Epigalokatehin-3-galat (EGCG): Nove terapevtske perspektive za nevroprotekcijo, staranje in nevrovnetje za moderno dobo, 3. del

3.2. Mikroglija in Tau

Staranje mikroglije se kaže kot morfološke spremembe, izražanje citokinov, fagocitoza, stimulacija in gostota [67]. Tekoče preiskave kažejo, da je mikrogliama lahko odgovorna za sinaptično in nesinaptično kroženje patološkega tau.

V zadnjih letih vse več znanstvenih študij potrjuje tesno povezavo med izražanjem citokinov in spominom. Citokini so signalne molekule, ki lahko stimulirajo ali zavirajo odziv imunskega sistema telesa. Prav tako lahko vplivajo na prenos informacij med nevroni v možganih. Študije so pokazale, da so stopnje izražanja nekaterih citokinov tesno povezane z izboljšanjem spomina.

Na primer, študija, objavljena v reviji Nature, je pokazala, da lahko beljakovina v možganih, imenovana BDNF, spodbuja povezave med nevroni in izboljša spomin. Na ravni BDNF vplivajo številni dejavniki, vključno z vadbo, prehrano, spanjem in družabnimi aktivnostmi. Raziskave kažejo, da je večja verjetnost, da bodo ljudje, ki sodelujejo v teh dejavnostih, ohranili višje ravni BDNF, zaradi česar bodo lažje ohranili dober spomin.

Poleg tega lahko vnetni odzivi vplivajo tudi na spomin. Študija, objavljena v reviji Cell, kaže, da lahko vnetni odziv v možganih povzroči, da povezave med nevroni postanejo nestabilne, kar vpliva na spomin. Zato sta ohranjanje zdravega načina življenja in nadzorovanje vnetnega odziva telesa prav tako pomembna načina za ohranjanje dobrega spomina.

Za zaključek obstaja tesna in pomembna povezava med izražanjem citokinov in spominom. Aktivno bi morali sodelovati pri dejavnostih, kot so vadba, prehrana, spanje in socialna interakcija, pri tem pa paziti na nadzorovanje vnetnega odziva telesa, da bi ohranili visoke ravni citokinov in tako imeli boljši spomin. Vidi se, da moramo izboljšati spomin in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj lahko Cistanche deserticola uravnava tudi ravnovesje nevrotransmiterjev, kot je povečanje ravni acetilholina in rastnih faktorjev. Te snovi so zelo pomembne za spomin in učenje. Poleg tega lahko Cistanche deserticola izboljša pretok krvi in ​​spodbuja dostavo kisika, kar lahko zagotovi, da možgani prejmejo dovolj hranil in energije, s čimer se izboljša vitalnost in vzdržljivost možganov.

Kliknite poznajte dodatke za izboljšanje spomina

Mikroglija ovija tako topna kot netopna stanja tau. Ovoj tau omogoča bodisi razgradnjo ali sproščanje tau v eksocitozirajočih mikroveziklih, znanih kot eksosomi, v katerih so povišane ravni v cerebrospinalni tekočini in krvi bolnikov z AD [68]. Nadaljnja domneva je, da defosforilirani tau prispeva k mikroglialni nevrotoksičnosti [69].
4. Nevroinflamatorni mediatorji

Kognitivne motnje zaradi povezav, ki jih regulirajo citokini/kemokini, med nevronskimi telesi osrednjega živčnega sistema so bile temeljito raziskane [70]. Patologija AD vodi do prekomerne ekspresije teh mediatorjev, kar povzroči povečano tvorbo plakov in propadanje nevronskih celic [70].

Regulatorji vnetja, ki sodelujejo pri AD, so naslednji: (1) faktor tumorske nekroze-alfa (TNF-), (2) interlevkin (IL) -6, (3) interferon-gama (IFN)-, (4) inducibilni protein -10 (CXCL10), (5) monocitni kemoatraktantni protein 1 (MCP-1) in (6) ligand motiva CXC (CXCL-8). Interlevkin 6 (IL-6) uravnava številne imunske reakcije, ki vplivajo na razvoj celic CNS in celično raznolikost, tako da sodeluje z natančnimi topnimi ali membransko vezanimi receptorji [30].

Pokazalo se je, da ima IL-6 nešteto lastnosti za uravnavanje vnetja [71], lahko pa tudi stimulira beljakovine akutne faze, kar vodi do povečane vaskularne permeabilnosti, provokacije limfocitov in tvorbe protiteles. Aktivacija IL-6 z jedrskim faktorjem kapa B (NF-κB) modulira vaskularno vnetje [72]. TNF- je še en vnetni citokin, ki je povezan s številnimi nevrološkimi motnjami.

Študije na miših so pokazale povečano izgubo nevronov po poškodbi zaradi pomanjkanja receptorja TNF v primerjavi z mišmi z običajnimi receptorji TNF. Dodatne študije so pokazale, da TNF- spodbuja prisotnost zaščitnih molekul, kot je manganova superoksidedizmutaza (MnSOD) [73–75]. Nove raziskave so pokazale, da TGF-ji povečajo ekspresijo APP v kultiviranih astrocitih in mikroglijah ter tvorbo apolipoproteina-E (ApoE) v kulturi možganskih rezin [30].

Kemokini iz poddružine CXC ali alfa ( ) so sestavljeni iz položajno ohranjenih cisteinskih ostankov na amino koncu, deljenih z eno samo aminokislino, kar omogoča kemotaksijo nevtrofilcev in endotelijskih celic (IL-8). Kemokini usmerjajo biološke odzive prek transmembranskih G-protein sklopljenih receptorjev celične površine (GPCR). Ligand12 motiva CXC je vključen v nevrogenezo in mobilizira nevrološka telesa na mesta lezij v CNS [76].

Zaviralni faktor migracije makrofagov (MIF) je pleiotropni proinflamatorni citokin, ki poveča nastajanje drugih vnetnih citokinov in je lokaliziran v mikrogliji. Raziskave so pokazale, da se MIF pritrdi na A na območjih, ogroženih z AD [76].

Makrofagni vnetni protein 1 (MIP-1) se izraža v številnih nevroloških in imunoloških področjih, kot so astrociti, mikroglija in celice T. Raziskave so pokazale, da je signalna pot kemokinskega receptorja MIP-1 /CC tipa 5 (CCR5) odgovorna za stimulirano agregacijo glialnih celic, vnetne reakcije in sinaptično/kognitivno disregulacijo [76].

Žilno vnetje je bilo vpleteno kot prednik AD v obliki revmatoidnega artritisa (RH), ateroskleroze in kardiovaskularne bolezni (KVB). Vaskularno vnetje je lahko ključnega pomena pri dvigu nešteto vnetnih mediatorjev, ki delujejo prek možganskih mikrožil, kot sta TNF- in IL-6 [77].

4.1. Oksidativni stres

Oksidativni stres je stanje, ki se v možganih poveča s staranjem in nastane zaradi neravnovesja v redoks stanju, kar vključuje ustvarjanje presežka ROS ali disfunkcijo antioksidativnega sistema. Zaradi prekomerne hitrosti metabolizma in zmanjšane sposobnosti možganov za regeneracijo celic so zelo dovzetni za ROS [78].

Možgani vsebujejo tudi veliko fosfolipidov, ki so bogati s polinenasičenimi maščobnimi kislinami (PUFA), kot sta dokozaheksaenojska kislina (DHA) in arahidonska kislina (AA). Raziskave so pokazale, da se s povečanjem proizvodnje prostih radikalov vsebnost PUFA v možganih postopoma zmanjšuje [79]. Lipidhidroperoksidi so delno nestabilni in se lahko samodejno razgradijo v različne produkte, kot so malondialdehid (MDA), 4-Hydroxynonenal (4-HNE), ketoni, epoksidi in ogljikovodiki v prisotnosti železa. V možganih AD je povišan nivo proteinkarbonila.

Reakcije različnih ROS in reaktivnih dušikovih vrst (RNS) s tirozinom vodijo do proizvodnje 3-nitrotirozina in tirozina [79]. Oksidacija DNK lahko povzroči nastanek 8-okso-20-deoksigvanozina (8-OHdG), ki je močno izražen v mitohondrijski DNK bolnikov z AD [79].

V vseh različicah nastajanja ROS je treba sprožiti molekularni kisik in celični sistem je razvil veliko metaloencimov, ki olajšajo nastajanje ROS po interakciji redoks kovin z O2 z uporabo različnih katalitičnih poti [80].

Mitohondrijska transportna veriga elektronov porabi skoraj 98 % molekularnega kisika za kompleks citokrom oksidaze, preostali kisik pa se reducira v vodikov peroksid in superoksidne radikale. Pri normalnem metabolizmu nastajajo različne funkcije kisikovega radikala superoksidnega aniona −(O2−•), neradikalnega oksidanta vodikovega peroksida (H2O2) in hipoklorove kisline (HOCl ali HClO).

Ko proizvodnja (O2−) in (H2O2) postane neomejena, lahko povzročita poškodbo tkiva, ki pogosto vključuje nastajanje visoko reaktivnega hidroksilnega radikala (OH·) in drugih molekul oksidanta v prisotnosti katalitičnih železovih ali bakrovih ionov [81]. Možgani imajo veliko lipidnih celic, ki so dovzetne za peroksidacijo, in so organ, ki potrebuje veliko kisika.

Poleg tega cerebrospinalna tekočina ne more vezati izločenih železovih ionov. Posledično lahko oksidativni stres v živčnem tkivu resno poškoduje možgane prek več medsebojno povezanih mehanizmov, kot je povečan intracelularni prosti Ca 2+, sproščanje ekscitatornih aminokislin in nevrotoksičnost [82].

Drugi izvori oksidativnega stresa so RNS, NO in peroksinitrit (ONOO−), ki so lahko zelo reaktivni z beljakovinami, lipidi, nukleinsko kislino in drugimi molekulami, zaradi česar spremenijo strukturo in funkcionalnosti ter imajo škodljive učinke na možgane.

Celice z akumulacijo oksidiranih produktov, tj. aldehidov, proteinskih karbonilov in baznih aduktov oksidacije DNA, se lahko resno preoblikujejo. Velika tvorba ROS, ki jo poveča transportni sistem elektronov v mitohondrijih v stresnih situacijah in staranju, predstavlja tveganje za razvoj AD [81].

NO ne prispeva le k oksidativnemu stresu, temveč deluje tudi pri vnetju [83]. NO je vnetni mediator pri različnih boleznih sklepov, črevesja in pljuč, npr. pri revmatoidnem artritisu [84].

NOBENA povezava z imunskim sistemom in glialnimi celicami ni vzbudila zanimanja za posredovanje nevrodegenerativnih bolezni, kot sta AD in PD. Nedavne raziskave so pokazale vlogo NO pri vaskularni demenci [85], pri kateri je mogoče podobne vnetne molekularne mehanizme uporabiti pri preučevanju patologije AD.

4.2. Dušikov oksid

NO je večplastna posredniška molekula, ki je močno izražena v nevronih [{{0}},87]. Encim dušikov oksid sintaza (NOS) je bil izoliran leta 1990 v možganih podgan (neuronalnNOS ali NOS{{3). }}), pa tudi v makrofagih (inducibilni iNOS ali NOS-2) in endotelijskih celicah (eNOS ali N0S-3) [88].

Encimske reakcije iNOS transkripcijsko uravnavajo citokini, medtem ko posttranslacijske modifikacije prek Ca2+/kalmodulina nadzirajo aktivnost eNOS ali nNOS [88]. Običajno se NO enakomerno izloča v majhnih količinah in deluje pri vazodilataciji. Številne različne celice imunskega sistema (levkociti, mastociti, trombociti in makrofagi) proizvajajo in se odzivajo na NO [83, 86].

NO ustavi vezavo trombocitov in levkocitov na endotelij, kar zmanjša vnetne procese [86]. Staranje in vnetje povečata nastajanje superoksidnega aniona ROS/RNS (O2−•), ki lahko reagira z NO in tvori peroksinitrit (ONOO-), ki moti mitohondrijsko dihanje in povzroča dishomeostazo NO, ki vodi do mitohondrijske disfunkcije in smrti nevronov [88,89] .

Dokazano je, da staranje povzroči zmanjšano proizvodnjo NO, ki jo ustvari deNOS, kar vodi do povečanih kardiovaskularnih tveganj, ki lahko vključujejo zmanjšanje antioksidativne aktivnosti, prekomerno proizvodnjo superoksida in modifikacije encima/ekspresijske aktivnosti NOS.

AD je lahko povezana z vaskularno degeneracijo v osrednjem živčevju, ki deluje prek disregulacije signalov NO. Dokazi kažejo, da nevrotoksičnost, ki jo posreduje NO, pri AD povzroči stimulacija mikroglialnih celic, ki spodbuja izločanje NO, ki ga regulira INOS [89]. Poleg tega provnetni citokin TNF- inducira sestavljanje NO. Imunoreaktivne komponente, kot so makrofagi, lahko proizvajajo superoksid preko NADPH oksidaze [87].

Mikroglija, glija in nevroni sproščajo velike količine glutamata [89]. NO lahko ustavi dihanje in povzroči sproščanje glutamata iz sinaptosomov in nevronov, ovira mitohondrijsko dihanje in obrne privzem glutamata ali sproži vaskularno eksocitozo [89]. Pokazalo se je, da NO povzroča smrt nevronov prek nekroze, povzročene z izčrpanostjo energije, oksidativne fosforilacije ali ekscitotoksičnosti [83].

Mehanizmi, ki naj bi bili vpleteni, glede na prispevek Browna in Bal Pricea [87], so naslednji: (1) stimulacija poliADP ribozne polimeraze (PARP), ki ji sledi nikotinamid adenozin difosfat (NAD+) in zmanjšanje ATP, (2) spodbujanje apoptoze s slabo razumljenimi reakcijami, (3) sproščanje glutamata in (4) zaustavitev mitohondrijevega dihanja.

RRaziskave so pokazale, da se cerebralni krvni pretok s staranjem zmanjšuje, kar spodbuja disfunkcijo endotelijskih celic glede zmanjšanega izločanja NO [87]. Domneva se, da je NF-κB vpleten zaradi svojih lastnosti regulacije vnetja; eNOS zavira njegovo aktivacijo preko vnetnih citokinov [87].

Mikrovaskolopatija se lahko pojavi zaradi zmanjšanega sproščanja NO in stimulacije NF-κB [87]. NO pri zmanjšanih koncentracijah zavira citokrom oksidazo v nasprotju s kisikom in lahko služi kot posrednik presnove celične energije [88].

4.3. Avtofagija

Avtofagija je evolucijsko ohranjen mehanizem za vzdrževanje nevronske homeostaze med celičnim razvojem in zorenjem. Vzdržuje se z lizosomskim delovanjem, ki nadzoruje recikliranje hranil pri stradanju, sproščanje nevrotransmiterjev, sinaptično prestrukturiranje in obrezovanje med rastjo aksonov in dendritov [90].

Do danes obstajajo tri glavne vrste avtofagije pri sesalcih: (1) Makroavtofagija, ki se nanaša na izolacijo citoplazemskih materialov v dvojne ali večmembranske vezikle, imenovane avtofagosomi.

Proces vključuje razvit avtofagosomski transport z uporabo mikrotubulenov, pri katerih se celični stranski produkti dostavijo v razgradne predelke; medtem pa med to operacijo lizosomi ustvarijo avtolizosome. (2) Mikroavtofagija vključuje izrazito zajetje citosolne snovi z invaginacijo lizosomske membrane. (3) Avtofagija, posredovana s šaperonom (CMA), ki je sestavljena iz proteinov s pentapeptidnim vzorcem (KFERQ-podobno zaporedje), ki jih identificira citosolni šaperon sorodni protein toplotnega udara 70 kDa (hsc70) in njegovi spremljevalci jih porazdelijo na celično površino lizosomov [91].

Avtofagija ima ključno vlogo pri preživetju celic z varovanjem stresnih situacij, tj. ER in presnovnega stresa. Selektivna avtofagija omogoča boljšo regulacijo organelov, omejevanje disfunkcionalnega predela in odstranjevanje patogenov z združitvijo ubikvitin-proteasomskega sistema (UPS) in avtofagnega aparata. Ne glede na to, kako učinkovit je ta proces, lahko razmere, ki jih povzročata preobilje in destabilizacija, povzročijo celično smrt [92–94].

Staranje in vnetje delujeta kot predhodnika avtofagične disregulacije in krepita celično smrt s poslabšanjem celične obremenitve napačno zvitih in poškodovanih celičnih usedlin ter zmanjševanjem celične razgradne sposobnosti celic in drugih modifikacij intracelularnih proteolitičnih sistemov [95]. Dokazano je, da avtofagija modulira kritične elemente imunskega sistema, in sicer makrofage, limfocite in nevtrofilce [96].

Avtofagni proteini (Beclin1 ali ATG16L1) lahko posredujejo pri nastajanju vnetnih citokinov v makrofagih in drugih regulatorjih vnetja. Prav tako lahko nadzoruje samo proizvodnjo citokinov, in sicer prek Il-1. Neštete raziskave na različnih organizmih sesalcev (glodavcih in ljudeh) so pokazale, da staranje prispeva k oksidativnemu stresu, poškodbam DNK in skrajševanju telomer, kar ima za posledico oslabljeno avtofagijo in spodbujanje ADgeneze [97,98].

Nedavne raziskave so pokazale, da pri AD disregulacija mitofagije (oblika selektivne avtofagije, ki vključuje mitohondrije) povzroči agregacijo mitohondrijskih ostankov in destabilizacijo celovitosti mitohondrijev, kar povzroči celično smrt [93,97].

Temeljito raziskan proces poti kinaze 1 (PINK1)-Parkin, ki jo povzroča homolog fosfataze in tenzina (PTEN), prikazuje upad mitohondrijskega membranskega potenciala, kar poveča PINK1 na zunanji membrani mitohondrijev (OMM), da vključi in vklopi Parkin, vseprisotno zdravilo ligazo, s fosforilacijo ubikvitina.

Parkinubikvitinira številne proteine ​​OMM, ki stimulirajo UPS, da degenerira te ubikvitinirane proteine ​​OMM, kar ima za posledico mobilizacijo mehanizma za avtofagijo, da spodbudi zajetje okvarjenih mitohondrijev s fagoforjem ali osamljenimi membranami in tako ustvari mitofagosome, rezervirane za odstranitev preko lizosomskega sistema [99].

Dokazi o oksidativnem stresu v možganih AD vključujejo (1) peroksidacijo lipidov, pri kateri nastanejo lipidni stranski produkti, tj. 4-hidroksi-2,3-nonenal (HNE); (2) v hipokampusu bolnikov z AD so opazili oksidacijo beljakovin v obliki 3-nitrotirozina in proteinskih karbonilov; in 3) poškodbe DNA/RNA vodijo do motenj v mehanizmih popravljanja DNA in povečanih mutacij DNA, ki se kažejo v hipokampusu in možganski skorji [100].

For more information:1950477648nn@gmail.com