Endogena presnova fruktoze bi lahko pojasnila Warburgov učinek in zaščito zaviralcev SGLT2 pri kronični ledvični bolezni
Feb 22, 2022
Kronično vnetje nizke stopnje je osnova patogeneze nenalezljivih bolezni, vključno s kroničnimi.bolezni ledvic(CKD). Vnetje je biološko aktiven proces, ki ga spremljajo biokemične spremembe, ki vključujejo energijo, aminokisline, lipide in nukleotide. Nedavno so opazili povečano glikolizo pri več vnetnih boleznih, vključno z več vrstamibolezni ledvic. Vendar ostajajo dejavniki, ki sprožijo glikolizo, nejasni. Dodani sladkorji, ki vsebujejo fruktozo, so prisotni v skoraj 70 odstotkih predelane hrane in so vpleteni v etiologijo številnih nenalezljivih bolezni. Vledvica, se fruktoza prenaša v proksimalne tubule preko več prenašalcev, da posreduje v patofizioloških procesih. Fruktoza lahko nastane vledvicamed reabsorpcijo glukoze (na primer pri sladkorni bolezni) kot tudi izintrarenalnohipoksija, ki se pojavi pri kronični ledvični bolezni. Presnova fruktoze zagotavlja tudi biosintetske prekurzorje za vnetje s preklopom znotrajceličnega presnovnega profila iz mitohondrijske oksidativne fosforilacije v glikolizo kljub razpoložljivosti kisika, kar je podobno Warburgovemu učinku pri raku. Pomembno je, da ima sečna kislina, stranski produkt presnove fruktoze, verjetno ključno vlogo pri spodbujanju glikolize s spodbujanjem vnetja in zaviranjem akonitaze v ciklu trikarboksilne kisline. Posledično kopičenje glikolitičnih intermediatov je povezano s proizvodnjo biosintetskih prekurzorjev, beljakovin, lipidov in nukleinskih kislin, da bi zadovoljili povečano povpraševanje po energiji za lokalno vnetje. Tukaj razpravljamo o možnosti, da lahko fruktoza in sečna kislina posredujeta pri presnovnem preklopu v smeri glikolize pri CKD. Predlagamo tudi, da lahko zaviralci natrijevega glukoznega kottransporterja 2 (SGLT2) upočasnijo napredovanje kronične ledvične bolezni z zmanjšanjemintrarenalnoravni glukoze in posledično fruktoze.
Ključne besede:fruktoza, Warburgov učinek, CKD - kronična ledvična bolezen, vnetje, fifibroza, ledvična
UVODkroničnobolezni ledvic(CKD) se je v zadnjih desetletjih povečala in je glavni vzrok obolevnosti in umrljivosti. Osrednjega pomena za kronično ledvično bolezen pri sladkorni bolezni in pri nediabetičniintrarenalnovnetja in fifibroze. Tukaj predstavljamo novo hipotezo, da bi lahko fruktoza, bodisi zagotovljena s prehrano ali proizvedena endogeno, igrala ključno vlogo pri povzročanju bolezni zaradi svoje sposobnosti, da povzroči vnetje z Warburgovim učinkom. Prav tako domnevamo, da bi to lahko pojasnilo zaščitno korist zaviralcev kottransporterja natrij-glukoza-2 (SGLT2). Medtem ko so drugi predlagali, da lahko zaviralci SGLT2 zagotovijoledvičnazaščito z obračanjem Warburgovega učinka (1), tukaj predlagamo, da bi lahko bila endogena presnova fruktoze mediator Warburgovega učinka v tem rokopisu in predlagamo mehanizem, s katerim bi lahko zaviralci SGLT2 zmanjšali presnovo fruktoze vledvica.Ker se fruktoza endogeno proizvaja tudi v nediabetičnih stanjih, bi lahko našo hipotezo uporabili za to, kako zaviralci SGLT2 izboljšajo diabetično in nediabetično KLB.
FRUKTOZA, METABOLIČNI SINDROM IN CKDFruktoza je preprost sladkor, prisoten v sadju in medu, in je tudi glavna sestavina dodanih sladkorjev, kot sta saharoza (disaharid fruktoze in glukoze) in koruzni sirup z visoko vsebnostjo fruktoze (HFCS, kombinacija monosaharida fruktoze in glukoze). V zadnjem stoletju se je vnos fruktoze močno povečal v povezavi s splošnim povečanim vnosom dodanih sladkorjev. Fruktoza se lahko proizvaja tudi v telesu z aktivacijo aldozne reduktaze (AR) v poliolni poti (slika 1). Znano je, da različni dražljaji povečajo izražanje AR, vključno z ishemijo, hipoksijo, hiperglikemijo, hiperosmolalnostjo in sečno kislino (2–5). Medtem ko je endogena proizvodnja fruktoze običajno nizka, je vedno več dokazov, da se endogena proizvodnja fruktoze poveča ne le pri sladkorni bolezni (6, 7), ampak tudi zaradi diete z visoko vsebnostjo ogljikovih hidratov, slane hrane in alkohola, ki je značilen za zahodno prehrano (8–11). ).
Raziskave so pokazale vlogo fruktoze pri številnih nenalezljivih boleznih, vključno z debelostjo, sladkorno boleznijo, nealkoholno maščobno boleznijo jeter in srčnimi boleznimi (12, 13), ter pri akutnih in kroničnihbolezni ledvic(5, 6, 14, 15). Klasično so to pripisovali učinku fruktoze na stimulacijo oksidativnega stresa, endotelijske disfunkcije, stimulacije vazopresina in nastajanja sečne kisline (12, 13, 16).
Pred kratkim smo pregledali dokaze, da lahko fruktoza pomaga tudi pri rasti raka, tako da vklopi presnovno stikalo, ki daje prednost mitohondrijskemu dihanju namesto glikolizi, kar je podobno Warburgovemu učinku (17, 18). Warburgov učinek je verjetno vpleten tudi v napredovanje netumorskih motenj, vključno s pljučno hipertenzijo, srčno-žilnimi boleznimi, nevronskimi motnjami inbolezni ledvic(19). Predlagamo, da ima Warburgov učinek zaradi fruktoze lahko vlogo pri kroničnembolezni ledvic(CKD).
METABOLIZEM FRUKTOZE IN WARBURGOV UČINEKGlikoliza je presnovna pot, ki pretvori glukozo v piruvat, ki lahko vstopi v cikel trikarboksilne kisline (TCA) v mitohondrijih, kjer ATP nastaja z oksidativno fosforilacijo. Fruktoza se od glukoze razlikuje po tem, da se edinstveno presnovi v fruktozo 1-fosfat (Fru1P). Fru1P se lahko nato presnovi, da se poveže z glikolitično potjo (slika 1). Med presnovo fruktoze aktivacija izoforme C offruktokinaze (ketoheksokinaze-C; KHK-C) zmanjša tako fosfat kot adenozin trifosfat (ATP) v celici in sproži razgradnjo adenozin monofosfata (AMP) z AMP deaminazo v smeri proizvodnje sečne kisline. . Sečna kislina je znotrajcelični prooksidant in je sposobna zavirati akonitazo, encim, ki katalizira citrat v izocitrat v ciklu TCA. Posledično lahko fruktoza deluje kot presnovno stikalo, ki daje prednost hitrejšemu pridobivanju energije iz glikolize v primerjavi z energijo, ki jo ustvari mitohondrijsko dihanje kljub razpoložljivosti kisika. Podobno kot pri Warburgovem učinku pri rasti raka, aktivirana glikoliza dobavlja več intermediatov, ki se povezujejo z nadaljnjimi presnovnimi potmi, vključno s pentozofosfatno potjo, heksozaminsko potjo in sintezo lipidov, ti biosintetični prekurzorji pa prispevajo k vnetni reakciji (17).
MEHANIZMI, S KATERIMI FRUKTOZA SPODBUJA VNETJE LEDVICVledvica, se prehranska fruktoza popolnoma filtrira skozi glomerule in reabsorbira v proksimalnih tubularnih epitelijskih celicah preko prenašalcev fruktoze, izraženih v apikalni membrani. Fruktoza se fiziološko uporablja v citosolu kot substrat za glukoneogenezo za vzdrževanje sistemske koncentracije glukoze (18). Theledvicaje sposoben endogeno proizvajati fruktozo za obvladovanje številnih patoloških stanj. Na primer, ishemija, visoka glukoza in visoka osmolarnost, ki so vse ključne sestavine kronične ledvične bolezni, stimulirajo aldozo reduktazo in aktivirajo poliolno pot (slika 2).
Prekomerna količina fruktoze v prehrani je škodljivaledvica. Pravzaprav se pri normalnih podganah na dieti z visoko vsebnostjo fruktoze razvije blago tubulointersticijsko vnetje in fifibroza. Izražanje tubularnega epitelnega vimentina, odlaganje kolagena III in infifiltracijo imunskih celic je pri glodavcih povzročila fruktoza v prehrani (15, 20). V že obstoječempoškodba ledvic, fruktoza pospešuje napredovanje pripoškodbe ledvicz izrazitimi vnetnimi spremembami v glomerulih in tubulointersticiju (14). Ugotovljeno je bilo, da kultivirane proksimalne tubulne celice sproščajo vnetne citokine, vključno z monocitnim kemoatraktantnim proteinom -1 (MCP-1) kot odziv na fruktozo, presnovni odziv, ki ga posreduje sečna kislina (21).
Vnetni odziv na fruktozo ne povzroča le fruktoza v prehrani, ampak tudi endogena proizvodnja fruktoze v tubularnih epitelnih celicah. Pravzaprav so študije na miših pokazale, da sladkorna bolezen ali hipoksija povzročataledvičnatubularne epitelijske celice za sproščanje več vnetnih citokinov, vključno z aktivacijo NFkB, izražanjem IL6 in CCL2, ki so bili vsi oslabljeni pri miših s pomanjkanjem fruktokinaze (5, 6). Endotelijske celice so prav tako stimulirane, da sprostijo medcelično adhezično molekulo-1 (ICAM-1) kot odgovor na fruktozo (22). Verjeten mehanizem je sposobnost fruktoze, da zmanjša razpoložljivost dušikovega oksida (NO) v endotelijskih celicah, saj so donorji NO ublažili izražanje ICAM-1, ki ga povzroča fruktoza. Pokazalo se je, da je ta učinek posledica odklopa endotelne NO sintaze (eNOS), ki je posledica oksidativnega stresa, ki ga povzroča fruktoza (23–25). V ta proces bi lahko bila vključena tudi proizvodnja sečne kisline, ki jo povzroča fruktoza, saj sečna kislina neposredno okvari endotelijsko funkcijo (16, 26, 27).
CKD JE POVEZANA S POSLABŠANJEM LEDVIČNE HIPOKSIJEV normalnih fizioloških pogojih,ledvicamedula je v razmerah z nizko vsebnostjo kisika z delnim tlakom kisika v območju od 10 do 20 mmHg, v nasprotju s tistim v skorji, ki je približno 50 mmHg (28). Fiziološka hipoksija je v veliki meri odvisna od visoke potrebe po kisikuledvičnatubularne celice za vzdrževanje transporta elektrolitov. Oskrba s kisikom je v tem predelu tudi omejena, ker žilni sistem deluje s protitočnim sistemom, v katerem kisik difundira iz arterijske v vensko vasa recta in pušča zunanjo medulo s pomanjkanjem kisika (28). V patoloških pogojih se nizka raven kisika še pospeši. Na primer, izguba glomerularnih kapilar pri glomerularni sklerozi zmanjša pretok krvi v distalne peritubularne kapilare z nadaljnjim zmanjšanjem oskrbe s kisikom. Podobno lahko anemija, povezana s kronično ledvično boleznijo, zmanjša preskrbo s kisikom, medtem ko zožitev eferentne arteriole povzročiintrarenalnoaktivacija sistema renin angiotenzin aldosteron zmanjša pretok krvi v tubulointersticijski predel s podobnimi učinki na dostavo kisika (28). Ker gre verjetno za skupne mehanizme pri napredovanjubolezni ledvic, hipoksija velja za povezovalno pot proti končni fazibolezni ledvic (28, 29).
Theledviceso fiziološko opremljeni s kompenzacijskimi odzivi na hipoksijo. Zaščitni sistemi vključujejo aktivacijo s hipoksijo povzročenega faktorja -1a (HIF-1a), ki je sposoben spodbuditi izražanje eritropoetina za povečanje eritrocitov, in indukcijo vaskularnega endotelijskega rastnega faktorja (VEGF) za indukcijo angiogeneze (30), oba pa pomagata dostaviti kisik hipoksičnim perifernim tkivom. Vendar bi se te kompenzacijske reakcije lahko izkazale za škodljive v več patoloških stanjih. Zlasti HIF bi lahko postal profibrotičen pod dolgotrajno hipoksijo pri kronični ledvični bolezni (31). Mehanizem je verjetno vključen v sposobnost HIF, da daje prednost glikolizi namesto mitohondrijskemu dihanju in inducira
proizvodnja endogene fruktoze (32, 33). Kljub temu je v okolju kronične hipoksije verjetno, da se mitohondrijska funkcija postopoma zmanjša, tako da je potrebno preklopiti na glikolizo.
WARBURGOV UČINEK JE VKLJUČEN PRI CKDMitohondriji so že dolgo priznani kot mesto povečanega oksidativnega stresa pri sladkorni bolezni in nenormalna aktivacija mitohondrijev bi lahko imela tudi ključno vlogo pri zapletih sladkorne bolezni (34–36), čeprav ostaja nekaj polemik (37). Vendar pa so nedavni dokazi pokazali, da je delovanje mitohondrijev pri sladkorni bolezni precej zatrto in da se obnovitev normalnega zdravja mitohondrijev izboljša.ledvična, srčno-žilni in nevronski izidi (38–42). V skladu s temi ugotovitvami so eksperimentalne študije pokazale, da so glikolitični intermediati in encimi povečani vledvicakorteksu pri sladkorni bolezni tipa 2 (42). Podobno so bili metaboliti v mitohondrijskem citratnem ciklu pri bolnikih z diabetično nefropatijo znatno zmanjšani v primerjavi z zdravimi kontrolnimi osebami (43). Ti podatki kažejo, da aktivirana glikoliza prevladuje nad mitohondrijsko funkcijo in ima patološko vlogo pri diabetični nefropatiji.
Obstajajo tudi dokazi, da lahko pri drugih vrstah kronične ledvične bolezni pride do premika od oksidativnega stresa k glikolizi. En primer je avtosomno dominantna policistična bolezenbolezni ledvic(ADPKD), ki je posledica mutacij zaradi izgube funkcije v PDK1 ali PKD2 (44). Rowe et al. ugotovili, da kultivirani mišji embrionalni fifibroblasti (MEF), pridobljeni iz miši Pkd-/-, prednostno uporabljajo večjo količino glukoze, vendar izločajo večjo količino laktata v gojišče kot celice miši divjega tipa (45). Poleg tega so Pkd-/- MEF ustvarili višjo vsebnost ATP, kar je bilo povezano z uravnavanjem encimov glikolize in je imelo le manjši učinek zaradi oligomicina, zaviralca mitohondrijske sinteze ATP, kar kaže, da ATP nastaja z glikolizo, ne pa z mitohondriji. dihanje. Prav tako miška brez Pkd vledvičnatubuli so kot mišji model za ADPKD pokazali aktivacijo glikolize, medtem ko je blokiranje glikolize z 2DG, analogom glukoze, uspelo oslabiti proliferacijo tubularnih celic, kar je povzročilo zmanjšanjeledvicavelikost in nastanek cist (45, 46).
Prehod na glikolizo so opazili tudi pri modelu enostranske obstrukcije sečnice in pri zdravljenju s TGF-b1-ledvičnamodel fibroze. Natančneje, Ding et al. ugotovili, da je aktivacija miofifibroblastov vledviceje bilo povezano s povečanim privzemom glukoze in proizvodnjo laktata vledviceki bi jih lahko oslabili z blokiranjem glikolize z 2-zdravljenjem z deoksi glukozo. Nato se je pokazalo, da to predstavlja presnovno stikalo, odvisno od TGF b1-, ki daje prednost glikolizi pred mitohondrijskim dihanjem. Ti podatki kažejo, da bi Warburgov učinek lahko igral ključno vlogo v procesuledvičnafibroza (47).
FRUKTOZA KOT MEHANIZEM ZA IZZVANJE WARBURGOVEGA UČINKA PRI CKDOpažanje, da je KLB povezana s poslabšanjemintrarenalnoishemija in hipoksija lahko močno vplivata naintrarenalnometabolizem. Kot smo omenili, HIF-1a, povezan s hipoksijo, spodbuja endogeno proizvodnjo fruktoze in presnovo. Park et al. proučevali vlogo fruktoze pri golih podganah, ki lahko preživijo dlje časa v hipoksičnih pogojih, in ugotovili, da je mehanizem za toleranco na hipoksijo pripisan njihovi sposobnosti endogenega proizvajanja fruktoze (32). Fruktoza se lahko presnavlja tudi v pogojih nizke vsebnosti kisika, medtem ko lahko zagotovi več biosintetskih intermediatov po več poteh, da zadosti povpraševanju po zaščiti celic (kot je razloženo v zgornjem razdelku).
Čeprav naj bi bila fruktoza verjetno zaščitna v primeru ishemije, ima lahko fruktoza v patoloških pogojih škodljive posledice. Mirtschink et al. ugotovili, da je bila fruktokinaza regulirana navzgor v pogojih z nizkim kisikom kot ciljni gen HIF, vendar je prispevala k razvoju hipertrofičnega srca pri miših, medtem ko je bila srčna hipertrofija blokirana pri miših s pomanjkanjem fruktokinaze (33). Vledvice,endogena fruktoza je lahko škodljiva v več patoloških stanjih. Andres-Hernando et al. je pokazalo, da je prehodna ishemija sposobna inducirati endogeno fruktozo vledvičnatubulih in spet je bilo ugotovljeno, da je škodljivo, saj blokiranje presnove fruktoze izboljšapoškodba ledvicv ishemično-reperfuzijskem mišjem modelu (5).
Druga nastavitev, kjer je endogena proizvodnja fruktozeledvicavisoka je pri diabetični nefropatiji. Pri diabetični nefropatiji ni samointrarenalnoishemija in hipoksija, vendar velik promet glukoze v proksimalnih tubulih. Lokalna povišanja glukoze so še ena pomembna spodbuda za proizvodnjo fruktoze. Ker je fruktokinaza prisotna v proksimalnih tubulih (S1 do S3), je verjetno, da je endogena proizvodnja fruktoze visoka (7). Ugotovljeno je bilo, da je blokiranje fruktokinaze zaščitno pri eksperimentalni diabetični nefropatiji (6).
Proksimalne tubularne celice običajno dajejo prednost lipidom kot glukozi za proizvodnjo energije, zato glikoliza v tem tipu celic ni bila izvedena. To bi bilo posledica neravnovesja encimskih aktivacij za glikolizo v primerjavi s tistimi za glukoneogenezo (18). Ker so proksimalne tubularne celice glavno mesto presnove fruktoze vledvicaker je tu pretežno izražena fruktokinaza, je metabolizem fruktoze fiziološko povezan z glukoneogenezo, ne pa tudi z glikolizo (18). Vendar to ne velja za poškodovane tubule. Pravzaprav so poškodovane proksimalne tubularne celice pogosto povezane z mitohondrijsko spremembo, kar vodi do presnovnega prehoda iz mitohondrijske oksidativne fosforilacije v glikolizo z okrepljeno ekspresijo glikolitičnih encimov (48). Pomembno je, da se aktivnost glukokinaze poveča, ko se fruktoza presnavlja z glukozo (49–52).
ALI BI BI LAHKO KORISTNI UČINKI ZAVIRALCEV SGLT2 PRI DIABETIČNIH IN NEDIABETIČNIH KBB POSLEDICA PREPREČEVANJA METABOLIČNEGA PREKLAPA V PROTI GLIKOLIZI?Zaviralci SGLT2 so pred kratkim pritegnili pozornost klinikov in raziskovalcev zaradi njihovih glavnih terapevtskih koristi, ki presegajo nadzor glikemije tako pri nediabetikih kot pri sladkornih bolnikih.bolezni ledvicin pri kardiovaskularnih zapletih, povezanih s kronično ledvično boleznijo (53, 54). Medtem ko natančni mehanizmi ostajajo nejasni, so nedavne študije pokazale, da je zaščitne učinke mogoče pojasniti s preprečevanjem presnovnega prehoda iz oksidacije lipidov v glikolizo, saj je bila aberantna glikoliza verjetno povezana z epitelijsko v mezenhimsko transformacijo celic proksimalnih tubulov pri sladkornih bolnikih. nefropatija (55, 56). Poleg tega lahko zaviralci SGLT2 zmanjšajointrarenalnodeluje tako, da blokira privzem glukoze in s tem zmanjšaintrarenalnohipoksija z blokiranjem kopičenja HIF{0}}a in s preprečevanjem zmanjšanja kloto, dogodkov, za katere se pričakuje, da bodo zmanjšali glikolizo (57, 58). Dodaten zaščitni učinek, ki ga povzroča inhibicija SGLT2, je kronično preusmerjanje porabe goriva proti maščobnim substratom, da se povzroči znatno povečanje lipolize in ketogeneze (59). Povečanje vsebnosti ketonov kaže tudi na povečanje b oksidacije in zmanjšanje stopnje glikolize (60), kar lahko pojasni kardioprotektivne in nefroprotektivne učinke (61). Stimulacija AMPK in sirtuina-1 je verjetno še en mehanizem za zaščitni učinek zaviralcev SGLT2 (62).
Eno od glavnih učinkov zaviralcev SGLT2 je blokiranje absorpcije glukoze v segmentih S1 in S2 proksimalnega tubula, kar naj bi zmanjšalo količino glukoze, ki se pretvori v fruktozo. Ker se na mestu izraža nekaj fruktokinaze (15), bi to lahko predstavljalo način za blokiranje Warburgovega učinka. V skladu s tem predlogom blokiranje fruktokinaze zmanjša resnost diabetične nefropatije pri miših (6, 7). Vendar smo prej predlagali, da bi lahko blokiranje privzema glukoze v segmentih S1 in S2 proksimalnega tubula povečalo količino glukoze, ki jo ponovno absorbira segment S3, kar bi lahko vodilo do zadostne proizvodnje fruktoze, da bi lahko njena presnova s fruktokinazo povzročila tubularne poškodbe in akutnepoškodba ledvic(63). V splošnem pa se pričakuje, da bo uporaba zaviralcev SGLT2 zaščitna zaledvica.
KONTROVERZNA VLOGA GLIKOLIZE VS. OKSIDATIVNI METABOLIZEM PRI AKTIVACIJI MAKROFAGAMakrofagi sodelujejo pri fruktozno povzročenihledvičnavnetje (14, 15, 22). Obstajata dva glavna makrofagna fenotipa: provnetni (M1) fenotip, ki temelji na glikolizi, in protivnetni/proresolucijski (M2) fenotip, ki je odvisen od oksidativne fosforilacije (64, 65). Ker makrofagi izražajo Glut5 na svoji površini (66) in fruktoza stimulira makrofage k sproščanju pro-vnetnih citokinov (67, 68), je lahko fruktoza idealno gorivo za makrofage M1 zaradi svoje sposobnosti stimulacije glikolize. Čeprav številne študije kažejo, da je mitohondrijska dihalna veriga aktivna tudi v vnetnih makrofagih M1, lahko deluje tako, da proizvaja reaktivne kisikove vrste za uničenje nalezljivih bakterij, namesto da spodbuja sintezo ATP (69).
Nasprotno pa je nedavna študija pokazala, da ima oksidativni metabolizem, ne pa glikoliza, prevladujočo vlogo pri aktivaciji makrofagov pri vnetju, ki ga povzroča fruktoza, saj je blokiranje oksidativne fosforilacije, ne pa inhibicija glikolize, zavrlo sproščanje provnetnih citokinov (67). Ključna ugotovitev je bila, da fruktoza stimulira privzem glutamina za aktiviranje cikla TCA, kar vodi do aktivacije mTORC1 za sproščanje vnetnih citokinov v človeških monocitih in mišjih makrofagih. Medtem ko presnova fruktoze zavira akonitazo in zato zavira cikel TCA, presnova glutamina dovaja a-ketoglutarat, ki lahko obide ta korak in omogoči oksidativno fosforilacijo (70, 71).
Glede na ta dejstva makrofagi za svojo aktivacijo verjetno uporabljajo glikolizo ali oksidativno fosforilacijo, natančen mehanizem, kako makrofagi izbirajo presnovne poti, pa ostaja nejasen. Možna razlaga je, da je razpoložljivost kisika odločilna, saj se aktivnost citokrom c-oksidaze zmanjša, ko koncentracija kisika pade pod 1.0mM (72). Podobno Semba et al. je pred kratkim preučil tudi vlogo kisika pri migraciji makrofagov in pokazal, da je pri hudi hipoksiji prevladujoča glikoliza, medtem ko je aktivnost citokrom c-oksidaze močno blokirana (73). Po drugi strani pa se aktivnost citokroma c vklopi z razpoložljivostjo kisika in glikoliza se popolnoma nadomesti z oksidativno fosforilacijo v aerobnih pogojih.
Te študije skupaj kažejo, da so makrofagi za svojo aktivacijo odvisni od glikolize ali oksidativne fosforilacije, izbira presnovnih poti pa je lahko delno odvisna od razpoložljivosti kisika. Verjetno je, da glikoliza poganja aktivacijo makrofagov M1 v hipoksičnih pogojih, medtem ko se oksidativna fosforilacija uporablja v aerobnih pogojih (73). Te študije kažejo, da bi lahko na presnovo fruktoze vplivala tudi razpoložljivost kisika, tako da bi lahko aktivacijo presnovne poti v makrofagih določili tako koncentracija fruktoze kot ravni kisika.
SKLEPINaše študije kažejo, da ima lahko fruktoza vlogo pri KLB. To se lahko pojavi kot posledica prekomernega vnosa fruktoze s hrano. Lahko pa je tudi posledica endogene proizvodnje fruktoze, ki jo poganjaintrarenalnoishemija ali povečan promet glukoze. Nazadnje, zatiranje teh poti lahko pojasni zaščitni učinek zaviralcev SGLT2 tako pri diabetični kot nediabetični CKD.
