Od poškodbe ledvic do raka ledvic

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pošta:audrey.hu@wecistanche.com

Anna Julie Peired1,2, Elena Lazzeri1,2, Francesco Guzzi2, Hans-Joachim Anders3 in Paola Romagnani1,2,4

Kancerogeneza je kompleksen proces, ki vključuje mutacije zarodne linije in/ali somatske mutacije, ki vodijo v nenadzorovano širjenje mutiranih celic. Pogosto se to zgodi v nizu korakov, v katerih številne kombinacije mutacij le postopoma presežejo prag za neomejeno celično rast.1 Poškodba tkiva je znan sprožilec kancerogeneze iz dveh razlogov: (i) njenega potenciala, da povzroči poškodbo DNK in somatske mutacije. , zlasti v dolgoživih matičnih celicah2; in (ii) njegov potencial za spodbujanje širjenja takšnih mutiranih celic med procesom popravljanja tkiva.3 Ta dva mehanizma na primer prispevata k kolorektalnemu raku4, povezanemu z vnetno črevesno boleznijo, inpljučni rakpovezanih z izpostavljenostjo strupenemu dimu in prašnim delcem,5 z atrofičnim gastritisom povezanim rakom želodca,6 in s cirozo povezanim hepatocelularnim karcinomom.7 Številne epidemiološke študije poročajo o povezavi med kronično ledvično boleznijo (CKD) in rakom ledvic (tabela 18–15). Čeprav se oba pojavljata prednostno v drugi polovici življenja, ostaja nejasno, ali in kako so te povezave povezane z vzročno zvezo. Na primer, vzročna zveza je lahko eden od načinov, ker zdravljenje tumorjev, vključno s kirurškim posegom, in antiangiogenimi sredstvi ali mehanično tarčo rapamicina (mTOR) in zaviralci imunske kontrolne točke vključuje povečano tveganje za akutnopoškodba ledvic(AKI) in CKD.16,17 Podobno, alipoškodba ledvicvzroki raka na ledvicah sploh niso jasni, čeprav nekatere študije to kažejoledvicarak se razvije po epizodi AKI ali po letih kronične ledvične bolezni v faziledvicaokvara (tabela 218–25). V tem pregledu razpravljamo o vlogipoškodba ledvickot povzročitelj raka na ledvicah.

cistanche lahko zdravi ledvično bolezen in preprečuje ledvični rak

Začenši z epidemiološkimi in genetskimi dokazi, razpravljamo o razvijajoči se eksperimentalni podpori zapoškodba ledvickot sprožilec poškodbe DNA in klonske proliferacije mutiranih ledvičnih celic v različnih predelih ledvic, kar določa histotip tumorja. Razpravljamo o nedavnih spoznanjih o domnevnem izvoru benignih in malignih celicledvicatumorje in razložiti, kako spremembe, ki jih povzročajo poškodbe v aktivaciji različnih signalnih poti, prispevajo k različnim histotipom ledvičnih tumorjev. Nadalje raziskujemo, kako intrinzični mehanizmi popravljanja ledvic, ki začasno delujejo na epizode AKI in vztrajno delujejo pri kronični ledvični bolezni, spodbujajo rast in ponovitev tumorja. Nazadnje predlagamo, da je preprečevanje AKI in CKD najboljši način za zaustavitev razvoja karcinoma ledvičnih celic (RCC) in preprečevanje njegovih posledic. Ta koncept dvosmerne vzročne korespondence: Paola Romagnani, Oddelek za eksperimentalne in klinične biomedicinske znanosti, Univerza v Firencah, Viale Pieraccini 6, 50139 Firenze, Italija. Prejeto 21. oktobra 2020; revidirano 4. februarja 2021; sprejet 17. februarja 2021; objavljeno na spletu 29. marca 2021 www.kidney-international.org pregled Kidney International (2021) 100, 55–66 55povezava med boleznijo ledvic in tumorji ledvic zahteva osrednjo vlogo nefrologa pri preprečevanju in zdravljenju bolnikov zrak ledvic.

Dejavniki tveganja za ledvični rak so dejavniki tveganja za ledvično bolezen

Epidemiološke študije identificirajo povezave, vendar brez potrditve vzročne zveze takšne povezave pogosto sprožijo zavajajoče interpretacije. Na primer pri iskanju neznanih vzrokovrak ledvic, so epidemiološke študije identificirale več "dejavnikov tveganja", za katere neposredna vzročna povezava z nastankom raka ni vedno očitna (tabela 326–43). Debelost, sladkorna bolezen, hipertenzija, kajenje, nefrotoksična zdravila in težke kovine spodbujajopoškodba ledvicAKI ali kronične ledvične bolezni in je lahko posredno povezana s stopnjami raka ledvic, povezanih s poškodbami.44–46 Dejansko nefrotoksična zdravila in težke kovine povzročajo epizode toksične AKI, povezane z nevrovnetjem in oksidativnim stresom.45 Debelost, sladkorna bolezen in kajenje so dobro ugotovljeni dejavniki tveganja za glomerulno hiperfiltracijo in kronično ledvično boleznijo, povezano z glomerulosklerozo, povzročajo izgubo nefrona in znatne adaptivne celične spremembe v preostalih nefronih, da se prilagodijo presnovnim potrebam.46 Končno je hipertenzija in ne vzrok pogosto posledica bolezni ledvic in občutljivega pokazatelj zgodnje kronične ledvične bolezni.44

Lokalno specifične poškodbe ledvic povzročajo posebne podtipe raka ledvic

Kopičenje dokazov kaže, da različni podtipi ledvičnih tumorjev izvirajo iz celic, ki se nahajajo na mestu začetne poškodbe. Poleg tega je razširjenost različnihrak ledvichistotipov korelira z razširjenostjo specifičnih sprožilcevpoškodba ledvic.

Najpogostejši: svetlocelični karcinom, ki ga sproži presnovna preobremenitev proksimalnega tubula ostanka nefrona pri kronični ledvični bolezni (segment S1/S2).

Prospektivne študije kažejo, da KLB neposredno povzročarak ledvic, zlasti histotipa svetloceličnega RCC (ccRCC), ki predstavlja 70–80 odstotkovrak ledvic. Nadaljnja študija pri 33.346 preiskovancih, starih od 26 do 61 let na začetku z mediano spremljanja 28 let, je pokazala, da je zmerna KLB na začetku povečala kasnejše tveganje zaledvicarak.19 Debelost in sladkorna bolezen, ki spodbujata kronično ledvično bolezen, prav tako spodbujata razvoj RCC. Povezavo med tema dvema stanjema predstavlja presnovna preobremenitev celic proksimalnega tubula v preostalih nefronih, ki doživljajo drastično povečano hiperfiltracijo enega nefrona (in tubulno hiperreabsorpcijo).47 To povzroča kronično kortikalno poškodbo in KLB pri bolnikih z debelostjo in diabetes, z možnim kasnejšim razvojem ccRCC, ki tipično izvira iz celic kortikalnega proksimalnega tubula (segment S1/S2)47 (Slika 125,44–46,48–57).

Še vedno pogosto: papilarni karcinom, ki ga sproži ishemična nekroza proksimalnih tubulov (segment S3). Podatki, pridobljeni iz italijanskih in danskih kohortnih študij, kažejo, da bolniki s prejšnjimi epizodami AKI kažejo povečano tveganje za razvoj papilarnega RCC (pRCC).25 Nadaljnja multicentrična analiza je pokazala, da so imeli bolniki, pri katerih je bila opravljena resekcija tumorja zaradi pRCC in so imeli pooperativno epizodo AKI, večje tveganje za ponovitev tumorja v primerjavi s tistimi, ki niso doživeli pooperativne AKI, kar kaže na to, da ishemična poškodba spodbuja rast tumorja.25 Ta povezava je bila dodatno potrjena v eksperimentalnem modelu AKI, kjer so avtorji opazili, da postishemična AKI spodbuja dolgoročno razvoj papilarnih tumorjev pri miših z aktiviranjem poti, ki spodbujajo rast tumorja.25 Neposredni dokazi o vzročni povezavi med ishemično AKI inrak ledvicizvirajo iz poskusov, ki so pokazali nastanek papilarnih adenomov 3 do 6 mesecev po ishemiji, ki so se v nekaterih primerih pozneje preoblikovali v pRCC v klasičnem zaporedju adenom-karcinom.25 Papilarni adenomi in karcinomi so večinoma lokalizirani v zunanjem pasu zunanje medule, kjer ishemična nekroza prizadene celice segmenta S3 proksimalnih tubulov25 (slika 1).

Redek, a specifičen: litij je toksičen za zbiralne kanale in povzroča tumorje, ki izhajajo iz celic zbiralnega kanala.

Terapija z litijem je povezana s toksičnostjo zbiralnega kanala, kar vodi do nefrogenega diabetesa insipidusa pri do 40 odstotkih bolnikov.58 Študije kažejo, da litij povzroča izgubo molekularnega vodnega kanala akvaporina-2. Litij spremeni tudi pot Notch, ki je vključena v številne vidike biologije raka59 in ima pomembno vlogo pri uravnavanju vzdrževanja stanja zrelih ledvičnih epitelijskih celic.60 Dolgotrajna izpostavljenost litiju povzroči tubulointersticijski nefritis in ledvične ciste, ki izvirajo iz distalnega tubulih in zbiralnih kanalih.58 Čeprav dolgotrajna uporaba litija ni povezana s povečanim kumulativnim tveganjem zarak ledvic61 bolnikov, zdravljenih z litijem, kaže visoko tveganje za razvoj onkocitomov/kromofobnega RCC (ki nastanejo zaradi skupne progenitorne lezije62 in so histološko in morfološko podobni63) in karcinomov zbiralnega kanala49 (slika 1). Vsi ti tumorji izvirajo iz zbiralnega kanala in so opisani kot redki.48,49,64 Vendar se je Odbor za oceno tveganja na področju farmakovigilance Evropske agencije za zdravila strinjal, da dokazi zadostujejo za sklep, da lahko dolgotrajna uporaba litija povzroči mikrociste , onkocitomi in zbiralni kanalledvični karcinomi(http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ dokument_knjižnica/PRAC_priporočilo_o_signalu /2015/ 01/WC500181043.pdf). Dosledno je pri živalih, zdravljenih z litijem, prišlo do povečane proliferacije glavnih celic, pa tudi povečanega števila interkaliranih celic, kar je verjetno posledica proliferacije in diferenciacije matičnih celic ali pretvorbe glavnih celic v interkalirane celice.50 Tako je zdravljenje z litijem povezano onkocitomi in karcinomi zbiralnega kanala predstavljajo še en primer kancerogeneze, specifične za mesto poškodbe.ledvica.

Redko, a specifično: anemija srpastih celic povzroči ishemično poškodbo medule in medularni karcinom.

Srpastocelična anemija (SCA) je monogena bolezen hemoglobina, povezana s ponavljajočimi se epizodami hipoperfuzije organov, ishemijo tkiva in nekrozo.65 Srpastocelična nefropatija je resen zaplet SCA z možnim napredovanjem v KLB inodpoved ledvic.66,67 V presečni študiji otrok s SCA so povišan krvni tlak in kronično ledvično bolezen ugotovili pri 16,7 odstotka oziroma 8,3 odstotka bolnikov.67 Ishemija med epizodami srpa lahko nepopravljivo poškoduje vaskularno arhitekturo medule ledvic,52 včasih mu sledi razvoj medularnega karcinoma,52,53 agresivne oblikerak ledvicskoraj izključno povezana s SCA.51 Ekstremna stanja hipoksije in hipertoničnosti ledvične medule v kombinaciji z regionalno ishemijo, ki jo povzroča srpasto delovanje rdečih krvnih celic, aktivirajo mehanizme popravljanja DNK, da poganjajo delecije in translokacije v matriksu, ki ni fermentiran, povezan s preklopom/saharozo. -povezan, od aktina odvisen regulator kromatina, poddružina b, član 1 (SMARCB1), gen za supresor tumorja, ki je lokaliziran v krhki regiji kromosoma 2268 (slika 1).

Ta povezava kaže na vzročno zvezo zaradi poškodbe raka, ker rak ne more povzročiti SCA, mutacije hemoglobina ne morejo neposredno povzročiti medularnega raka in s SCA povezan medularni rak se ne pojavi brezpoškodba ledvic.52,53 Zato je v nasprotju z monogenimi oblikami raka ledvic, ki neposredno vključujejo mutacije v ledvičnih celicah, povezane s SCArak ledviczagotavlja močan namig o vlogi poškodbe prirak ledvic, saj je vzročni gen odsoten v ledvičnih celicah in je odgovoren samo zapoškodba ledvickot predhodni dogodek kancerogeneze ledvic. Tudi vloga analgetikov in drugih potencialnih tretjih dejavnikov je v tem kontekstu malo verjetna, ker medularna lokacija poškodbe in podtip raka nasprotujeta strupenemu sprožilcu, vendar podpirata vzročno vlogo ishemične poškodbe, ki jo povzroča SCA, na tej lokaciji. Tako je rak ledvic, povezan s SCA, še en dokaz koncepta, kipoškodba ledvicje lahko sprožilecrak ledvic.

Monogenski rak ledvic razkriva bistvene signalne poti pri kancerogenezi ledvic in popravljanju ledvic

Več monogenih oblikrak ledvickažejo, da so bistveni onkogeni in poti, ki sodelujejo priledvicapri odzivu napoškodba ledvicin popravilo.

Von Hippel-Lindauov sindrom.Mutacije v tumor supresorskem genu von Hippel-Lindau (VHL) lahko povzročijo sindrom avtosomno dominantnega raka z visceralnimi cistami v ledvicah70 in ledvičnim rakom svetloceličnega tipa (ccRCC) pri 24 do 45 odstotkih bolnikov.71 Nasprotno, 90 odstotkov bolnikov s sporadičnim ccRCC nosi mutacije, ki vodijo do inaktivacije VHL.72 VHL je ključni regulator beljakovin, ki sodelujejo pri zaznavanju kisika prek poti hipoksije inducibilnega faktorja (HIF). Mutacije VHL postavijo prizadete celice v stanje psevdohipoksije, kar spodbuja edinstveno angiogeno stanje in neprekinjeno mitogeno signaliziranje.71 Zanimivo je, da so mutacije VHL zelo razširjene pri pridobljeni cistični ledvični bolezni in v ccRCC pri bolnikih v končnem stadiju ledvične bolezni, kar kaže, dapoškodba ledviclahko izvaja selekcijski pritisk za celice, ki prenašajo mutacije VHL in aktivacijo HIF.73 Poleg tega se presnovni stres v preostalih nefronih ledvic s kronično ledvično boleznijo prevede v psevdohipoksijo na celični ravni, ki trajno sproži aktivacijo HIF, ki poganja kronični mitogeni odziv za nadomestitev tubularnega epitelija celice podležejo presnovnemu stresu.74 Ta opažanja bi lahko zagotovila utemeljitev povezave med ccRCC in predhodno kronično ledvično boleznijo ter pojasnila, zakaj ccRCC izhaja iz proksimalnega zavitega tubula, kjer predvsem pride do presnovne preobremenitve. Poleg tega bi to lahko pojasnilo, zakaj je ccRCC, ki je povezan s kronično ledvično boleznijo, ki je zelo razširjena v populaciji, najpogostejširak ledvic. Končno je hipoksija glavni sprožilec AKI in pot HIF se močno aktivira po epizodah AKI, da spodbudi mitogeni odziv, potreben za zamenjavo nekrotičnih tubularnih epitelijskih celic.75

Avtosomno dominantna policistična bolezen ledvic.Mutacije pri policistični bolezni ledvic (PKD) 1 (kodira policistin-1) ali PKD2 (kodira policistin-2)76 povzročajo postopno večanje več dvostranskih ledvičnih cist, ki vodijo doledvicaodpoved pri 50 odstotkih bolnikov z avtosomno dominantno policistično boleznijo ledvic (ADPKD) do starosti 60 let.76 Cistični in solidni tumorji ledvic imajo veliko podobnosti v smislu nenadzorovane hiperplazije ledvičnih epitelijskih celic77 zaradi številnih bioloških podobnosti med ADPKD in rakom. Razpoložljivi podatki o incidenci raka pri bolnikih z ADPKD na dializi,78 ali po presaditvi,22,79 so pokazali povečano tveganje zaledvicav primerjavi s splošno populacijo, ne pa tudi z drugimi bolniki na nadomestnem zdravljenju ledvic brez ADPKD.80 Pred kratkim so v veliki kohortni študiji, izvedeni na Tajvanu, Yu et al. poročali o povečani dovzetnosti zarak ledvicpri bolnikih z ADPKD pred prejemanjem nadomestnega ledvičnega zdravljenja v primerjavi z bolniki brez bolezni, vendar s podobno (ali brez) stopnjo ledvične okvare,81 tudi po prilagoditvi za vse potencialno moteče dejavnike. To podpira hipotezo, da lahko tipične ledvične cistične spremembe pri bolnikih z ADPKD in zlasti grozdu podobna papilarna hiperplazija predstavljajo predrakave lezije, ki se lahko razvijejo v RCC, običajno papilarnega histotipa. 82, 83 Druga možna razlaga je prekomerna aktivacija v cisti obloge epitelijskih celic84 poti, vključenih vpoškodba ledvic85,86 kot tudi v patogenezirak ledvic(tj. nenormalna aktivacija Notch in HIF-1a).87,88

Kompleks tuberozne skleroze.Kompleks tuberozne skleroze (TSC) je avtosomno dominantna bolezen89 zaradi mutacij, ki inaktivirajo zarodno linijo genov TSC1 (kodira hamartin) ali TSC2 (kodira tuberin), ki tvorijo kompleks, ki negativno uravnava kompleks mTOR 1, glavni regulator celične proliferacije in diferenciacije. 90 Manifestacije vključujejo multifokalne angiomiolipome, epitelne ciste in RCC pri do 5 odstotkih bolnikov, vključno s ccRCC,90 pRCC,90 kromofobnim RCC,91 in nevroendokrinimi tumorji.89 Druge zadetke je mogoče prepoznati v preostalem alelu TSC1 ali TSC2 v večina občasnih angiomiolipomov92 in s TSC povezanih RCC.93 Mutacije v TSC2 so opazili pri 60 odstotkih pridobljenih cističnihledvicabolnikov,94 kar kaže na vlogo pri razvoju sporadičnih cist/RCC. Poročali so o močni povezavi med starostjo, velikostjo angiomiolipoma in kronično ledvično boleznijo; bolniki s slabšim stadijem kronične ledvične bolezni so običajno starejši in imajo naprednejši angiomiolipom.95 KLB se lahko razvije kot posledica kirurške odstranitve ledvičnega parenhima zaradi rasti angiomiolipoma ali cist ali akutne krvavitve iz angiomiolipoma in/ali RCC.96,97 dejstvo, da je prekomerna aktivacija mTOR odgovorna za ledvične lezije pri bolnikih s TSC, je dokazano z učinkovitostjo zdravljenja z zaviralci mTOR.90, 98 Poleg tega zaviralci mTOR izboljšajo glomerularno hipertrofijo in hiperfiltracijo pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo, povezano s sladkorno boleznijo, kar kaže, da ima ta pot odločilno vlogo pripoškodba ledvicin popravilo.87,99

Dedni pRCC. Dedni papilarni ledvični rak je opažen pri različnih redkih genetskih sindromih.72,100 Zlasti dedni pRCC tipa 1 je povezan s pogostimi pridobitvami kromosoma 7, ki vključujejo aktivacijske mutacije MET.72 Podobno so somatske mutacije ali mutacije zarodne linije ali druge genetske spremembe, ki vključujejo gen MET. opazimo pri 81,3 odstotka pRCC tipa 1.101 Gen MET kodira receptor za tirozin kinazo, ki veže rastni faktor hepatocitov, ki ščiti pred smrtjo tubulnih celic102 in je vključen v AKI.

Poškodba ledvic poganja kancerogenezo iz dolgoživečih matičnih celic, ki se razmnožujejo med popravilom ledvic

Vedno več dokazov kaže, da domnevni ledvični potomci predstavljajo ključno povezavo med številnimi vrstamiledvicarak,103–105 AKI,25 in kronična ledvična bolezen.106–109 Ledvični predniki so nezreli prekurzorji epitelijskih celic, lokaliziranih v glomerulih in v vseh segmentih nefrona ter v zbiralnem kanalu.108–115 V nasprotju z visoko proliferativnim fenotipom progenitorji, ki živijo v tkivih, v organih z visoko stopnjo menjave, kot sta koža ali črevesje, so ledvični progenitorji večinoma v mirovanju in kažejo omejeno sposobnost spontane proliferacije za nadomestitev fizioloških izgub podocitov in tubularnih epitelijskih celic.108,109,111 Tradicionalni pogled naledvicapopravilo kaže, da je večina tubularnih epitelijskih celic zmožna proliferacije, pri čemer pride do dediferenciacije ob poškodbi.116,117 Vendar pa novejši podatki kažejo, da prej obstoječa populacija domnevnih ledvičnih progenitorjev podvrže klonski proliferaciji, da nadomesti diferencirane epitelijske celice, izgubljene zaradi odcepitve (npr. podocite). ali nekroza (npr. tubularnih epitelijskih celic).

Leta 2011 sta Lindgren et al. je pokazala pomembno podobnost na ravni transkripcije in beljakovin med ledvičnimi predniki in pRCC ter papilarnimi adenomi.112 Nadaljnja študija je pokazala, da je adhezijska molekula vaskularnih celic-1 – pozitivna podskupina ledvičnih prednikov obdarjena z visoko odpornostjo proti smrti , proliferativno sposobnost in sposobnost multipotentne diferenciacije.108 Leta 2017 so Cho et al. in Goncalves et al. predlagal izvor angiomiolipomov iz multipotentnihledvicaepitelne celice, lokalizirane znotraj tubula, ki so podvržene klonski ekspanziji kot odziv na izbris gena TSC.103,104 Obe študiji sta predlagali, da bi bile te celice ledvične matične celice103,104, ki so obdarjene z večvrstno sposobnostjo diferenciacije113 in v določenih pogojih ustvarjajo več linij, ki soobstajajo v sporadičnih angiomiolipomih in angiomiolipomih povezana s TSC103,104 (slika 225,103–105,112). Leta 2018 sta Young et al. uporabili tehnologijo sekvenciranja enocelične RNA za identifikacijo celice izvora ccRCC in pRCC.105 Identificirali so grozd proksimalnih tubulov 1, sestavljen iz posebnega podtipa adhezijske molekule razpršenih vaskularnih celic-1–pozitivnih celic v zavitem proksimalnem tubulu ki se je ujemal s kanoničnim transkriptomom raka pRCC in ccRCC.105 Nedavna ponovna analiza Younga et al. Baza podatkov o sekvenciranju enocelične RNA je pokazala, da ima proksimalni tubul 1 podobnosti s človeškimi ledvičnimi matičnimi celicami25 (slika 2). Nazadnje, z uporabo pristopa sledenja rodu, ki temelji na poročevalcu Confetti,25 Paired et al. neposredno dokazal, da pRCC izhaja s klonsko ekspanzijo ledvičnih prednikov skozi zaporedje adenoma-karcinoma kot odziv na AKI.25 Ledvični predniki predstavljajo populacijo, obdarjeno z visoko proliferativno sposobnostjo in odpornostjo proti smrti, ter tvorijo klone, ki po AKI ustvarijo cele segmente tubulov. 111 Prekomerna aktivacija poti Notch1, ki je ključno vključena v odziv na AKI s spodbujanjem ledvične progenitorne proliferacije, 120 lahko tudi reproducira papilarne adenome in tvorbo pRCC v transgenih živalskih modelih 25 (slika 2). V zbiralnih kanalih so bili predlagani ledvični potomci kot izvorna celica onkocitoma in karcinoma RCC, ki izhajajo iz zbiralnih kanalov. 50, 62 Zakaj lahko ledvični potomci izvirajo iz večledvicatumorji? in kako je to povezano zledvicapostopek popravila?

Več študij je vzpostavilo neposredno povezavo med matičnimi celicami in patogenezo raka v številnih telesnih organih.1–3 Ključni primeri so koža ali črevesje, kjer se kopičenje poškodb DNK in mutacij v rezidentu matične celice sprožijo onkogeni proces.1–3 Ključno pri procesu je, da so rezidenčne matične celice dolgožive celice, ki so zelo odporne na smrt in so med življenjem podvržene več ciklom celične delitve, da se spopadejo s presnovo organov ali odzivom na poškodbo. .2 To daje prednost kopičenju poškodb DNK brez očistka celic, kar spodbuja kancerogenezo.1 Pojavni dokazi kažejo, da se podobni pojavi pojavljajo tudi vledvica. Podobno kot rezidenčne matične celice drugih organov so ledvične matične celice dolgo živeče celice100,111 z visoko odpornostjo na smrt108,111,121, ki se med razgradnjo počasi spreminjajo.ledvicaživljenjsko dobo109,111 in se klonsko pomnožijo, pri čemer so podvržene številnim delitvam kot odgovor na poškodbo.122 Analiza somatskih mutacij123 v podskupini ledvičnih potomcev, ki se ujemajo s fenotipom proksimalnega tubula 1, ki so ga odkrili Young et al.105, je razkrila obogatitvene neaktivne kromatinske, regulativne in transkribirane regije , ki se je z leti postopoma povečevala, kar vodi v povečano tveganje za tumorsko transformacijo.123 Ishemična poškodba, izpostavljenost nefrotoksičnim sredstvom, kot so kemoterapevtiki, je povezana z enoverižnimi pretrganji, dvoverižnimi prekinitvami, kovalentno vezanimi kemičnimi adukti DNA, oksidativnim -inducirane lezije, in navzkrižne povezave DNA DNA ali DNA-proteina. Aktivacija poti, povezanih s poškodbo tkiva, ki spodbujajo hitro proliferacijo, lahko zagotovi drugi udarec za prednike, kar spodbuja kopičenje nadaljnje poškodbe DNK in hitrejšo rakotvornost.

Razvoj ledvičnega raka po poškodbi povzroči aktivacija specifičnih poti

Vsaka vrsta poškodbe, ki se pojavi na različnih lokacijah, prednostno aktivira drugačno pot, vključeno v poškodbo in popravilo tkiva. Dosledno številne nedavne študije kažejo, da so mehanizmi, ki vodijo do transformacije ledvičnih potomcev v celico, ki sproži tumor, povezani tudi z aktivacijo signalnih poti,25 kot so HIF, Notch, mTOR in Hippo (slika 2). Dokazi o tej medsebojni povezanosti ne izhajajo le iz monogenih sindromov, temveč tudi iz skupnih dejavnikov tveganja in živalskih modelov.

VHL-HIF pot.

Odziv na hipoksijo prek poti HIF ima pomembno vlogo pripoškodba ledvicin popravilo pri bolnikih z AKI in CKD75 in ccRCC.

Podobno je pri bolnikih s hipertenzijo hipoksija in pot HIF, ki je posledica zožitve krvnih žil zaradi sistema renin-angiotenzin, prostaglandinov in endotelina,127,128 možen mehanizem, ki vodi do raka ledvic in kronične ledvične bolezni. V živalskih modelih vodi neprekinjeno transgeno izražanje HIF-2a v tubularnih celicah do ledvične fibroze in insuficience poleg več ledvičnih cist.129 Transgene miši z ledvično epitelno specifično delecijo VHL niso uspele razviti ccRCC, kar kaže na drugo- potrebne so bile hit mutacije zaradi izgube funkcije.130 Modeli, ki združujejo delecijo VHL z izgubo PTEN, KIF3a, TRP53 ali BAP1 ali z aktivacijo znotrajceličnega dela Notch1, so povzročili nastanek preprostih in atipičnih cističnih lezij, gnezd displastičnih celic s čisto citoplazmo ali celo z majhnimi tumorji, ki posnemajo lezije prekurzorja ccRCC130 (slika 2). Končno je izbris VHL skupaj s TRP53 in RB1 povzročil nastanek lezij, ki so zelo podobne človeškemu ccRCC.130 Zanimivo je, da so vse poti, ki jih aktivirajo Pten, Kif3a, Trp53, Bap1, Rb1 in Notch1, vključene v procesledvicapopravilo poškodbe, ki poudarja medsebojno povezavo med ledvično boleznijo in ledvičnim rakom ter nakazuje, da lahko drugi udarec pogosto izvira izpoškodba ledvic.25 Kot nadaljnji dokaz so odrasle miši z inaktivacijo KIF3a, specifično za ledvice, hitro razvile ciste, na podoben način kot pri miših z dvojnim izločanjem VHL KIF3a,131 le, ko so bile izpostavljene epizodi AKI.

pot mTOR.

Pri sladkorni bolezni pot protein kinaze B/mTOR skupaj z aktivacijo molekularnih poti, ki jo povzročita hiperglikemija in hiperinzulinemija, prispeva k razvoju RCC in diabetične ledvične bolezni.133,134 Mutacija fosfoinozitid 3-kinaze–protein kinaze B– O genih poti mTOR (vključno s PTEN, MTOR in PIK3CA) so pogosto poročali pri RCC.135 Poleg tega mutacije v TSC1/TSC2 povzročijo aktivacijo signalizacije mTOR prek regulacijske zanke Ras homologa, obogatenega v možganih (RHEB)–Notch RHEB,90,103,104 kar vodi do razvoja angiomiolipoma (slika 2).

IZVLEČEK CISTANCHE PROTI RAKU

Zarezna pot.

Nenormalno signaliziranje Notch lahko povzroči številne patologije, vključno z rakom, v različnih organih z ohranjanjem samoobnavljanja in pomnoževanjem matičnih celic raka.136 Aktivacija poti Notch ima pomembno vlogo pripoškodba ledvicin popravilo120, lahko pa povzroči tudi maligno transformacijo ledvičnih progenitorjev in razvoj papilarnih adenomov in RCC pri ljudeh in miših25 (slika 2). Poskusi, izvedeni na transgenih miših s prekomerno izraženo znotrajcelično domeno Notch1 v tubularnih celicah, so pokazali razvoj kronične ledvične bolezni kot tudi pRCC in pospešitev kancerogeneze, povzročene z epizodami AKI, kar dodatno potrjuje tesno povezavo med AKI, kronično ledvično boleznijo in pRCC.25 Notch ima pomembno vlogo pri nadzor polarnosti in orientacije mitotskega vretena v več tipih celic.25,137–139 Dejansko je nenormalna aktivacija Notch prek deregulacije poti, vključenih v kontrolne točke celičnega cikla, motila signalizacijo celične polarnosti, kar je povzročilo opazno število nenormalnih mitoz v ledvičnih potomcih. in/ali nadzor mitotičnega vretena naveden protein 1/transkripcijski koaktivator z PDZ-vezavnim motivom [YAP/TAZ] nižja tarča) opazimo pri več oblikah cističnebolezni ledvic,140,141 kot odziv na AKI,142 in pri več občasnih vrstah raka, kar kaže, da je ta pot lahko tudi povezava med celično proliferacijo pri nastanku ciste in RCC.143,144 Znižana regulacija Salvadorjevega homologa-1 (SAV1 ), komponenta poti Hippo, je zaradi izgube števila kopij vključena v patogenezo visokokakovostnega ccRCC z uravnavanjem proliferacije celic RCC prek signalizacije Hippo-YAP1.145 Poleg tega izguba kromosoma 22, ki vsebuje tumor supresorskih genov NF2 (kodira regulator poti Hippo, SAV1)72 in SMARCB1 (kodira protein stikala, ki spreminja kromatin/nefermentirajočega kompleksa saharoze), je povezan s sporadičnim pRCC.146 Končno je analiza pRCC v Atlasu genoma raka pokazala visoko število mutacij v tumorjih tipa 1 in tipa 2, ki vključujejo signalno pot Hippo (2,8 odstotka oziroma 10,0 odstotka).72 Ciljna delecija SAV1 v tubularnih epitelijskih celicah povzroči translokacijo jedra YAP1, kar kaže na neaktiven Hippo pat hway.147 Poleg tega so SAV1-knockout (SAV1flfl/flfl) miši pokazale morfološke nepravilnosti v ledvičnih tubulih, kot so velika nepravilna jedra, povečana celičnost, večplastni epitelij in tvorba ledvičnih cist.

c-Met – pot rastnega faktorja hepatocitov.

Preobremenitev z železom je bila povezana s karcinogenezo pri ljudeh.41 Pri miših ponavljajoče se dajanje železa povzroči znotrajcelično sproščanje reaktivnih kisikovih vrst (tj. Fentonovo reakcijo) v proksimalnih tubulih ledvic, kar na koncu povzroči visoko incidenco RCC.148 Živali predstavili obsežne genomske spremembe in 2 od najpogosteje spremenjenih lokusov sta ustrezala pomnoževanju MET in deleciji CDKN2a/2b.148 Zanimivo je, da so bile velikosti tumorjev sorazmerno povezane z izražanjem in/ali pomnoževanjem Met, kar je potrdila analiza združevanja v skupine.

Preoblikovanje kromatina.

Aberacije v proteinih za remodeliranje kromatina so povezane s človeškimi boleznimi, vključno z rakom.149,150 Poti za remodeliranje kromatina se aktivirajo po poškodbi DNK, odzivu na poškodbo in odzivu na rakotvorne snovi, vključno s kajenjem.124 Pri ccRCC so vpletene poti geni 3p kromosomske krake polibromo 1 (PBRM1), protein 2, ki vsebuje domeno SET (SETD2), in protein, povezan z BRCA-1 (BAP1) ali v SMARCB1. 151,152 Pri ccRCC so pogosto poročali tudi o izgubi CDKN2A zaradi mutacije, delecije ali hipermetilacije promotorja in mutacije TP53.

Poziv k novi vlogi nefrologov pri zdravljenju raka ledvic

Poškodba, ki vključuje poškodbe DNK, je znano gonilo maligne transformacije proliferirajočih celic.3 Ta koncept izhaja iz levkemije, povezane z obsevanjem, in se prevede v solidne tumorje, ki izhajajo iz dolgoživečih matičnih celic, ki živijo v tkivih.2 Vse več dokazov zdaj dokazuje isto za nemendelske oblikerak ledvic.153 Povezano z boleznijo srpastih celicrak ledvicje paradigmatičen primer ponavljajoče se ishemičnepoškodba ledviclahko povzroči raka ledvic na poškodovanem območjuledvica.52–54 Epidemiološke in eksperimentalne študije zdaj kažejo isto za širši spekter raka ledvic in kažejo na domnevno premaligno stanje, ravno v času, ko se razpravlja o novih strategijah za presejanje raka ledvic.154 Toda zakaj opažamo relativno nizek RCC razširjenost kljub visoki razširjenosti bolnikov s KBD/AKI? Prvič, benigne/zgodnje oblike ledvičnih tumorjev pogosto ostanejo neodkrite, saj se pojavijo pri starejših bolnikih in potrebujejo čas, da se razvijejo v maligne oblike. Kot pomemben primer študije obdukcije kažejo, da so papilarni adenomi pogosti, s prevalenco v razponu od 5 odstotkov do 10 odstotkov pred starostjo 40 let in se poveča na skoraj 40 odstotkov nad starostjo 70 let.155 Poleg tega je prehod iz benigni do maligni tumorji predstavljajo proces z več zadetki, ki poleg kronične ledvične bolezni ali kronične ledvične bolezni zahteva nadaljnje okoljske ali genetske dejavnike, da se v celoti razvijejo.25 Končno imajo bolniki z kronično ledvično boleznijo in kronično ledvično boleznijo krajšo pričakovano življenjsko dobo,156 še posebej, če so povezani z debelostjo in sladkorno boleznijo. Zdravljenje kronične ledvične bolezni z zaviralci sistema renin-angiotenzin ne le upočasni napredovanje kronične ledvične bolezni, temveč tudi zmanjša pojavnost RCC,157 kar dokazuje idejo, da je zdravljenje ledvične poškodbe lahko učinkovit pristop k preprečevanju razvoja ledvičnih tumorjev.

Trenutno je sodelovanje nefrologov pri zdravljenju bolnikov srak ledvicje pogosto omejeno na zdravljenje kronične ledvične bolezni po operaciji in po potrebi na nadomestno zdravljenje ledvic. Vendar pa koncept poškodbe ledvičnega raka pomeni nove možnosti za nefrologe za preprečevanjerak ledvicin za izboljšanje rezultatov bolnikov z rakom ledvic.

Skupaj z zdravniki osnovnega zdravstva se lahko poveča število nefrologovozaveščenost o bolezni ledvicv skupnosti, izboljšati nadzor krvnega tlaka, spodbujati izobraževanje o zdravem življenjskem slogu in olajšati izogibanje ali pravilno uporabo nefrotoksičnih zdravil (primarna preventiva).

Nefrologi lahko sodelujejo pri identifikaciji tistih bolnikov s tveganjem, ki bodo imeli največ koristi od ciljanega zdravljenjarak ledvicpresejalni programi.

Nefrologi lahko prispevajo k omejevanjupoškodba ledvicin ko se pojavi, zagotoviti neposredno zdravljenje (npr. z identifikacijo vzročnega zdravila in prekinitvijo izpostavljenosti pri akutni toksični poškodbi ali z odkrivanjem in zdravljenjem subakutnih in kroničnihpoškodba ledvicčim prej). To bo morda zahtevalo najprej večjo ozaveščenost odločevalcev, da se zagotovi napotitev bolnikov k nefrologom že v fazi motenj urina in ne šele, ko je KLB dosežena 3. ali 4. stopnja, kar je veliko prepozno za omejitev vplivapoškodba ledvicna kancerogenezo.

Nefrologi lahko prevzamejo osrednjo vlogo pri sekundarnem preprečevanjupoškodba ledvicomejiti rast tumorja z zagotavljanjem optimizirane oskrbe KLB, z zmanjšanjem dejavnikov tveganja za KLB, z omejevanjem presnovnega stresa na ostanke nefrona in sčasoma z upoštevanjem presejanja tumorjev z rednimi ultrazvočnimi pregledi pri bolnikih z večjim tveganjem.

Nefrologi bi lahko sodelovali z urologi in onkologi, da bi zmanjšali vpliv kirurškega in medicinskega zdravljenja napoškodba ledvic, s čimer se zmanjša tveganje za ponovitev tumorja."Odpoškodba ledvicraka ledvic« kot nov koncept lahko opredeli raka ledvic kot nov dolgoročni izid AKI in kronične ledvične bolezni, več pozornosti nameniti preprečevanjupoškodba ledvicpri bolnikih zrak ledvicin ustvariti novo vlogo za nefrologe pri zdravljenju bolnikov zrak ledvic.

CISTANCHE IZBOLJŠA DELOVANJE LEDVIC

REFERENCE

1. Kiwerska K, Szyfter K. Popravilo DNK pri začetku raka, napredovanju in terapiji - dvorezen meč. J Appl Genet. 2019; 60: 329–334.

2. Tomasetti C, Vogelstein B. Etiologija raka: razlike v tveganju za raka med tkivi je mogoče pojasniti s številom delitev matičnih celic. Znanost. 2015; 347: 78–81.

3. Basu AK. Poškodbe DNK, mutageneza in rak. Int J Mol Sci. 2018; 19: 970.

4. Greuter T, Vavricka S, König AO, et al. Maligne bolezni pri vnetni črevesni bolezni. Prebava. 2020; 101 (dodatek 1): 136–145.

5. Lipfert FW, Wyzga RE. Longitudinalna razmerja med stopnjami umrljivosti zaradi pljučnega raka, kajenjem in kakovostjo zunanjega zraka: celovit pregled in analiza. Crit Rev Toxicol. 2019; 49: 790–818.

6. Vannella L, Lahner E, Osborn J, et al. Sistematični pregled: incidenca raka želodca pri perniciozni anemiji. Aliment Pharmacol Ther. 2013; 37: 375–382.

7. Sangiovanni A, Prati GM, Fasani P, et al. Naravna zgodovina kompenzirane ciroze zaradi virusa hepatitisa C: 17--letna kohortna študija 214 bolnikov. Hepatologija. 2006; 43: 1303–1310.

8. Na SY, Sung JY, Chang JH, et al. kroničnobolezni ledvicpri bolnikih z rakom: neodvisen napovedovalec umrljivosti zaradi raka. Am J Nephrol. 2011;33:121–130.

9. Christiansen CF, Johansen MB, Langeberg WJ, et al. Pojavnost akutnegapoškodba ledvicpri bolnikih z rakom: danska populacijska kohortna študija. Eur J Intern Med. 2011; 22: 399–406.

10. Kitchlu A, McArthur E, Amir E, et al. Akutnapoškodba ledvicpri bolnikih, ki prejemajo sistemsko zdravljenje raka: populacijska kohortna študija. J Natl Cancer Inst. 2019; 111: 727–736.

11. Kim WH, Shin KW, Ji SH, et al. Trdna povezava med akutnopoškodba ledvicpo radikalni nefrektomiji in dolgotrajni ledvični funkciji. J Clin Med. 2020; 9: 619.

12. Klarenbach S, Moore RB, Chapman DW, et al. Neželeni ledvični izidi pri osebah, ki so bile podvržene nefrektomiji zaradi tumorjev ledvic: populacijska analiza. Eur Urol. 2011; 59: 333–339.

13. Hung PH, Tsai HB, Hung KY, et al. Povečano tveganje za končno ledvično odpoved pri bolnikih s karcinomom ledvičnih celic: 12--letna študija spremljanja po vsej državi. Medicina (Baltimore). 2014;93:e52.

14. Cho A, Lee JE, Kwon GY, et al. Postoperativno akutnopoškodba ledvicpri bolnikih s karcinomom ledvičnih celic je močan dejavnik tveganja za nastanek kronične boleznibolezni ledvicpo radikalni nefrektomiji. Presaditev Nephrol Dial. 2011; 26: 3496–3501.

15. Sun M, Bianchi M, Hansen J, et al. kroničnobolezni ledvicpo nefrektomiji pri bolnikih z majhnimi ledvičnimi masami: retrospektivna opazovalna analiza. Eur Urol. 2012; 62: 696–703.

16. Erman M, Benelli M, Basaran M, et al. Rak ledvičnih celic: pregled trenutne terapevtske krajine. Expert Rev Anticancer Ther. 2016; 16: 955–968.

17. Porta C, Cosmai L, Leibovich BC, et al. Adjuvantno zdravljenjerak ledvic: multidisciplinarni pogled. Nat Rev Nephrol. 2019; 15: 423–433.

18. Weng PH, Hung KY, Huang HL, et al. Umrljivost zaradi raka pri kroničnembolezni ledvic: longitudinalno spremljanje velike kohorte. Clin J Am Soc Nephrol. 2011; 6: 1121–1128.

19. Christensson A, Savage C, Sjoberg DD, et al. Povezava raka z zmerno okvarjenim delovanjem ledvic na začetku v veliki, reprezentativni populacijski kohorti, ki so jo spremljali do 30 let. Int J Rak. 2013; 133: 1452–1458.

20. Lowrance WT, Ordonez J, Udaltsova N, et al. CKD in tveganje za nastanek raka. J Am Soc Nephrol. 2014; 25: 2327–2334.

21. Stewart JH, Buccianti G, Agodoa L, et al. Raki vledvicain urinarnega trakta pri bolnikih na dializi zaradi končne ledvične odpovedi: analiza podatkov iz Združenih držav Amerike, Evrope ter Avstralije in Nove Zelandije. J Am Soc Nephrol. 2003; 14: 197–207.

22. Denton MD, Magee CC, Ovuworie C, et al. Prevalenca karcinoma ledvičnih celic pri bolnikih z ESRD pred presaditvijo: patološka analiza.LedvicaInt. 2002; 61: 2201–2209.

23. Yanik EL, Clarke CA, Snyder JJ, et al. Razlike v incidenci raka med bolniki z ESRD medledvicafunkcijskih in nefunkcionalnih intervalov. J Am Soc Nephrol. 2016; 27: 1495–1504.

24. Karami S, Yanik EL, Moore LE, et al. Tveganje za nastanek karcinoma ledvičnih celic medledvicaprejemniki presadkov v Združenih državah Amerike. Am J Transplant. 2016; 16: 3479–3489.

25. Seznanjeni AJ, Antonelli G, Angelotti ML, et al. Akutnapoškodba ledvicspodbuja razvoj papilarnega ledvičnoceličnega adenoma in karcinoma iz ledvičnih matičnih celic. Sci Transl Med. 2020;12:eaaw6003.

26. Renehan AG, Tyson M, Egger M, et al. Indeks telesne mase in incidenca raka: sistematični pregled in metaanaliza prospektivnih opazovalnih študij. Lanceta. 2008; 371: 569–578.

27. Johansson M, Carreras-Torres R, Scelo G, et al. Vpliv dejavnikov, povezanih z debelostjo, na etiologijo karcinoma ledvičnih celic - mendelska randomizacijska študija. PLoS Med. 2019; 16: e1002724.

28. Liu X, Sun Q, Hou H, et al. Povezava med BMI inrak ledvictveganje: posodobljena metaanaliza odziva na odmerek v skladu s smernico PRISMA. Medicina (Baltimore). 2018;97:e12860.

29. Macleod LC, Hotaling JM, Wright JL, et al. Dejavniki tveganja za karcinom ledvičnih celic v študiji VITAL. J Urol. 2013; 190: 1657–1661.

30. Adams KF, Leitzmann MF, Albanes D, et al. Velikost telesa in incidenca raka ledvičnih celic v veliki ameriški kohortni študiji. Am J Epidemiol. 2008; 168: 268–277.

31. Larsson SC, Wolk A. Diabetes mellitus in pojavnostrak ledvic: meta-analiza kohortnih študij. Diabetologija. 2011; 54: 1013–1018.

32. Hidayat K, Du X, Zou SY, et al. Krvni tlak inrak ledvictveganje: metaanaliza prospektivnih študij. J Hipertenzija. 2017; 35: 1333–1344.

33. Kim CS, Han KD, Choi HS, et al. Povezava hipertenzije in krvnega tlaka zrak ledvictveganje: nacionalna populacijska kohortna študija. Hipertenzija. 2020; 75: 1439–1446.

34. Weikert S, Boeing H, Pischon T, et al. Krvni tlak in tveganje za karcinom ledvičnih celic v evropski prospektivni raziskavi raka in prehrane. Am J Epidemiol. 2008; 167: 438–446.

35. Gago-Dominguez M, Yuan JM, Castelao JE, et al. Redna uporaba analgetikov je dejavnik tveganja za nastanek karcinoma ledvičnih celic. Br J Rak. 1999; 81: 542–548.

36. Yoon C, Yang HS, Jeon I, et al. Uporaba zaviralcev angiotenzinske konvertaze ali blokatorjev angiotenzinskih receptorjev in tveganje za nastanek raka: metaanaliza opazovalnih študij. CMAJ. 2011;183:E1073–E1084.

37. Grossman E, Messerli FH, Goldbourt U. Ali zdravljenje z diuretiki poveča tveganje za karcinom ledvičnih celic? Am J Cardiol. 1999; 83: 1090–1093.

38. Colt JS, Hofmann JN, Schwartz K, et al. Uporaba antihipertenzivnih zdravil in tveganje za karcinom ledvičnih celic. Rak povzroča nadzor. 2017; 28: 289–297.

39. Zaidan M, Stucker F, Stengel B, et al. Povečano tveganje za solidne ledvične tumorje pri bolnikih, zdravljenih z litijem.LedvicaInt. 2014;86:184–190.

40. Cumberbatch MG, Rota M, Catto JW, et al. Vloga tobačnega dima v mehurju inledvicakarcinogeneza: primerjava izpostavljenosti in metaanaliza pojavnosti in tveganja umrljivosti. Eur Urol. 2016; 70: 458–466.

41. Boffetta P, Fontana L, Stewart P, et al. Poklicna izpostavljenost arzenu, kadmiju, kromu, svincu in niklju ter karcinom ledvičnih celic: študija primera in kontrole iz srednje in vzhodne Evrope. Occup Environ Med. 2011; 68: 723–728.

42. Song J, Luo H, Yin X, et al. Povezava med izpostavljenostjo kadmiju in tveganjem za raka ledvic: metaanaliza opazovalnih študij. Sci Rep. 2015; 5: 17976.

43. Mostafa MG, Cherry N. Arzen v pitni vodi in ledvični rak v podeželskem Bangladešu. Occup Environ Med. 2013; 70: 768–773.

44. Carriazo S, Vanessa Perez-Gomez M, Ortiz A. Hipertenzivna nefropatija: velika ovira, ki ovira napredek natančne nefrologije. ClinLedvica J. 2020;13:504–509.

45. Mulay SR, Linkermann A, Anders HJ. Nekrovnetje vbolezni ledvic. J Am Soc Nephrol. 2016; 27: 27–39.

46. ​​Romagnani P, Remuzzi G, Glassock R, et al. kroničnobolezni ledvic. Primeri Nat Rev Dis. 2017; 3: 17088.

47. Polascik TJ, Bostwick DG, Cairns P. Molekularna genetika in histopatološke značilnosti tumorjev distalnega nefrona pri odraslih. Urologija. 2002; 60: 941–946.

48. Ambrosiani L, Pisanu C, Deidda A, et al. Tumorji ščitnice in ledvic pri bolnikih, dolgotrajno zdravljenih z litijem: serija primerov iz klinike za litij, pregled literature in mednarodna poročila o farmakovigilanci. Int J Bipolarna motnja. 2018; 6:17.

49. Rookmaaker MB, van Gerven HA, Goldschmeding R, et al. Solidni ledvični tumorji izvora zbiralnega kanala pri bolnikih na kronični terapiji z litijem. ClinLedvicaJ. 2012;5:412–415.

50. Christensen BM, Kim YH, Kwon TH, et al. Zdravljenje z litijem povzroči izrazito proliferacijo predvsem glavnih celic pri podganahledvicanotranji medularni zbiralni kanal. Am J Physiol Renal Physiol. 2006; 291: F39– F48.

51. Davis CJ Jr, Mostofi FK, Sesterhenn IA. Ledvični medularni karcinom: sedma srpastocelična nefropatija. Am J Surg Pathol. 1995; 19: 1–11.

52. Naik RP, Derebail VK. Spekter srpaste nefropatije, povezane s hemoglobinom: od srpastocelične anemije do srpaste lastnosti. Expert Rev Hematol. 2017; 10: 1087–1094.

53. Nath KA, Hebbel RP. Bolezen srpastih celic: ledvične manifestacije in mehanizmi. Nat Rev Nephrol. 2015; 11: 161–171.

54. Nnaji UM, Ogoke CC, Okafor HU, et al. Srpastocelična nefropatija in povezani dejavniki med asimptomatskimi otroki z anemijo srpastih celic. Int J Pediatr. 2020;2020:1286432.

55. Slike histopatologije Bonert, M. 2011. Na voljo Nephron. Dostopan 15. oktobra 2020.

56. Busset C, Vijgen S, Lhermitte B, Pu Y. Prikaz primera sejanja papilarnega karcinoma ledvičnih celic vzdolž trakta perkutane biopsije. Odpri J Pathol. 2018; 8: 139–146.

57. Uthman E. Kromofobni karcinom ledvičnih celic iz nabora diapozitivov. Dostopno na: https://www.flickr.com/photos/euthman/4669534681/. Dostopan 15. oktobra 2020.

58. Grunfeld JP, Rossier BC. Ponovno obravnavana nefrotoksičnost litija. Nat Rev Nephrol. 2009; 5: 270–276.

59. Majumder S, Crabtree JS, Golde TE, et al. Ciljanje na Notch v onkologiji: pot naprej. Nat Rev Drug Discov. 2021; 20: 125–144.

60. Mukherjee M, deRiso J, Otterpohl K, et al. Endogeno Notch signaliziranje pri odraslihledvicevzdržuje tipe epitelijskih celic, specifične za segment distalnih tubulov in zbiralnih kanalov, da zagotovi homeostazo vode. J Am Soc Nephrol. 2019; 30: 110–126.

61. Pottegard A, Hallas J, Jensen BL, et al. Dolgotrajna uporaba litija in tveganje za raka ledvic in zgornjih sečil. J Am Soc Nephrol. 2016; 27: 249–255.

62. Tickoo SK, Reuter VE, Amin MB, et al. Ledvična endocitoza: morfološka študija štirinajstih primerov. Am J Surg Pathol. 1999; 23: 1094–1101.

63. Brennan K, Metzner TJ, Kao CS, et al. Razvoj diagnostičnega podpisa na osnovi metilacije DNA za razlikovanje benignega onkocitoma od karcinoma ledvičnih celic. JCO Precis Oncol. 2020;4. PO.20. 00015.

64. Lindgren D, Eriksson P, Krawczyk K, et al. Genski programi normalnega človeškega nefrona, specifični za tip celice, določajoledvicapodvrste raka. Cell Rep. 2017; 20: 1476–1489.

65. Taylor SM, Parobek CM, Fairhurst RM. Hemoglobinopatije in klinična epidemiologija malarije: sistematični pregled in meta-analiza. Lancet Infect Dis. 2012; 12: 457–468.

66. Naik RP, Irvin MR, Judd S, et al. Lastnost srpastih celic in tveganje za ESRD pri črncih. J Am Soc Nephrol. 2017; 28: 2180–2187.

67. Bodas P, Huang A, O'Riordan MA, et al. Razširjenost hipertenzije in nenormalnostiledvicadelovanje pri otrocih s srpastocelično anemijo - presečni pregled. BMC Nefrol. 2013;14:237.

68. Msaouel P, Tannir NM, Walker CL. Model, ki povezuje srpastocelične hemoglobinopatije in izgubo SMARCB1 pri ledvičnem medularnem karcinomu. Clin Cancer Res. 2018; 24: 2044–2049.

69. Perazella MA, Dreicer R, Rosner MH. Karcinom ledvičnih celic za nefrologa.LedvicaInt. 2018; 94: 471–483.

70. Findeis-Hosey JJ, McMahon KQ, Findeis SK. Von Hippel-Lindau bolezen. J Pediatr Genet. 2016; 5: 116–123.

71. Kaelin WG Jr. Molekularna osnova sindroma dednega raka VHL. Nat Rev Cancer. 2002; 2: 673–682.

72. Linehan WM, Ricketts CJ. Atlas genoma raka za karcinom ledvičnih celic: ugotovitve in klinične posledice. Nat Rev Urol. 2019; 16: 539–552.

73. Inoue H, Nonomura N, Kojima Y, et al. Somatske mutacije gena za von Hippel-Lindauovo bolezen pri ledvičnih karcinomih, ki se pojavljajo pri bolnikih z dolgotrajno dializo. Presaditev Nephrol Dial. 2007; 22: 2052–2055.

74. Fiseha T, Tamir Z. Urinski markerji tubularne poškodbe pri zgodnji diabetični nefropatiji. Int J Nephrol. 2016; 2016: 4647685.

75. Shu S, Wang Y, Zheng M, et al. Hipoksija in dejavniki, ki jih povzroči hipoksijapoškodba ledvicin popravilo. Celice. 2019; 8: 207.

76. Grantham JJ. Klinična praksa: avtosomno dominantna policističnabolezni ledvic. N Engl J Med. 2008;359:1477–1485.

77. Sun K, Xu D, Mei C. Povezava med avtosomno dominantno policističnobolezni ledvicin raka. Int Urol Nephrol. 2019; 51: 93–100.

78. Orskov B, Sørensen VR, Feldt-Rasmussen B, et al. Spremembe vzrokov smrti in tveganja za raka pri danskih bolnikih z avtosomno dominantno policistično boleznijobolezni ledvicin končno ledvično odpoved. Presaditev Nephrol Dial. 2011; 27: 1607–1613.

79. Schrem H, Schneider V, Kurok M, et al. Neodvisni dejavniki tveganja za raka pri prejemniku presaditve poledvicapresaditev in uporabnost analize G-karte za nadzor kliničnega procesa. PLoS One. 2016;11: e0158732.

80. Cachat F, Renella R. Tveganje za raka pri bolnikih s policističnimbolezni ledvic. Lancet Oncol. 2016;17:e474.

81. Yu TM, Chuang YW, Yu MC, et al. Tveganje za raka pri bolnikih s policističnobolezni ledvic: analiza ujemajoče se ocene nagnjenosti kohortne študije po vsej državi. Lancet Oncol. 2016; 17: 1419–1425.

82. Chen YB, Tickoo SK. Spekter preneoplastičnih in neoplastičnih cističnih lezijledvica. Arch Pathol Lab Med. 2012; 136: 400–409.

83. Keith DS, Torres VE, King BF, et al. Karcinom ledvičnih celic pri avtosomno dominantni policistični boleznibolezni ledvic. J Am Soc Nephrol. 1994; 4: 1661–1669.

84. Idowu J, Home T, Patel N, et al. Aberantna regulacija signalne poti Notch3 pri policističnihbolezni ledvic. Sci Rep. 2018; 8: 3340.

85. Sharma S, Sirin Y, Susztak K. Zgodba o Notchu in kroničnibolezni ledvic. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2011; 20: 56–61.

86. Tanaka S, Tanaka T, Nangaku M. Hipoksija in dejavniki, ki jih povzroči hipoksija pri kroničnibolezni ledvic. Ren Zamenjaj Ther. 2016; 2:25.

87. Ma MKM, Yung S, Chan TM. zaviranje mTOR inbolezni ledvic.Presaditev. 2018; 102: S32–S40.

88. Wetmore JB, Calvet JP, Yu AS, et al. Policističnibolezni ledvicin rak po presaditvi ledvice. J Am Soc Nephrol. 2014; 25: 2335–2341.

89. Henske EP, Jozwiak S, Kingswood JC, et al. Kompleks tuberozne skleroze. Nat Rev Dis Primers. 2016; 2: 16035.

90. Lam HC, Široky BJ, Henske EP. Ledvična bolezen v kompleksu tuberozne skleroze: patogeneza in terapija. Nat Rev Nephrol. 2018; 14: 704–716.

91. Yang P, Cornejo KM, Sadow PM, et al. Karcinom ledvičnih celic v kompleksu tuberozne skleroze. Am J Surg Pathol. 2014; 38: 895–909.

92. Giannikou K, Malinowska IA, Pugh TJ, et al. Sekvenciranje celega eksoma identificira bialelno izgubo TSC1/TSC2 kot primarni in zadosten gonilni dogodek za razvoj ledvičnega angiomiolipoma. PLoS Genet. 2016; 12: e1006242.

93. Tyburczy ME, Jozwiak S, Malinowska IA, et al. Niz dogodkov drugega zadetka kot vzrok multifokalnega karcinoma ledvičnih celic v kompleksu tuberozne skleroze. Hum Mol Genet. 2015; 24: 1836–1842.

94. Shah A, Lal P, Torrens E, et al. Pridobljena cističnaledvicaz boleznijo povezan karcinom ledvičnih celic (ACKD-RCC) skriva ponavljajoče se mutacije v genih KMT2C in TSC2. Am J Surg Pathol. 2020; 44: 1479–1486.

95. Kingswood JC, Bissler JJ, Budde K, et al. Pregled ledvičnih smernic za tuberozno sklerozo s soglasne konference 2012: trenutni podatki in prihodnja študija. Nefron. 2016; 134: 51–58.

96. Rouviere O, Nivet H, Grenier N, et al.Ledvicapoškodbe zaradi kompleksa tuberozne skleroze: priporočila za zdravljenje. Diagnostično interv slikanje. 2013; 94: 225–237.

97. Rakowski SK, Winterkorn EB, Paul E, et al. Ledvične manifestacije kompleksa tuberozne skleroze: incidenca, prognoza in napovedni dejavniki.LedvicaInt. 2006; 70: 1777–1782.

98. Pleniceanu O, Omer D, Azaria E, et al. Inhibicija mTORC1 je učinkovito zdravljenje občasnega angiomiolipoma ledvic.LedvicaInt Rep. 2018; 3: 155–159.

99. Kingswood JC, Belousova E, Benedik MP, et al. Ledvične manifestacije kompleksa tuberozne skleroze: ključne ugotovitve iz končne analize študije TOSCA, ki se osredotoča predvsem na ledvične angiomiolipome. Sprednji nevrol. 2020; 11: 972.

100. Schmidt L, Duh FM, Chen F, et al. Zarodne in somatske mutacije v domeni tirozin kinaze protoonkogena MET pri papilarnih ledvičnih karcinomih. Nat Genet. 1997; 16: 68–73.

101.Linehan WM, Spellman PT, Ricketts CJ, et al. Celovita molekularna karakterizacija papilarnega karcinoma ledvičnih celic. N Engl J Med. 2016;374:135–145.

102. Gui Y, Lu Q, Gu M, et al. Os fibroblasta mTOR/PPARgama/HGF ščiti pred smrtjo tubulnih celic in akutnopoškodba ledvic. Celična smrt se razlikuje. 2019; 26: 2774–2789.

103. Cho JH, Patel B, Bonala S, et al. Notch transaktivira Rheb, da ohrani multipotenco TSC-nič celic. Nat Commun. 2017; 8: 1848.

104. Goncalves AF, Adlesic M, Brandt S, et al. Dokazi o neoplastičnih matičnih celicah ledvičnega angiomiolipoma, ki izhajajo iz epitelijskih celic ledvic. Nat Commun. 2017; 8: 1466.

105. Young MD, Mitchell TJ, Vieira Braga FA, et al. Enocelični transkriptomi iz človekaledvicerazkrivajo celično identiteto ledvičnih tumorjev. Znanost. 2018; 361: 594–599.

106. Maeshima A, Yamashita S, Nojima Y. Identifikacija ledvičnih progenitorjem podobnih tubularnih celic, ki sodelujejo v procesih regeneracijeledvica. J Am Soc Nephrol. 2003; 14: 3138–3146.

107. Smeets B, Kuppe C, Sicking EM, et al. Parietalne epitelijske celice sodelujejo pri nastanku sklerotičnih lezij pri fokalni segmentni glomerulosklerozi. J Am Soc Nephrol. 2011; 22: 1262–1274.

108.Angelotti ML, Ronconi E, Ballerini L, et al. Karakterizacija ledvičnih prednikov, usmerjenih v tubulno linijo, in njihov regenerativni potencial pri poškodbi ledvičnih tubulov. Stebelna celica. 2012; 30: 1714–1725.

109. Lasagni L, Angelotti ML, Ronconi E, et al. Regeneracija podocitov, ki jo poganjajo ledvični progenitorji, določa remisijo glomerularne bolezni in jo je mogoče farmakološko izboljšati. Matične celice Rep. 2015; 5: 248–263.

110. El-Dahr SS, Li Y, Liu J, et al. p63 Celice konice sečnice so prednice interkaliranih celic. JCI Insight. 2017; 2: e89996.

111. Lazzeri E, Angelotti ML, Paired A, et al. Z endociklom povezana hipertrofija tubularnih celic in proliferacija progenitorjev obnovita ledvično delovanje po akutnempoškodba ledvic. Nat Commun. 2018; 9: 1344.

112. Lindgren D, Bostrom AK, Nilsson K, et al. Izolacija in karakterizacija progenitorju podobnih celic iz človeških ledvičnih proksimalnih tubulov. Am J Pathol. 2011; 178: 828–837.

113. Sabrina C, Netti GS, Mazzinghi B, et al. Izolacija in karakterizacija multipotentnih matičnih celic iz Bowmanove kapsule odraslega človekaledvice. J Am Soc Nephrol. 2006; 17: 2443–2456.

114.Romagnani P. K identifikaciji "hemopoetskega sistema"? Stebelna celica. 2009; 27: 2247–2253.

115. V paru AJ, Melica ME, Molli A, et al. Molekularni mehanizmi regulacije ledvičnih progenitorjev: koliko kosov v sestavljanki? Celice. 2021; 10:59.

116.Bonventre JV. Dediferenciacija in proliferacija preživelih epitelijskih celic pri akutni odpovedi ledvic. J Am Soc Nephrol. 2003; 14 (dodatek 1): S55–S61.

117.Kusaba T, Lalli M, Karmann R, et al. Diferenciranoledvicaepitelijske celice popravijo poškodovani proksimalni tubul. Proc Natl Acad Sci US A. 2014;111:1527–1532.

118. Kang HM, Huang S, Reidy K, et al. Sox9-pozitivne matične celice igrajo ključno vlogo pri regeneraciji epitelija ledvičnih tubulov pri miših. Cell Rep. 2016; 14: 861–871.

119. Rinkevich Y, Montoro DT, Contreras-Trujillo H, et al. Klonska analiza in vivo razkrije lastnosti potomcev, omejenih na rod, pri sesalcihledvicarazvoj, vzdrževanje in regeneracija. Cell Rep. 2014; 7: 1270–1283.

120. Lasagni L, Ballerini L, Angelotti ML, et al. Aktivacija zareze različno uravnava proliferacijo ledvičnih progenitorjev in diferenciacijo proti liniji podocitov pri glomerularnih motnjah. Stebelna celica. 2010; 28: 1674–1685.

121. Sallustio F, De Benedictis L, Castellano G, et al. TLR2 ima vlogo pri aktivaciji človeških rezidenčnih ledvičnih izvornih/progenitornih celic. FASEB J. 2010; 24: 514–525.

122. Sotiriou D, Fuchs Y. Vprašanje življenja in smrti: preživetje matičnih celic pri regeneraciji tkiv in nastanku tumorjev. Nat Rev Rak. 2018; 18: 187–201.

123. Franco I, Helgadottir HT, Moggio A, et al. Sekvenciranje DNK celotnega genoma zagotavlja atlas somatske mutageneze v zdravih človeških celicah in identificira vrsto celic, nagnjenih k tumorjem. Genome Biol. 2019;20:285.

124. Roos WP, Thomas AD, Kaina B. Poškodbe DNK in ravnovesje med preživetjem in smrtjo v biologiji raka. Nat Rev Rak. 2016; 16: 20–33.

125. Kim HS, Kim YJ, Seo YR. Pregled rakotvornih težkih kovin: mehanizem molekularne toksičnosti in preprečevanje. J Rak Prej. 2015; 20: 232–240.

126. Chappell JC, Payne LB, Rathmell WK. Hipoksija, angiogeneza in metabolizem pri dednihledvicaraki. J Clin Invest. 2019; 129: 442–451.

127. Welch WJ. Intrarenalni kisik in hipertenzija. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2006; 33: 1002–1005.

128.Eckardt KU, Bernhardt WM, Weidemann A, et al. Vloga hipoksije v patogenezi ledvične bolezni.LedvicaInt Suppl. 2005;(99): S46–S51.

129. Schietke RE, Hackenbeck T, Tran M, et al. Ledvično tubulno izražanje HIF-2alfa zahteva inaktivacijo VHL in povzroča fibrozo in ciste. PLoS One. 2012; 7: e31034.

130.Sobczak P, Brodziak A, Khan MI, et al. Izbira pravega živalskega modela za raziskave raka ledvic. Transl Oncol. 2020;13:100745.

131. Lehmann H, Vicari D, Wild PJ, et al. Kombinirana delecija Vhl in Kif3a pospeši nastanek ledvične ciste. J Am Soc Nephrol. 2015; 26: 2778–2788.

132. Patel V, Li L, Cobo-Stark P, et al. Akutnapoškodba ledvicin nenormalna polarnost planarnih celic inducirata nastanek ciste pri miših brez ledvičnih cilij. Hum Mol Genet. 2008; 17: 1578–1590.

133. Labochka D, Moszczuk B, Kukwa W, et al. Mehanizmi, prek katerih diabetes mellitus vpliva na razvoj in zdravljenje karcinoma ledvičnih celic: pregled literature. Int J Mol Med. 2016; 38: 1887–1894.

134. Anders HJ, Huber TB, Isermann B, et al. CKD pri sladkorni bolezni: sladkorna bolezenledvicabolezni v primerjavi z nediabetikiledvicabolezen. Nat Rev Nephrol. 2018; 14: 361–377.

135. Guo H, German P, Bai S, et al. Pot PI3K/AKT in karcinom ledvičnih celic. J Genet Genomics. 2015; 42: 343–353.

136. Meisel CT, Porcheri C, Mitsiadis TA. Matične celice raka, quo Vadis? signalna pot Notch pri nastanku in napredovanju tumorja. Celice. 2020;9:1879.

137.Charnley M, Ludford-Menting M, Pham K, Russell SM. Nova vloga za Notch pri nadzoru polarnosti in asimetrične celične delitve razvijajočih se celic T. J Cell Sci. 2019;133:jcs235358.

138. Regan JL, Sourisseau T, Soady K, et al. Aurora A kinaza uravnava usodo epitelijskih celic dojke z določanjem orientacije mitotičnega vretena na način, ki je odvisen od Notcha. Cell Rep. 2013; 4: 110–123.

139. Surendran K, Selassie M, Liapis H, et al. Zmanjšano signaliziranje Notch vodi do ledvičnih cist in papilarnih mikroadenomov. J Am Soc Nephrol. 2010; 21: 819–832.

140. Seeger-Nukpezah T, Geynisman DM, Nikonova AS, et al. Znaki raka: pomen za patogenezo policističnih bolezniledvicabolezen. Nat Rev Nephrol. 2015; 11: 515–534.

141. Habig S, Bartram MP, Muller RU, et al. NPHP4, s cilijami povezan protein, negativno uravnava pot Hippo. J Cell Biol. 2011; 193: 633–642.

142. Angora S, Overstreet JM, Falke LL, et al. Deregulacija poti Hippo-TAZ med poškodbo ledvic povzroči fibrotični maladaptivni fenotip. FASEB J. 2018; 32: 2644–2657.

143. Zaytseva YY, Valentino JD, Gulhati P, et al. Zaviralci mTOR pri zdravljenju raka. Rak Lett. 2012; 319: 1–7.

144. Wander SA, Hennessy BT, Slingerland JM. Zaviralci mTOR naslednje generacije v klinični onkologiji: kako kompleksnost poti vpliva na terapevtsko strategijo. J Clin Invest. 2011; 121: 1231–1241.

145. Matsuura K, Nakada C, Maschio M, et al. Znižana regulacija SAV1 ima vlogo pri patogenezi visokostopenjskega svetloceličnega karcinoma ledvičnih celic. Rak BMC. 2011; 11: 523.

146. Lee S, Karas PJ, Hadley CC, et al. Vloga izgube Merlin/NF2 v biologiji meningioma. Raki (Basel). 2019; 11: 1633–1646.

147. Kai T, Tsukamoto Y, Hijiya N, et al.Ledvica-specifična izločitev Sav1 pri miših spodbuja hiperproliferacijo epitelija ledvičnih tubulov z zaviranjem poti Hippo. J Pathol. 2016; 239: 97–108.

148. Akatsuka S, Yamashita Y, Ohara H, et al. Rak, ki ga povzroči Fentonova reakcija pri podganah divjega tipa, povzema genomske spremembe, opažene pri človeškem raku. PLoS One. 2012; 7: e43403.

149. Nair SS, Kumar R. Preoblikovanje kromatina pri raku: prehod do uravnavanja transkripcije genov. Mol Oncol. 2012; 6: 611–619.

150. Le VH, Hsieh JJ. Genomika in genetika svetloceličnega karcinoma ledvičnih celic: mini pregled. J Transl Genet Genom. 2018; 2:17.

151.Liao L, Testa JR, Yang H. Vloge remodelatorjev kromatina in epigenetskih modifikatorjev vledvicarak. Rak Genet. 2015; 208: 206–214.

152. Ricketts CJ, De Cubas AA, Fan H, et al. Atlas genoma raka celovita molekularna karakterizacija karcinoma ledvičnih celic. Cell Rep. 2018; 23: 313–326.e315.

153. Seznanjeni AJ, Sisti A, Romagnani P. Matične celice raka ledvic: karakterizacija in ciljne terapije. Matične celice Int. 2016;2016: 8342625.

154. Usher-Smith J, Simmons RK, Rossi SH, et al. Trenutni dokazi o presejanju raka ledvic. Nat Rev Urol. 2020; 17: 637–642.

155.Eble JN, Togashi K, Pisani P. Karcinom ledvičnih celic. V: Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA, ur. Klasifikacija tumorjev Svetovne zdravstvene organizacije: Patologija in genetika tumorjev urinarnega sistema in moških spolnih organov. Lyon, Francija: IARC Press; 2004: 110–123.

156. Hoste EA, Clermont G, Kersten A, et al. RIFLE merila za akutnopoškodba ledvicso povezani z bolnišnično smrtnostjo pri kritično bolnih bolnikih: kohortna analiza. Crit Care. 2006;10:R73.

157.Sobczuk P, Szczylik C, Porta C, et al. Deregulacija sistema renin angiotenzin kot dejavnik tveganja za raka ledvic. Oncol Lett. 2017; 14: 5059– 5068.