remodeliranjem ledvic in razreševanjem vnetja izražanje MMP in TIMP spremeni ravnovesje v korist odlaganja ECM v primerjavi z okoljem, ki razgrajuje matriks, nato pa se miofibroblasti odstranijo z apoptozo [23]. Preostali fibroblasti, ki kažejo stanje mirovanja, lahko izvirajo iz revertiranih miofibroblastov in fibrocitov periferne krvi [24].
Natančen izvor miofibroblastov medledvična fibrozaje zelo kontroverzen. Precejšnje raziskave o izvoru miofibroblastov medledvična fibrozaje uporabil tehnologije za sledenje linij in lokacijo markerjev ter končno predlagal, da lahko miofibroblasti izhajajo iz različnih matičnih celic (slika 1). Trenutno več identificiranih izvorov vključuje aktivacijo rezidenčnih fibroblastov [25, 26], proliferacijo in/ali diferenciacijo pericitov [22]. ,27,28], epitelno-mezenhimski prehod (EMT) [29-31], endotelno-mezenhimski prehod (Endo-MT) [32,33] in celice, pridobljene iz kostnega mozga [10, 34-40 ], k čemur največ prispeva aktivacija rezidenčnih fibroblastov [26]. Nadaljnja in klasična študija je pokazala, da je 35 odstotkov miofibroblastov v modelu enostranske obstrukcije sečevoda (UUO)ledvična fibrozaso bili pridobljeni iz kostnega mozga [41]. Nedavno je bilo dokazano, da je delež sestavljen iz diferenciacije mezenhimskih matičnih celic (MSC) [42], prehoda fibrocitov v fibroblaste [36,37] in prehoda makrofagov v miofibroblaste (MMT) [39,43]. Poleg tega je prispevek EMT (5 odstotkov), Endo-MT (10 odstotkov) in intersticijski fibroblast (50 odstotkov). Skupni označevalci pericitov, kot sta PDGFR- in NG2, niso povsem specifični za pericite, zato je treba še pojasniti, ali so identificirani periciti in intersticijski fibroblasti iste populacije [44]. Poleg tega so rezidenčni fibroblasti, celice kostnega mozga in perivaskularni periciti verjetno glavni viri aktiviranih fibroblastov in miofibroblastov v prvih urah po UUO [22], medtem ko miofibroblasti, ki izvirajo iz EMT in Endo-MT, niso domnevni. se pojavljajo do sedem dni po UUO. Pomembno je omeniti, da je kolagenski matriks dovzeten za proteolizo v zgodnji faziledvična fibroza. Zato v zgodnji fazi,fibrozaje reverzibilen in preprečevanjefibrozabi lahko bil učinkovit del zdravljenja. Drugo pomembno vprašanje je, da krioterapija na osnovi MSC pritegne vse večjo pozornost zaradi sposobnosti MSC, da služijo zaščiti predfibrozapri ledvični bolezni [45].
Predvsem MMT in prehod fibrocitov v fibroblaste dokazujeta, da miofibroblasti prehajajo iz celic, pridobljenih iz kostnega mozga. MMT bi lahko bila ključna kontrolna točka za napredovanje nerazrešenega vnetja v patogeno ledvicofibroza. Drugo pomembno vprašanje je prehod iz fibrocitov v fibroblasteledvična fibrozapatogeneza. Dolgotrajno vprašanje na tem področju je razmerje med fibrociti, pridobljenimi iz kostnega mozga, in makrofagi, ki proizvajajo kolagen. Zaradi pomanjkanja ekskluzivnih markerjev za te celice je še posebej problematično prepoznavanje fibrocitov iz monocitov, makrofagov, fibroblastov in miofibroblastov. Nedavna opazovanja so dodatna spodbuda za pojasnitev, kako bi lahko fibrocite po fenotipu Gr1CD115-Collagen It ločili od drugih celic in naj bi se razvili v kostnem mozgu iz mieloidnih prekurzorskih celic in migrirali na mesta poškodb, kjer se diferencirajo v fibroblastov in spodbujajoledvična fibroza [35,37,46].
Slika 1. Celični izvor miofibroblastov pri ledvični fibrozi
Postopekledvična fibrozaje v glavnem reguliran na ravni transkripcije genov kot odgovor na več zunajceličnih fibrotičnih signalov. Vitalni rastni dejavniki vključujejo transformirajoči rastni faktor (TGF-), trombocitni rastni faktor (PDGF), bazični rastni faktor fibroblastov (FGF2), rastni faktor vezivnega tkiva (CTGF), epidermalni rastni faktor (EGF) in angiotenzin II. Za TGF- 1 velja, da služi kot prevladujoči posrednik patologijeledvična fibroza, medtem ko interferon- (IFN- ), rastni faktor hepatocitov (HGF) in kostni morfogenetski protein 7 (BMP-7) zavirajo proizvodnjo komponent matriksa predvsem tako, da preprečujejo delovanje TGF- 1 [47-53 ]. Poleg tega lahko miofibroblasti in fibroblasti izločajo tudi vnetne dejavnike, ki prispevajo k razvoju vnetnega mikrookolja [54,55], kot so TGF- 1, IL-1, interlevkin-6 (IL -6), IL-13, IL-33 in kemokini [56,57]. Tako ima vnetno mikrookolje ključno vlogo pri spodbujanju kopičenja miofibroblastov vledvična fibroza.
3. Različni fenotipi celic CD8 plus T pri ledvičnem vnetju in fibrozi
V vnetnem mikrookolju različni pro-vnetni dejavniki, kot so TNF-, IFN-, IL-6, IL-1, IL-23, IL-17, C3, C5a, C5b in protivnetne mediatorje, vključno z IL-4, TGF-, IL-10, hemoksigenazo 1, raztapljanjem in protektinom D1, izločajo rezidenčne in rekrutirane celične populacije. Izražanje in učinki teh vnetnih dejavnikov kažejo značilnosti odvisnosti od časa in koncentracije, ki sta ključni determinanti faz poškodbe in popravila [58]. Ravnovesje med pro- in protivnetnimi mediatorji pomembno vpliva na obseg poškodbe in obnove tkiva, odloča o nadaljnji smeri med nerazrešenim vnetjem in fazo razrešitve ter sčasoma vodi doledvicafibrozaali rehabilitacija. S kliničnega vidika to pomeni boljše razumevanje nadzora ravnovesja v poškodovani ledvici, kar lahko privede do bolj povezanih intervencijskih pristopov, usmerjenih vfibrozain brazgotinjenje.
Med vnetjem v zgodnji faziledvična fibroza, CD8 plus T celiceigrajo ključno vlogo pri ravnovesju vnetnega mikrookolja. Pri odzivu na akutno in kronično poškodbo ledvic je pridobivanje in aktivacija limfocitov T običajno pred vdorom makrofagov v poškodovane ledvice [12]. Medtem kostni mozeg poveča proizvodnjo in sproščanje monocitov v periferno cirkulacijo 59]. Kopičenje celic CD8 T se poveča od 1. dne in doseže vrh 5. dan po poškodbi UUO [60]. Omeniti velja, da odsotnostCD8 plus T celiceni vplival na izražanje MCP-1, MIP-1a, MIP-1 in RANTES pri miših, zdravljenih z UUO [13], ker bi druge podpopulacije celic T lahko nadomestile odsotnost. CD4 plus T celice inCD8 plus T celiceproizvajajo več kemokinov za induciranje rekrutiranja monocitov, kot so KC, MCP-1, MIP-1, MIP-1 in RANTES[12,54]. Kot odgovor na kolonije stimulirajoči faktor 1 (CSF1) lahko rekrutirani monociti proliferirajo v ledvicah, kar okrepi vnetni odziv [61-63]. IFN- in TNF- izločaCD8 plus T celicesprožijo ustrezne signalne poti za induciranje polarizacije makrofagov proti fenotipu M1, ki lahko proizvede višjo raven vnetnih citokinov, kot so TNF- in IL-1, IL-6 in kemokini, kot je MCP-1[ 64].CD8 plus T celicein celice Th2 izločajo IL-4 in IL-13, s čimer povzročijo, da se infiltrirani fenotip Ml spremeni v profibrotične makrofage M2, ki sodelujejo pri popravljanju in regeneraciji ledvic, ki so glavni vir TGF- in protivnetnih citokini, kot sta IL-10, IL-1 [65]. Stalna aktivacija TGF sproži prehod makrofagov iz fenotipa M2a v miofibroblaste znotraj poškodovane ledvice (MMT)[38,39,66-69]. Treba je opozoriti, da so makrofagi M2 glavne efektorske celice za proizvodnjo TGF{15}}, ki igrajo ključno vlogo pri aktivaciji intrinzičnih fibroblastov in kopičenju miofibroblastov s spodbujanjem EMT [53,70-73], endo- MT [74-76], prehod iz fibrocitov v fibroblaste [10,35-37, prehod iz makrofagov v miofibroblaste (MMT) [39,43,66,77] in proliferacija pericitov [22,27] . Poleg tega makrofagi M2 izločajo IGF-1 in PDGF, da ohranijo preživetje miofibroblastov in olajšajo proliferacijo in aktivacijo rezidenčnih fibroblastov [78,79]. Razstava različnih fenotipov celic CD8t pri vnetju infibrozavodi raziskovalce, da identificirajo različne podskupine celic CD8 plus vledvična fibrozain razkrijemo njihovo funkcijo.
4. Vloga CD8 plus T celic pri ledvičniFibroza
Študija iz leta 2010 ni pokazala pomembnega učinka zaCD8 plus T celicevledvična fibroza[9]. Tappeiner et al. so pokazale, da CD4 plus celice T, vendar neCD8 plus T celiceobnoviti resnost UUO povzročenegafibroza. Po rekonstituciji miši RAG-/7 s celicami CD4 plus T ozCD8 plus T celicev modelu z obstrukcijo ledvic se obnovi rekonstitucija s celicami CD4 plus Tfibroza, ampak rekonstitucija RAG-/-miši zCD8 plus T celicebistveno ne vplivaledvičnafibroza. Glede na rekonstituiranoCD8 plus T celicemorda nimajo interakcije s celicami CD4 plus T, da bi izzvali njihov učinek in vivo, Tapmeier et al. domneval, daCD8 plus T celiceimajo potencialno antifibrotično vlogo v modelu UUO.
Nedavni dokazi naše skupine in drugih podpirajo zamisel o povečani infiltracijiCD8 plus T celiceoslabiledvičnafibrozapri miših. Pomanjkanje CD8 se poslabšaledvičnafibroza, medtem ko posvojitveni prenosCD8 plus T celicev miši CD8 KO zmanjšaledvična fibrozapri miših, zdravljenih z UUO 【13,60】. Zhao et al. kažejo, da IFN- -nastajaCD8 plus T celicekopičijo v obstruktivni ledvici za zaščito pred UUOledvična fibroza[80]. Astaksantin inducira novačenje in infiltracijoCD8 plus T celicez uravnavanjem CCL5. Podatki Prediman et al. razkrivajo to izčrpanostCD8 plus T celicepoveča izražanje ledvičnih fibrotičnih genov pri miših apoE-/7, ki so prejemale angiotenzin I(AngII).CD8 plus T celicemodulirano s cepivom p210 (apoB-100 soroden peptid), bi lahko izboljšalo hipertenzijo, ki jo povzroča AngIl, inledvičnafibroza[81]. Te ugotovitve kažejo na potencialno antifibrotično in ledvično zaščitno vlogoCD8 plus T celicein podpirajo potrebo po opredelitvi vloge in razumevanju mehanizma celic CD8 plus T vledvična fibroza. Podatki Liu et al. kažejo, da CD4 in limfociti T, zlasti celice Th2, prispevajo k napredovanjuledvična fibroza[11]. Več predhodnih študij je pokazalo, da lahko IL-2, TNF-a, IFN- in IL-12 zavirajo razvoj človeških in mišjih fibrocitov, medtem ko I-4, IL-13 spodbujajo diferenciacijo fibrocitov od njihovih prednikov [10,82,83]. CD4 plus celice T, izolirane iz obstrukiranih ledvic miši CD8 KO, spodbujajo večji prehod monocitov v fibroblaste in vitro kot celice CD4 plus T, izolirane iz obstrukiranih ledvic miši WT. . Da bi ugotovili, aliCD8 plus T celicemedsebojno delujejo s celicami CD4 plus T, da med seboj izvajajo svoj učinekfibroza, so bile celice CD4 plus T izčrpane pri miših CD8 KO ali miših CD8 KO, rekonstituiranih s celicami CD8 T, z uporabo monoklonskega CD4 Ab za pregled fibrotičnih območij infibroza-povezane ravni beljakovin v UUOledvicah [13]. V skladu s Tapmeierjevimi rezultati smo ugotovili, daCD8 plus T celicebistveno ne vplivajofibrozav odsotnosti celic CD4 plus T. Zmanjšano izčrpavanje celic CD4 plus Tfibrozapri zamašeni ledvici, ne glede na prisotnost ali odsotnostCD8 plus T celice.
cistanche moške koristi
5. IFN- -Proizvaja celice CD8 plus T pri ledvični fibrozi
Več predhodnih študij je prav tako nakazovalo, da bi lahko CD8 plus limfociti T igrali vlogo pri ustvarjanju Th1 imunosti in pri zaviranju odziva Th2 [84-86]. Naše prejšnje poročilo je pokazalo, da se pomanjkanje CD8 povečujefibrozas spodbujanjem diferenciacije celic CD4 plus T v Th2 [13]. Izolirali smo celice CD4 plus T iz zamašenih ledvic miši WT in CD8 KO in pregledali izražanje mRNA markerjev Th1 IFN-y in T-bet ter markerjev Th2 IL-4 in GATA3. Ekspresija IFN-y in T-bet mRNA se je zmanjšala, medtem ko se je ekspresija IL-4 in GATA3 povečala v celicah CD4 plus T, izoliranih iz ledvic CD8 KO UUO, v primerjavi s celicami WT CD4 plus T. Ti podatki kažejo na izčrpavanjeCD8 plus T celicespodbuja diferenciacijo celic CD4 plus T v fenotip Th2.
Zgodnja študija je pokazala, da IFN-y, ki ga izločajo naravne celice ubijalke (NK celice), zavira aktivacijo fibroblastov v fenotip miofibroblastov in zmanjšaledvična fibroza[87]. Dosledno Fariba et al. je predlagal, da IFN-y-peptidomimetik fibro Feron, usmerjen na miofibroblaste s prekomerno ekspresijo PDGF R, oslabiledvična fibroza[88]. Ryo et al. je pokazalo, da interferon poveča antifibrotični učinek mezenhimskih matičnih celic (MSC) na eksperimentalneledvična fibroza, in z izločanjem prostaglandina E2 lahko MSC izvajajo zaščitni učinek na podgane, ki so bile izpostavljene ishemično-reperfuzijski poškodbi (IRI) in UUO [89]. V zadnjih letih so študije Patricie et al. kažejo, da poleg NK (preko IFN-y) in dendritičnih celic (preko IL-12) CD8 in limfociti T kot drug vir IFN-y prav tako povečajo razvoj fenotipa CD4 in Th1 【90】.IFN- daje prednost diferenciaciji celic Th1 celic CD4 plus T in zavira diferenciacijo celic Th2 [91,92]. Opomba,CD8 plus T celiceproizvajajo višjo raven IFN- kot celice CD4 plus T po aktivaciji TCR 【90】. Poleg tega ima IFN- antifibrotični učinek na poškodovane ledvice z zaviranjem aktivacije in proliferacije fibroblastov ter zmanjšanjem sinteze kolagena [93]. Morda je pomembno za izboljšanje razumevanja mehanizmov in terapijledvična fibrozaraziskati značilnosti izražanja citokinov med patološkim procesom. Podatki iz naše prejšnje študije so pokazali vlogeCD8 plus T celicepri vnetju ledvic infibroza, kjer ima IFN- ključno vlogo v regulacijskem mehanizmu celic CD8 plus T v patološkem procesu [13]. Izolirali smoCD8 plus T celiceiz miši IFN-y KO in jih injicirali ali WTCD8 plus T celicev miši CD8 KO. Rezultati so pokazali, da WTCD8 plus T celicelahko zmanjša diferenciacijo celic CD4 plus T v celice Th2 inledvična fibroza, medtem ko rekonstitucija z IFN-KOCD8 plus T celiceni poslabšalfibrozaali prehod fenotipa Th1 v Th2. Dosledno nekateri podatki naše skupine in drugi kažejo, da IFN-y izločaCD8 plus T celicezavira prehod celice Th1 v celice Th2 in tako zmanjša polarizacijo makrofagov M2 in prehod iz makrofagov v miofibroblast ali prehod iz monocitov v fibroblaste, kar posledično zmanjša obsegledvična fibroza(Slika 2) [11,13].
6. Funkcije podmnožic celic CD8 in T, ki jih identificirajo CD44, CD25 in CD62L, na kopičenje miofibroblastov vLedvična fibroza
Trenutno so citolitične CD8 plus T efektorske celice razdeljene v dve subpopulaciji glede na izločanje citokinov. Vrsta 1CD8 plus T celice（Tc1）izločajo IFN-, medtem ko tip 2CD8 plus T celice(Tc2) v glavnem izločajo IL-4 in IL-5 [94]. Čeprav sta bili obe subpopulaciji efektorskih celic identificirani v človeški periferni krvi in pri bolnikih z različnimi kliničnimi motnjami [95-99], sta njuni vloge in učinki na vnetje ledvic infibrozaostajajo relativno nedefinirani. Identificirali smo dve podskupini celic CD8 plus T v modelu miši, ki ga povzroča UUOledvična fibroza, Tc1 (CD44 plus CD25-CD62L-) in Tc2 (CD44 plus CD25highCD62Llow), ki imajo različne učinke pri ustvarjanju vnetnega in profibrotičnega okolja. V zgodnji fazi vnetja so celice Tcl glavna populacija. Tcl in Tc2 izločata kemokine, ki rekrutirajo makrofage. Poleg tega lahko Tcl in Tc2 povečata izločanje kemokinov infiltriranih makrofagov in fibroblastov. Po razvojufibroza, celice CD8 plus T preidejo v fenotip Tc2, ki izloča višjo raven IL-4 in IL-13 kot Tc1, da inducira kopičenje makrofagov M2 in miofibroblastov v zamašeni ledvici (slika 2). Naši rezultati so pokazali, da makrofagi, obdelani s Tc1-, aktivirajo fibroblaste, da izločajo vnetne dejavnike in proizvajajo prekomerno ECM. Treba je opozoriti, da sta Ic1 in Tc2 oba izločala IFN-y za zaviranje prehoda celic T CD4* v fenotip Th2 in tako zmanjšala izražanje IL-4 in IL-13 ter kopičenje M2a fenotipskih makrofagov in miofibroblastov [67,68,100]. Poleg tega so nekatere študije pokazale, da so subpopulacije celic Th1, ki proizvajajo IFN-, povezane s citotoksičnim učinkomCD8 plus T celice [101].
7. Citotoksični učinek celic CD8 plus T na fibroblaste
Citotoksični limfociti T lahko ubijejo rakave celice, okužene celice in poškodovane celice. Celice CD8 T so pri mnogih citotoksičnefibrozabolezni, kot so jetrafibroza[102], sistemska skleroza [103], pljučafibroza[104], celjenje ran [105] in tumor [106]. Nekateri podatki kažejo, da lahko celice T inducirajo apoptozo fibroblastov [107-110]. Vendar pa se njihov citotoksični učinek zmanjšaledvična fibrozani dobro raziskan.
Obstajata dva neposredna načina za citotoksičnost, posredovano s CTL, na ciljne celice. Aktivirane celice CD8 T proizvajajo ligand FAS, ki medsebojno deluje s FAS na ciljni celici, kar povzroči apoptozo ciljnih celic z aktivacijo kaspaze-8 in kaspaze-3. Drugi način, ki ga uporabljajo CD8 in citotoksične efektorske celice, je prek od kalcija odvisno sproščanje specializiranih litičnih granul, vključno predvsem s perforinom in granzimi. Perforin polimerizira, da tvori transmembranske pore v membrani ciljne celice, kar omogoča difuzijo granzimov v citosol in tako sproži apoptozo ciljne celice z aktivacijo kaspaze-3 [111,112].
CD11c je marker, ki se uporablja za identifikacijo in karakterizacijo podskupin dendritičnih celic (DC) [113]. Leta 1987 je ena študija prvič poročala o citotoksičnostiCD8 plus T celicelahko izraža CD1lc [114]. CD1lctCD8 plus T celicekažejo močne citotoksične učinke in vitro in in vivo [115]. Chen et al. ugotovili, da se kot odziv na bakterijsko okužbo CD11ctCD8 plus T celicetvorijo heterogeno populacijo, ki jo je mogoče nadalje razdeliti na CD11chighCD8 plus T celicein CD11clowCD8 plus T celice. Prvi bi lahko neposredno ubil aktivirane celice CD4 plus T tako in vitro kot in vivo, medtem ko bi drugi lahko izločal veliko IFN- in induciral apoptozo OVA-transficiranih ciljnih celic EL4(EG7) prek perforina [107. Podobno smo ločili celice CD11c'CD8 plus T in celice CD11c-CD8 plus T iz ledvic pri miših, izpostavljenih UUO, odkrili izražanje mRNA genov, povezanih s citotoksičnostjo, kot so perforin 1, granzim A, granzim B in ligand FAS v dve celici CD8T in ugotovili, kateri tip celic je bil podvržen apoptozi. Rezultati so to pokazaliCD8 plus T celiceso bili porazdeljeni okoli fibroblastov in so povezani z apoptozo fibroblastov. CD1lctCD8 plus T celicelahko izražajo višje ravni genov, povezanih s citotoksičnostjo, kot CD11c-CD8 plus T celice. Opomba: CD1lctCD8 plus T celiceigrajo pomembno vlogo pri ubijanju fibroblastov (slika 2), čeprav lahko celice CD1lc-CD8 plus T povzročijo tudi apoptozo fibroblastov. Na žalost nismo dodatno ugotovili, kako obe celici kažeta citotoksične učinke na fibroblaste. Za razvoj terapevtskih ukrepov za ublažitevledvična fibroza.
8. Nekatere omejitve obstoječih raziskav in perspektive
CD8 plus T celiceigrajo osrednjo vlogo pri adaptivnem imunskem odzivu. Aktivacija CD8 plus T celic se pojavi s prepoznavanjem iz patogena peptidnega glavnega histokompatibilnega kompleksa razreda I (pMHC-I) celic, ki predstavljajo antigen (APC)[116]. Vendar mehanizemCD8plusT cell aktivacija vledvična fibrozapovzročeno s sterilnim vnetjem, ni pojasnjeno. Fenotip in delovanjeCD8 plus T celicespremembe z vnetnim mikrookoljem. Ena od omejitev trenutnih raziskav je ravnovesjeCD8 plus T celicepodskupine pri miših zledvična fibrozaje nejasno. Kako izboljšatiledvična fibrozaz uravnoteženjemCD8 plus T celicepodmnožice je morda vprašanje, ki ga je treba upoštevati. Podatki Schumacherja et al. dokazujejo, da je sposobnost prepoznavanja avtolognih tumorjev omejena na približno 10 odstotkov infiltriranih tumorjevCD8 plus T celice[117]. Prejšnje raziskave so potrdile, da celice CD11c in CD8 plus predstavljajo 58 odstotkovCD8 plus T celicepopulacije v zamašenih ledvicah. Omejena karakterizacija obeh CD1lctCD8 plus T celicein CD1lc-CD8 plus T celicepopulacije po njihovem osnovnem fenotipu je dodatna omejitev. Dejansko ne potrjujemo, da so vse te populacije funkcionalne citotoksične celice T, in ne uspemo ugotoviti, koliko teh celic je nujno v korelaciji s številom citotoksičnih celic T. CD1lctCD8 plus T celicelahko izraža druge označevalce in opravlja druge funkcije. Celice CD8 plus T bi lahko ubile tumorske celice s citotoksičnim učinkom. Ugotovili smo, da imajo celice CD8 plus T tudi citotoksične učinke na fibroblaste, vendar ni znano, ali je citotoksični učinek specifičen. Domnevali smo, da TCR citotoksičnih T celic prepozna okoliške miofibroblaste, ki so v prekomerno aktiviranem in starajočem se stanju. Enocelična RNA-seg in analiza masne spektrometrije lahko pomaga razkriti te skrivnosti s primerjavo genetske in funkcionalne heterogenosti različnih podskupin CD8 T celic.
Slika 2. Regulacija prehoda iz makrofagov v miofibroblaste.(1) Kot odziv na poškodbo ledvic kostni mozeg poveča proizvodnjo in sproščanje monocitov v periferno kri. Krožeči monociti se rekrutirajo v poškodovano ledvico, proces, ki je odvisen od kemokinov, ki jih delno izločajo rezidenčni limfociti T in makrociti [118,119]. Rekrutirani monociti lahko proliferirajo v ledvicah, da okrepijo vnetni odziv. （2） IFN-, ki ga proizvajajo limfociti Th1 in CD8 plus T, spodbuja polarizacijo makrofagov proti vnetnemu fenotipu M1 [85,90]. (3) Infiltrirani makrofagi prevzamejo protivnetni fenotip M2 kot odgovor na IL4 in IL13, ki ju izražajo celice Th2 in Tc2 [82]. Stalna aktivacija TGF sproži prehod makrofagov iz fenotipa M2a v miofibroblaste znotraj poškodovane ledvice (MMT)[38,39,66-69]. Ti miofibroblasti, pridobljeni iz MMT, povzročijo kopičenje in odlaganje ECM in posledično spodbujajo razvojledvična fibroza[38,39,43]. (4) Med tem postopkom sta dve podskupiniCD8 plus T celice, celice Tcl in Tc2 izločajo IFN-y, da zavirajo diferenciacijo celic Th2, kar lahko prepreči prekomerno polarizacijo celic M2a, ki jo povzročijo celice Th2 [34]. (5) Celice Tc1 in Tc2 bi lahko izločale dejavnike, povezane s citotoksičnostjo, da bi inducirale apoptozo fibroblastov in posledično zavirale širjenje miofibroblastov.
cistanche moške koristi
9. Sklepi
Naša prejšnja študija je to pokazalaCD8 plus T celicesodelujejo pri celotnem vnetju ledvic infibrozaproces in zmanjša kopičenje miofibroblastov medledvičnafibrozana dva načina: (1)produciranje IFN-yCD8 plus T celicezmanjšati diferenciacijo celic CD4 plus T v celice Th2 za nadzor vnetja infibroza. (2) CD11ctCD8 plus T celicev zamašenih ledvicah lahko povzroči apoptozo fibroblastov. Lahko je koristen za preprečevanje in zdravljenjeledvična fibrozaza uravnavanje števila in delovanja celic CD8T v različnih obdobjih fibrogeneze. Več in nadaljnjih raziskav o učinkuCD8 plus T celiceza uravnavanje vnetja ledvic in blaženjefibrozabo potrebno.
Reference
1. Kurzhagen, JT; Dellepiane, S.Cantaluppi, V.; Rabb, H.AKI: Vedno bolj priznan dejavnik tveganja za razvoj in napredovanje KLB. J.Nephrol.2020, 33, 1171-1187. [CrossRef] [PubMed]
2. Chen, GY; Nunez, G. Sterilno vnetje: Zaznavanje in odziv na poškodbe. Nat.Rev.Immunol.2010,10,826-837. [CrossRef] [PubMed]
3.Chung, ACK; Lan, HY Kemokini pri okvari ledvic. .Am. Soc.Nephrol.2011,22,802-809.[CrossRef][PubMed]
4. Ratliff, BB; Rabadi, MM; Vasko, R.; Yasuda, K.; Goligorsky, MS Glasniki brez meja: Mediatorji sistemskega vnetnega odziva pri AKI. J.Amm. Soc. Nephrol.2013, 24, 529-536. [CrossRef] [PubMed]
5. Robertson, H.; Ali, S.; McDonnell, BJ; Burt, AD; Kirby, JA. Kronična disfunkcija ledvičnega alogenskega presadka: Vloga prehoda tubularnega epitelija v mezenhimsko celico, posredovanega s T celicami. J.Am.Soc. Nephrol.2004,15, 390-397. [CrossRef][PubMed]
6. Kitagawa, K.; Wada, T; Furuichi, K.; Hashimoto, H.; Ishiwata, Y: Asano, M.; Takeda, M.; Kuziel, WA; Matsushima, K.; Mukaida N.; et al. Blokada CCR2 izboljša napredovanjefibrozav ledvicah. Am. J. Pathol.2004,165, 237-246. [CrossRef]
7. Eis, V.; Luckow, B.; Vielhauer et al. Receptor za kemokine CCR1, vendar ne CCR5, posreduje pri pridobivanju levkocitov in posledičnoLedvična fibrozapo enostranski ureteralni obstrukciji. J. Am. Soc. Nephrol.2004,15, 337-347. [CrossRef]
8. P Anders, HJ; Vielhauer, V; Frink, M; Linde Y et al, Antagonist kemokinskega receptorja CCR-1 zmanjšaledvična fibrozapo enostranski ligaciji sečevoda. J. Clin. Raziskati. 2002, 109, 251-259. [CrossRef]
9. Tapmeier, TT; Fearn, A.; Brown, K.; Chowdhury, P; Vreče, SH; Sheerin, NS; Wong, W. Ključna vloga celic CD4 plus T vledvična fibrozapo obstrukciji sečnice. Kidney Int. 2010, 78, 351-362. [CrossRef]
10. Niedermeier, M; Reich, B.∶Gomez, MR; Denzel, A.; Schmidbauer, K.; Göbel, N.; Talke, Y.; Schweda, F; Mack, M. CD4 plus celice T nadzirajo diferenciacijo Grl plus monocitov v fibrocite. Proc. Natl.Acad.Sci.USA 2009, 106, 17892-17897. [CrossRef]
11. Liu, L.; Kou, P; Zeng, Q.; Pei, G.; Li Y; Liang, H; Xu, G.; Chen, S.CD4 in limfociti T, zlasti celice Th2, prispevajo k napredovanjuLedvična fibroza. Am. J. Nephrol. 2012, 36, 386-396. [CrossRef]
12. Peng, X.; Xiao, Z.; Zhang, J.; Li, Y.; Dong, Y; Du, J.IL-17A, ki ga proizvajajo celice δ T in Th17, spodbujaledvična fibrozapreko infiltracije levkocitov, posredovane z RANTES, po obstrukciji ledvic. I. Pathol. 2015.235, 79-89. [CrossRef]
13. Dong, Y.; Yang, M.; Zhang, J.; Peng, X.; Cheng, J.; Cui, T.; Du, J. IzčrpanostCD8 plus T celicePoslabša s CD4 plus celicami T induciran prehod monocitov v fibroblaste vLedvična fibroza. I. Immunol. 2016. 196.1874-1881. [CrossRef]
14. Korn, T.; Betelli, E.; Oukka, M; Kuchroo, VKIL-17 in Th17 Cells.Annu.Rev.Immunol.2009, 27, 485-517. [CrossRef]
15. Do Valle Duraes, F; Lafont, A.; Beibel, M.; Martin, K.; Darribat, K.; Cuttat, R.; Waldt, A.; Naumann, U.; Wieczorek, G.; Gaulish, S.; et al. Urejanje imunskih celic razkriva zaščitno vlogo regulatornih celic T med poškodbo ledvic infibroza.JCI Insight 2020,5. [CrossRef]
16. Gondek, DC; Lu, LF; Quezada, SA; Sakaguchi, S.; Noelle, RJ Vrhunsko: Supresija, ki jo posreduje kontakt CD4 plus CD25 plus regulativne celice, vključuje od grancima B odvisen mehanizem, neodvisen od perforina. I. Immunol. 2005,174,1783-1786.[CrossRefl
17. Zheng, L.; Sharma, R.; Gaskin, F; Fu, SM; Ju, STA nova vloga IL-2 pri organsko specifičnem avtoimunskem vnetju onkraj regulatorne kontrolne točke T-celic: Izločitev IL-2 in mutacija Fas podaljšata življenjsko dobo miši Scurfy, vendar z različnimi mehanizmi. J. Imunol. 2007, 179, 8035-8041.[CrossRef]
18. Strauss, L.; Bergmann, C.; Whiteside, TL Človeške krožeče CD4 plus CD25highFoxp3 plus regulacijske celice T ubijejo avtologne odzivne celice CD8 plus, ne pa tudi odzivne celice CD4 plus s Fas-posredovano apoptozo. J.Immunol.2009,182, {{9 }}.[CrossRef]
Opomba:zgoraj ni popoln seznam referenc
