Antagonisti endotelinskih receptorjev pri boleznih ledvic

Povzetek:Ugotovljeno je bilo, da se endotelin (ET) poveča pri ledvični bolezni zaradi hiperglikemije, hipertenzije, acidoze in prisotnosti insulina ali vnetnih citokinov. V tem kontekstu ET preko endotelinskega receptorja tipa A (ETA) aktivacija, povzroči trajno vazokonstrikcijo aferentnih arteriol, ki povzroči škodljive učinke, kot so hiperfiltracija, poškodba podocitov, proteinurija in na koncu upad GFR. Zato so bili antagonisti endotelinskih receptorjev (ERA) predlagani kot terapevtska strategija za zmanjšanje proteinurije in upočasnitev napredovanja bolezni ledvic. Predklinični in klinični dokazi so pokazali, da dajanje ERA zmanjša fibrozo ledvic, vnetje in proteinurijo. Trenutno se učinkovitost številnih ERA za zdravljenje bolezni ledvic preizkuša v randomiziranih kontroliranih preskušanjih; vendar nekateri od teh, kot sta avosentan in atrasentan, niso bili trženi zaradi neželenih učinkov, povezanih z njihovo uporabo. Zato, da bi izkoristili zaščitne lastnosti ERA, je uporaba ETA za receptor specifične antagoniste in/ali njihovo kombiniranje z zaviralci natrijevega glukoznega kotransporterja 2 (SGLT2i) je bilo predlagano za preprečevanje edemov, glavnega škodljivega učinka, povezanega z ERA. Ocenjuje se tudi uporaba dvojnega zaviralca receptorjev angiotenzina II tipa 1/endotelina (spartan) za zdravljenje bolezni ledvic. Tukaj smo pregledali glavne razvite ERA ter predklinične in klinične dokaze o njihovih zaščitnih učinkih na ledvice. Poleg tega smo zagotovili pregled novih strategij, ki so bile predlagane za vključitev ERA v zdravljenje bolezni ledvic.

Ključne besede: endotelin; antagonisti endotelinskih receptorjev (ERA); atrasentan; špartanski; bolezni ledvic

1. Uvod: Endotelinski sistem

Endotelin (ET) je 21-aminokislinski polipeptid, opisan kot glavni vazokonstriktor organizma. Proizvajajo ga predvsem endotelne celice, pa tudi celice ledvičnega sistema, kot so epitelne in mezangialne celice [1]. Hickey et al. so bili prvi, ki so leta 1985 opisali obstoj molekule, ki lahko povzroči zožitev kapilar, ki jo povzroči endotelij, vendar je bil ET identificiran šele leta 1988 [2,3]. Polipeptid ET je prisoten v treh izooblikah: ET-1, ET-2 in ET-3, pri čemer je ET-1 največji vazokonstriktor in edini, ki ga najdemo pri proteinu raven v ledvicah [4]. ET-2 in ET-3 se razlikujeta od ET-1 v dveh oziroma petih ostankih N-terminalnega konca (tabela 1), kar določa razlike v afiniteti za vezavo na receptor [ 5]. Poleg tega ET-1 večinoma sproščajo endotelne celice, medtem ko črevesje in ledvice proizvajajo ET-2, živčno tkivo pa sprošča ET-3; tri izoforme lahko delujejo parakrino ali avtokrino [5].

Tabela 1. Zaporedja aminokislin ET1, ET2 in ET3. ET je 21-aminokislinski peptid, ki je v organizmu prisoten v treh različnih izooblikah: ET-1, ET-2 in ET-3 [5]; razlike v zaporedju aminokislin med njimi so prikazane krepko.

Delovanje ET poteka prek dveh membranskih G-protein sklopljenih receptorjev: endotelinski receptor A (ETA) in B (ETB). ETA je lokaliziran v vaskularnih gladkih mišičnih celicah in ima večjo vezavno afiniteto za ET-1 in ET-2 kot za ET-3 zaradi razlik v zaporedjih aminokislin (tabela 1). Aktivacija ETA inducira močan vazokonstriktorski odziv in spodbuja celično proliferacijo in kopičenje zunajceličnega matriksa. ETB je prisoten v vaskularnih gladkih mišičnih celicah in endotelijskih celicah. Tri izooblike ET imajo enako afiniteto za receptor ETB, njegova aktivacija pa povzroči antiproliferativne in antifibrotične učinke ter sproščanje različnih vazodilatatorskih molekul [6]. Nekateri strokovnjaki so predlagali razširjeno klasifikacijo receptorjev ET, pri čemer so ETB razdelili na ETB1 in ETB2, da bi razlikovali receptorje, prisotne na endotelijskih celicah, in tiste, ki so prisotni na gladkih mišičnih celicah. Kljub temu ni nobenih farmakoloških dokazov, ki bi dokazovali razliko med receptorji, ki jih izražata ti dve vrsti celic [7]. Vezava ET-1 na ETA povzroči združitev G-proteinov in fosfolipaze C (PLC), kar povzroči nastanek inozitol trifosfata (IP3) in diacilglicerola (DAG). Nato IP3 aktivira specifične receptorje endoplazmatskega retikuluma, da spodbudi sproščanje shranjenega Ca2+, kar povzroči hitro povečanje intracelularnega Ca2+, kar omogoča krčenje celic in posledično vazokonstrikcijo. Aktivnost ET-1 prek receptorjev ETA vključuje tudi druge signalne poti, kot je pot fosfolipaze D (PLD) ali pot proteinske kinaze, aktivirane z mitogenom (MAPK), za izvajanje drugih fizioloških učinkov, kot sta rast celic ali mitogeneza [5] . Nasprotno, ETB receptorji povzročajo svoje vazodilatacijske učinke z aktivacijo sistema sintaz dušikovega oksida (NOS) in sproščanjem vazodilatatorjev kot dušikovega oksida (NO) [8,9].

V ledvicah ima ET bistveno vlogo pri uravnavanju pretoka krvi in ​​glomerulne filtracije ter pri vodno-natrijevem in kislinsko-bazičnem ravnovesju. ETA in ETB se izražata na glomerularnih podocitih, mezangialnih celicah ter na aferentnih in eferentnih arteriolah. Kar zadeva tubularni kompartment, je ETB izražen v vseh regijah ledvičnega tubula, medtem ko je ETA komajda izražen na proksimalnem tubulu in padajoči Henlejevi zanki [10]. V fizioloških pogojih ET-1 prek ETA povzroči vazokonstrikcijo aferentne arteriole, zmanjša pretok krvi in ​​posledično hitrost glomerularne filtracije (GFR). Nasprotno pa aktivacija ETB povzroči vazodilatacijo, antiproliferativne učinke in depuracijo ET-1 [8,9]. Pri patoloških stanjih, kot sta sladkorna bolezen ali hipertenzija, je koncentracija ET-1 povečana zaradi hiperglikemije, acidoze in prisotnosti insulina, angiotenzina II in proinflamatornih citokinov, kar povzroči trajno vazokonstrikcijo. To lahko prispeva k škodljivim učinkom, kot je hiperfiltracija (predvsem pri zgodnji diabetični nefropatiji ali začetni bolezni ledvic, povezani z debelostjo [11–13]) ali poškodba podocitov in sčasoma proteinurija in upad GFR (slika 1) [14].

Antagonisti endotelinskih receptorjev (ERA) so domnevno terapevtska strategija za zmanjšanje proteinurije in upočasnitev napredovanja upada GFR [14]. V zadnjih letih so bili pridobljeni obetavni rezultati uporabe ERA pri boleznih ledvic. Namen tega pregleda je zagotoviti pregled glavnih ERA in mehanizmov, s katerimi ta zdravila ščitijo ledvice, s posebnim poudarkom na rezultatih, pridobljenih v posodobljenih eksperimentalnih študijah in randomiziranih kliničnih preskušanjih. Poleg tega ponujamo vpogled v glavne nove pristope za uvedbo ERA za preprečevanje bolezni ledvic.

Slika 1. Shema endotelinskega sistema. ET-1 deluje tako, da se veže na ETA in ETB, kar povzroči nasprotne učinke v ledvicah. Učinki, ki jih povzroči aktivacija ETA, so prikazani rdeče, učinki aktivacije ETB pa modro. V patoloških stanjih hiperglikemija, acidoza in prisotnost insulina, angiotenzina II in vnetnih citokinov povzročijo zvišanje koncentracije ET-1, kar povzroči škodljive učinke na delovanje ledvic, kot so vazokonstrikcija in poškodba endotelija, vnetje, fibroza, podociti poškodbe ali albuminurije.

2. Metode

Med novembrom in decembrom 2022 smo iskali po PubMed, Scopus in Google Academic z uporabo naslednjih iskalnih izrazov (samo ali kombiniranih), da bi našli publikacije, povezane z endotelinskim sistemom in antagonisti endotelinskih receptorjev pri eksperimentalni in človeški ledvični bolezni: "endotelin ali ET", "endotelinski receptorski antagonisti ali ERA", "endotelinski receptor A ali ETA", "endotelinski receptor B ali ETB", "ledvica", "ledvična bolezen", "kronična ledvična bolezen", "poškodba ledvic", "eksperimentalni modeli", " miši", "podgana", "podociti", "randomizirana klinična preskušanja". Kritično smo pregledali najdena poročila in izbrali ustrezne študije za sestavo besedila recenzije. Pri razdelkih »5. Predklinični eksperimentalni dokazi o zaščitnih učinkih ERA na poškodbe ledvic« in »6. Randomizirana kontrolirana preskušanja (RCT) z uporabo ERA za preprečevanje napredovanja bolezni ledvic« smo se osredotočili predvsem na dela, objavljena v zadnjih petih letih. za prekrivanje prejšnjih pregledov na to temo. Celotna strategija pregleda literature je na voljo pri avtorjih na zahtevo. Poleg tega smo se med novembrom in decembrom 2022 posvetovali s https://clinicaltrials.gov, da bi pridobili informacije o neobjavljenih tekočih kliničnih preskušanjih, ki smo jih začeli uporabljati z ustrezno številko nacionalnega kliničnega preskušanja (NCT).

3. Antagonisti endotelinskih receptorjev

Antagonisti endotelinskih receptorjev (ERA) so zdravila, ki blokirajo endotelinske receptorje in preprečujejo delovanje endotelina. Obstajajo različne vrste ERA, ki jih je mogoče razlikovati po njihovi afiniteti za vezavo na ETA ali ETB. V nekaterih primerih ti antagonisti ne predstavljajo selektivnosti in lahko delujejo z obema receptorjema. Selektivnost ERA za vsak podtip receptorja se določi s kompeticijskim testom vezave na [125I]-ET-1, ki omogoča izračun ravnotežne disociacijske konstante vsake spojine na oba receptorja, ETA in ETB. Za določitev praga selektivnosti sta leta 2006 Maguire in Davenport et al. [15] je predlagal, da mora ERA predstavljati več kot 100--kratno selektivnost za ETA ali ETB, da se šteje za selektivnega za enega ali drugega receptorja. Tiste z manj kot 100-kratno selektivnostjo je treba razvrstiti kot neselektivne ali mešane antagoniste [15]. Glavni ERA so povzeti v tabeli 2.

Večino tukaj opisanih antagonistov še vedno preiskujejo v tekočih kliničnih preskušanjih, medtem ko se drugi ne uporabljajo v klinični praksi zaradi pomanjkanja učinkovitosti ali zaradi prisotnosti neželenih učinkov, povezanih z njihovo uporabo, ki ogrožajo varnost bolnikov. Da bi torej izkoristili te spojine z jasnimi koristnimi učinki (tabela 2), so preučevani terapevtski pristopi kombinacija ERA z drugimi nefroprotektivnimi zdravili, kot so zaviralci natrijevega glukoznega kotransporterja 2 (SGLT2i), in uporaba dvojnih zdravil, kot je sparsentan ki hkrati blokira receptorje angiotenzina II tipa 1 in endotelina.

3.1. ETA-selektivni antagonisti receptorjev

Vezava ET-1 na ETA lahko v patoloških stanjih vodi do vazokonstrikcije, vnetja, celične poškodbe, fibroze in končno do proteinurije in izgube ledvične funkcije [31]. Za preprečevanje teh učinkov je bilo razvitih več selektivnih antagonistov ETA-receptorjev kot potencialnih terapevtskih sredstev. Nekateri od njih se trenutno uporabljajo za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije (ambrisentan in macitentan), medtem ko so drugi še v fazi proučevanja v tekočih randomiziranih kliničnih študijah. Do danes noben od selektivnih antagonistov receptorjev ETA ni bil odobren za zdravljenje bolezni ledvic, kljub dokazanim zaščitnim učinkom na ledvice (tabela 2).

BQ-123 je bil prvi izoliran peptid selektivni antagonist ETA, ki izhaja iz produktov fermentacije Strep tomyces misakiensis. Uporabljali so ga v raziskavah tako na živalih kot ljudeh, kjer je molekula zmanjšala prepustnost glomerulov [20]. Darusentan (LU 135252) je selektivni antagonist endotelinskega receptorja z visoko afiniteto do receptorja ETA [17], z razmerjem relativne selektivnosti 170:1 ETA:ETB [32]. Izhaja iz optimizacije dveh začetnih svinčnih struktur (LU 110896 in LU 110897), najdenih pri pregledu knjižnice človeških rekombinantnih ETA receptorjev [33]. V zgodnjih kliničnih študijah je bilo obetavno, da bo darusentan povzročil znižanje krvnega tlaka pri bolnikih z odporno hipertenzijo, vendar na žalost ni dosegel učinkovitosti v kliničnih študijah faze III [32]. Drugi primeri selektivnih antagonistov ETA so sitaksentan, ambrisentan, avosentan, atrasentan, macitentan in zibotentan (tabela 2). Trenutno so sitaksentan, ambrisentan in macitentan odobreni za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije [21,34,35], medtem ko so bili avosentan, atrasentan in zibotentan predlagani kot terapevtska sredstva pri boleznih ledvic [19,24,36]. Macitentan je sulfamid z visoko afiniteto za ETA, ki se uporablja pri pljučni arterijski hipertenziji od njegove odobritve leta 2013 [37,38]. Spada v naslednjo generacijo antagonistov, saj je bil razvit na podlagi strukturne osnove bosentana [20], vendar z izboljšavami, kot so podaljšana sposobnost vezave na receptorje ter boljša farmakodinamika in farmakokinetika [37,38]. In vivo se macitentan presnavlja s citokromom P450 3A4 (CYP3A4) v ​​aktivni presnovek, ki se imenuje aprocitentan (neselektivni ERA, glejte spodaj) [26]. Avosentan je selektivni zaviralec ETA, ki predstavlja ~500--kratno selektivnost za ETA v primerjavi z receptorji ETB [39]. Razvit je bil za zdravljenje diabetične nefropatije. Študija, ki so jo izvedli Wenzel et al. leta 2009 [23] je dokazal, da je dodatek avosentana k standardnemu zdravljenju z antihipertenzivnim zdravljenjem z zaviralci RAS povzročil dodatne antiproteinurične učinke pri bolnikih z diabetično nefropatijo. Vendar pa je bila druga študija za preizkušanje dolgoročnega zdravljenja z avosentanom prezgodaj ustavljena zaradi pomislekov glede varnosti [36]. Atrasentan je peroralni selektivni zaviralec ETA s selektivnim razmerjem blokade ETA: ETB 1200:1 [40] in 1800-kratno selektivnostjo za ETA [39]. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo in kronično ledvično boleznijo atrasentan zmanjša tveganje za ledvične zaplete in albuminurijo [19, 22, 41]. Trenutno ga preučujejo v tekočem kliničnem preskušanju faze 2 za oceno učinkovitosti in varnosti atrasentana pri bolnikih s proteinuričnimi glomerulnimi boleznimi (AFFINITY: Atrasen tan pri bolnikih s proteinuričnimi glomerularnimi boleznimi—NCT04573920). Končno je zibotentan selektivni antagonist ETA, ki kaže močno afiniteto do tega specifičnega receptorja [42]. V nedavnem kliničnem preskušanju je bilo dokazano, da bi zibotentan lahko bil koristen za zdravljenje kronične ledvične bolezni, povezane s sistemsko sklerozo, ker vpliva na izboljšanje ocenjene GFR in odsotnosti povečanih ravni endotelina v serumu med zdravljenjem [24].

3.2. ETB-selektivni antagonisti receptorjev

Razvitih je bilo malo ETB-selektivnih antagonistov. To je mogoče pojasniti z dejstvom, da ko endotelin veže ETB, sproži ugodne učinke, kot je vazodilatacija; zato zaviranje delovanja ETB morda ni primerna terapevtska strategija. Poleg tega so ETB-selektivni antagonisti običajno manj močni kot ETA-selektivni agonisti [20]. Vendar so bile razvite nekatere majhne molekule za blokiranje ETB, kot je nepeptid RO468443, ki kaže 2000-kratno selektivnost ETB [43], in A192621 [20]. Kljub temu je najpomembnejši ETB-selektivni antagonist BQ-788, ki so ga prvič opisali Ishikawa et al. leta 1994. BQ-788 so preučevali v kombinaciji z BQ-123, ETA-selektivnim ERA, in povzroči zmanjšanje glomerulne prepustnosti za albumin, vendar ne prispeva k učinku BQ{{16 }} v monoterapiji [39]. Pri raku BQ-788 zavira celično rast in inducira smrt melanomskih celic, tako in vivo kot in vitro [26].

3.3. Neselektivni antagonisti endotelinskih receptorjev

Nekateri ERA lahko interagirajo z receptorji ETA ali ETB. Nekateri neselektivni ERA so bosentan, tezosentan in aprocitentan. Bosentan je nepeptidni derivat dvojnega endotelinskega receptorskega antagonista z afiniteto do obeh receptorjev ETA in ETB, vendar z malo večjo afiniteto do ETA (ETA:ETB 20:1) [22,35,40]. Trenutno se uporablja pri zdravljenju pljučne arterijske hipertenzije [34] in pri pediatrični idiopatski pljučni hipertenziji [22]. Bosentan zmanjša žilni upor, kar povzroči povečanje srčnega izliva brez motenj srčnega utripa. Prav tako igra vlogo pri zaviranju proliferacije endotelijskih celic [25]. Tezosentan je dvojni antagonist endotelinskih receptorjev s selektivnim razmerjem 30:1 ETA:ETB [44]. Razvit je bil za zdravljenje srčnega popuščanja in predklinične študije so pokazale, da bosentan izboljša hemodinamiko in delovanje ledvic pri podganah [26], vendar ne izboljša dispneje ali zmanjša tveganja za srčno-žilne dogodke [26]. Aprociten tan (ACT-132577) je dvojni zaviralec ETA/ETB s selektivnim razmerjem 1:16 [45–47]. Spada v razred sulfonamidnih molekul in se pridobiva z oksidativno depropilacijo iz macitentana [45–47]. V kliničnem preskušanju PRECISION, končanem leta 2022, je aprocitentan znižal krvni tlak pri bolnikih z odporno hipertenzijo [27].

3.4. Druge vrste antagonistov endotelinskih receptorjev

Spartan (BMS-346567) je dvojni antagonist receptorjev endotelina/angiotenzina II tipa 1 (DEARA), ki predstavlja visoko afiniteto za ETA (~1000--krat). Ustvarjen je bil s kombinacijo strukturnih elementov tako irbesartana, antagonista receptorjev angiotenzina II tipa 1, kot bifenil sulfonamida, antagonista endotelinskih receptorjev. Tako sparsentan hkrati blokira RAS in endotelinski sistem, zaradi česar se pričakujejo dodatni renoprotektivni učinki. Sparsentan zniža krvni tlak pri hipertenzivnih bolnikih [28]. Antiproteinurične in možne nefroprotektivne učinke spartana trenutno preučujejo pri bolnikih s fokalno segmentno glomerulosklerozo (študija DUPLEX) [29] in nefropatijo IgA (študija PROTECT; NCT03762850) v tekočih kliničnih preskušanjih faze 3.

Podporna storitev Wecistanche-največjega izvoznika cistanche na Kitajskem:

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/telefon:+86 15292862950

Trgovina:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop