Z ionizirajočim sevanjem povzročeno staranje možganskih celic in potencialni osnovni molekularni mehanizmi 3. del

Način, kako avtofagija ohranja proizvodnjo beljakovin, vključuje spodbujanje napačnega zlaganja in razgradnje agregiranih beljakovin. Nadzor kakovosti mitohondrijev vključuje odstranjevanje poškodovanih mitohondrijev z avtofagijo.

Pomen avtofagije pri ohranjanju zdravja telesa je bil široko priznan v akademskih krogih. Poleg vloge pri ohranjanju zdravja ima pomembno vlogo tudi pri ohranjanju spomina.

Mehanizem avtofagije je pomemben proces za odstranjevanje presnovnih produktov v celicah. Ohranja telo zdravo z razgradnjo odmrlih delov celic in sproščanjem koristnih novih hranil. Študije so pokazale, da avtofagija spodbuja tudi preživetje nevronov in odpravo beljakovinskih oblog, ki so posledica strupene agregacije. Ti plaki delujejo, kot da blokirajo komunikacijske kanale med nevroni, kar vodi do težav, kot je izguba spomina.

S staranjem upada tudi delovanje mehanizma za avtofagijo. Ta upad ne vpliva samo na imunost in presnovo telesa, ampak negativno vpliva tudi na delovanje in zdravje nevronov. Te težave bodo povzročile kognitivni upad in pojav nevrodegenerativnih bolezni pri starejših. Torej, če je avtofagijo mogoče izboljšati, lahko upočasni staranje človeških organov in možganov, spodbuja zdravje celic ter izboljša spomin in kognitivne sposobnosti.

Za izboljšanje delovanja avtofagije lahko sprejmemo nekaj preprostih sprememb v življenjskem slogu, kot so sprememba prehranjevalnih navad, več vadbe in vzdrževanje ustreznega spanca. Poleg tega je dokazano, da nekatera zdravila spodbujajo delovanje mehanizma avtofagije, na primer uporaba velikih odmerkov vitamina D za spodbujanje avtofagije in izboljšanje delovanja možganov.

Če povzamemo, mehanizem avtofagije igra pomembno vlogo pri ohranjanju fizičnega zdravja in spomina. Metode, ki povečujejo avtofagijo, bi lahko ljudem pomagale odložiti staranje telesa in zmanjšati tveganje za nevrodegenerativne bolezni. S spodbujanjem delovanja mehanizma avtofagije s koristnim načinom življenja in farmakološkimi zdravljenji lahko bolje ohranjamo fizično zdravje in spomin ter živimo boljše življenje. Vidi se, da moramo izboljšati spomin in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj lahko Cistanche deserticola uravnava tudi ravnovesje nevrotransmiterjev, kot je povečanje ravni acetilholina in rastnih faktorjev. Te snovi so zelo pomembne za spomin in učenje. Poleg tega lahko Cistanche deserticola izboljša pretok krvi in ​​spodbuja dostavo kisika, kar lahko zagotovi, da možgani prejmejo dovolj hranil in energije, s čimer se izboljša vitalnost in vzdržljivost možganov.

Kliknite poznajte dodatke za izboljšanje spomina

Avtofagijski tovorni receptorji prepoznajo mitohondrije, spremenjene z ubikvitinom, kar olajša njihovo sekvestracijo v avtofagosomih in razgradnjo, ki jo posreduje lizosom. Molekularni vzorec, povezan z mitohondrijsko poškodbo, je tudi eden od razlogov za sprožitev proizvodnje vnetnih citokinov.

Metoda avtofagije za uravnavanje staranja je spodbujanje razpada in razgradnje jedrske lamine. Proste aminokisline, ki se sprostijo iz lizosoma med staranjem, podpirajo anabolične aktivnosti, vključno s proizvodnjo vnetnih citokinov, ki sestavljajo SASP (slika 2).

3.1. Oksidativni stres

Endogena proizvodnja ROS je stranski produkt rednega celičnega metabolizma, vendar se lahko eksogena proizvodnja ROS pojavi tudi zaradi sevanja in kemičnih spojin [107]. ROS lahko po obsevanju nastane iz več virov [108]. Klasična radiobiologija kaže, da je v primerjavi z večino drugih oksidativnih stresov količina ROS, proizvedena z radiolizo vode, manjša in čas vzdrževanja krajši. Izpostavljenost ionizirajočemu sevanju bo ustvarila ROS v območju 2 nm DNA in oblikovala kompleksne DSB, kar bo sprožilo visoko citotoksičnost.

Nikotinamid adenindinukleotid fosfat oksidaze (NOX) ali druge oksidaze, vezane na mitohondrijsko membrano, so lahko posredno povezane s potjo DDR.

Te oksidaze so glavni vir celičnih ROS, ki jih povzroča oksidativni stres. [109–111]. Sevanje lahko povzroči tudi nastajanje ROS iz teh virov, tako da poškoduje mitohondrije in stimulira NOX ali druge oksidaze [110,111], kar povzroči sproščanje ATP, aktivacijo ionskih kanalov [112] in purinergično signalizacijo [113]. Eden od primerov s poškodbo povezanega molekularnega vzorca (DAMP), opaženega po obsevanju, je izražanje proteina box 1 z visoko mobilnostjo skupine (HMGB1), jedrnega proteina, ki veže kromatin in deluje prek signalizacije toll-like receptor 4 (TLR4) za spodbujanje nadaljnjega ROS proizvodnja [114].

Visoka aktivnost ROS lahko neposredno uniči makromolekule, kot so lipidi, nukleinske kisline in beljakovine. Poškodbe DNK, običajno v obliki prelomov verig in navzkrižnih povezav, vodijo do genomskih mutacij. Poleg tega ROS povzroča visok oksidativni stres v prizadetih celicah. V celicah je oksidativna poškodba odvisna od koncentracije ROS in ravnovesja med relativnimi ravnmi ROS in antioksidantov.

Ko se ravnovesje oksidant-antioksidant izgubi, pride do oksidativnega stresa, ki spremeni in uniči več znotrajceličnih makromolekul, kot je bilo že omenjeno [115]. Harman je leta 1956 predstavil teorijo prostih radikalov o staranju in nato dokazal, da je mitohondrijsko dihanje primarno. endogeni vir oksidativnega stresa [116]. Staranje spremljajo zvišanja ravni ROS ter zmanjšanje aktivnosti in izražanja antioksidativnih encimov, vključno s superoksid dismutazo, katalazo in glutation peroksidazo [117,118].

Poleg tega poškodbe, ki jih povzroči sevanje, kažejo številne značilnosti, ki so pogosto značilne za celično obrabo, kot so somatske mutacije, ki lahko sprožijo razvoj bolezni, povezanih s staranjem [119]. ROS in reaktivne vrste dušika (RNS) napadajo makromolekule in povzročajo oksidativni stres, ta proces pa je bil vpleten v več bolezni. Ugotovljeno je bilo tudi, da lahko celo nizke ravni ROS in RNS povzročijo staranje možganov [120]. Inherentna občutljivost celic na sevanje naj bi bila odvisna od nastale proizvodnje ROS.

Obsevanje starajočih se celic, ki že vsebujejo velike količine aktivnega kisika, bo nedvomno preobremenilo antioksidativni sistem, ki je odgovoren za odstranjevanje odvečnih količin kisikovih metabolitov [121]. Antioksidativna zaščita pred terapevtskimi in olajšanimi odmerki IR v človeški krvi se s starostjo zmanjšuje [122]. Te študije ponazarjajo vlogo sistemov za uravnavanje oksidativnega stresa pri določanju občutljivosti starajočih se celic na sevanje.

3.2. Mitohondrijska disfunkcija

Mitohondriji so prisotni v nevronskih dendritih in aksonih nevronov ter proizvajajo adenozin trifosfat (ATP), potreben za elektrokemično nevrotransmisijo ter vzdrževanje in popravilo celic [123].

Ko se celice in organizmi starajo, učinkovitost transportne verige elektronov (ETC) upada, kar povečuje uhajanje elektronov in zmanjšuje proizvodnjo ATP [124]. Večina možganskih celic kaže postopno kopičenje disfunkcionalnih mitohondrijev, kot so opazili v primerjalnih študijah nevronov in astrocitov pri miših različnih starostnih skupin [125,126]. Z naraščajočo starostjo mitohondrijska disfunkcija povzroči povečano proizvodnjo ROS, kar povzroči nadaljnjo degradacijo mitohondrijev in celotno poškodbo celic [127].

Glavna vloga aktivnega kisika je aktiviranje kompenzacijskega odziva v stanju dinamičnega ravnovesja. Če se ravni ROS povečajo čez določen prag, pride do neravnovesja v homeostazi ROS, kar na koncu poslabša s starostjo povezano škodo [128]. Mitohondrijska disfunkcija lahko povzroči tudi staranje po poteh, neodvisnih od ROS. Mitohondrijske okvare lahko vplivajo na signale apoptoze s povečanjem dovzetnosti mitohondrijev za odzive na stres [129] in sprožijo vnetni odziv s spodbujanjem aktivacije vnetja, ki jo posreduje ROS in/ali s prepustnostjo [124].

Poleg tega bi lahko disfunkcionalni mitohondriji neposredno vplivali na celično signalizacijo in preslušavanje med organi prek negativnih učinkov na vmesnik zunanje mitohondrijske membrane in endoplazmatskega retikuluma [130].

Mitohondriji, izolirani iz živalskega možganskega tkiva, kažejo številne s starostjo povezane spremembe, vključno s povečano oksidativno poškodbo mitohondrijske DNK [131], povečanjem ali fragmentacijo mitohondrijev [132], povečanim številom mitohondrijev z depolarizirajočimi membranami [133] in oslabljeno funkcijo ETC [134]. Mutacije in delecije mitohondrijske DNA (mtDNA) pri starejših posameznikih lahko prav tako povzročijo staranje [135].

Zaradi oksidativnega mikrookolja v mitohondrijih mtDNA nima zaščitnih histonov. Učinkovitost mehanizmov za popravilo mtDNA je prav tako nižja od mehanizmov za popravilo jedrske DNA. Zato velja, da je mtDNA glavna tarča somatskih mutacij, povezanih s staranjem [136].

Med razvojem možganov lahko nenormalni zlom mitohondrijev povzroči disfunkcijo mitohondrijev in prekomerno proizvodnjo ROS, kar na koncu povzroči staranje možganskih celic, kognitivno okvaro in nenormalno vedenje [137]. Izpostavljenost IR lahko povzroči mitohondrijsko disfunkcijo, ki posredno sproži staranje. Časovni potek sprememb ki se pojavi po izpostavljenosti petim Gy -sevanja, je naslednji.

Prvič, celične ravni ROS se znatno povečajo v prvih nekaj minutah, vendar se zmanjšajo v 30 minutah. Nato se mitohondrijska disfunkcija odkrije 12 ur po obsevanju, kar je dokazano z zmanjšanjem aktivnosti nikotinamid adenin dinukleotid (NADH) dehidrogenaze, primarnega regulatorja sproščanja ROS iz ETC [138]. Limoli et al. preučili potencial mitohondrijske membrane v nestabilnih celicah GM10115 po izpostavljenosti sevanju.

 Opazili so, da se je število disfunkcionalnih mitohondrijev povečalo, potencial mitohondrijske membrane pa zmanjšal [139]. IRionizira vodne molekule (H2O), kar v glavnem povzroči proizvodnjo •OH, ROS z največjo sposobnostjo povzročanja škode [140]. •OH lahko oksidira biološke molekule, kot so beljakovine in lipidi [121,141].

Notranja mitohondrijska membrana vsebuje fosfolipide, kot so fosfatidilholin, fosfatidiletanolamin in kardiolipin, ki so potrebni za optimizacijo in pomoč pri delovanju različnih encimov mitohondrijskih ETC [142,143].

Vsaka sprememba lipidnega profila membrane, kot je zmanjšanje vsebnosti lipidov in peroksidacija, lahko povzroči ali poveča proizvodnjo O2- preko uhajanja elektronov iz encimov ETC. Zato •OH, ki nastane zaradi obsevanja, inducira mitohondrijsko oksidacijo preko fosfolipidne peroksidacije in s tem spodbuja proizvodnjo O2−.

3.3. Izčrpanost telomere

Telomeri so posebni jedrski proteinski kompleksi, ki ščitijo konce linearnih kromosomov v evkariontskih celicah. Telomere veže značilen poliproteinski kompleks, imenovan shelterin [144], ki preprečuje vstop popravila DNK v telomere, ki bi bile sicer "popravljene" zaradi prisotnosti navideznih zlomov DNK, kar vodi do nizke zmogljivosti za popravilo poškodb DNK v tej regiji.

Zato poškodba telomer pogosto povzroči celično staranje in/ali apoptozo [145,146]. Izguba funkcije zaščitnih komponent povzroči hitro oslabitev regeneracije tkiva in pospeši staranje, tudi če so telomeri normalne dolžine [147]. IR lahko povzroči celično proliferacijo, apoptozo in staranje, kar je vse povezano s telomeri, prek oksidativne poškodbe in motnje DNA.

Študija o periferni krvi, pridobljeni iz 83 čistilnikov iz Čornobila, je pokazala, da je bila relativna dolžina telomer pri čistilcih iz Čornobila znatno krajša v primerjavi s tistimi pri zdravih krvodajalcih. Ta študija je nakazala, da je obsevanje z nizkimi odmerki povzročilo skrajšanje telomer in da so se spremembe ohranile tudi 20 let po obsevanju [148].

Staranje mikroglije je lahko povezano tudi s skrajšanjem telomer. Zmanjšanje dolžine telomera v mikrogliji lahko privede do sposobnosti teh celic, da se ustrezno odzovejo na poškodbe CŽS ali okužbo, kar vodi do apoptoze [149].

Pomembno je omeniti, da je v možganih bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo podhranjenost mikroglije najmočneje povezana z degeneracijo tau-pozitivnih nevronov, tj. patologija tau je povezana z mikroglialno podhranjenostjo.

Tako je namesto vnetja možganov bistveni vzrok za nevrodegeneracijo pomanjkanje mikroglialne podpore. Starost mikroglije je lahko povezana s skrajšanjem totelomera. Telomeri so konci evkariontskih kromosomov in se s starostjo krajšajo, kar vodi do občutka "podvajanja" v mikrogliji z zmožnostjo samoobnavljanja [150].

Študija 20 starejših bolnikov z napredovalim rakom glave in vratu, ki so jo opravili Unryn et al. je pokazalo, da je radioterapija povzročila resno skrajšanje dolžine telomer pri vseh bolnikih [151].

Zhang et al. preučevali učinke disfunkcije telomer prek inhibicije nevronov in mitotičnih živčnih celic (celic astrocitov in nevroblastoma), ki jih posreduje telomerni faktor 2 (TRF2). Dokazali so, da disfunkcija telomera sproži DDR in inducira aktivacijo p53 in p21 ter staranje [152]. Celični odzivi na IR vključujejo zaustavitev kontrolne točke celičnega cikla in programirano celično smrt. Ker obsevanje povzroči prekinitev dvojne verige v DNA, ki vodi do zmanjšanja dolžine telomera, se zdi, da je odziv na sevanje posledica neustrezno induciranega celičnega staranja [153].

Mehanizem, na katerem temelji pospešeno staranje zaradi IR, je enak mehanizmu, na katerem temelji staranje, ki ga posreduje ROS. Poškodba telomer zaradi sevanja je prav tako podobna oksidativnim poškodbam, opaženim v teh regijah, in vodi do nadaljnjega krajšanja telomer in pospešenega staranja celic. Velik odmerek IR lahko povzroči ogromno celično smrt, kar povzroči nekompenzacijsko celično delitev. Pospešena proliferacija povzroči skrajšanje telomer in s tem pospešeno staranje celotnega organizma, kar opažamo pri posameznikih, izpostavljenih IR [154]. Zato lahko skrajšanje telomer štejemo za enega od mehanizmov, ki so osnova staranja, povzročenega s sevanjem [155].

3.4. Poškodbe DNK

IR povzroča poškodbe DNK prek neposrednih in posrednih poti. Neposredna pot se nanaša na ionizacijo DNK preko energije sevanja, posredna pot pa na nastanek velikega števila ROS po radiolizi vodnih molekul. Slednja pot lahko povzroči poškodbo DNK z različnimi mehanizmi, vključno s poškodbo baze in sproščanjem, depolimerizacijo, navzkrižnim povezovanjem in pretrganjem verige [156].

Takšne poškodbe DNK, zlasti DSB, sprožijo kompleksne in visoko regulirane poti DDR in popravljanja. Ionizacija DNA neposredno povzroči poškodbe genetskih makromolekul, medtem ko ionizacija citosola vodi do generiranja aktivnih snovi, kot je •OH. Hidrirani elektroni in vodikovi atomi, ki difundirajo v nanometrsko območje okoli ionizacijskih dogodkov, neizogibno reagirajo s komponentami DNA in jih posredno poškodujejo. Nekatere od teh poškodb se pojavijo na genetski molekularni verigi, kar povzroči nastanek agregirane poškodbe DNK ali več mest poškodbe.

Zaradi endogene narave takšne poškodbe je bolj verjetno, da bo podvržen popravilu, ki je nagnjeno k napakam, kot redko porazdeljena poškodba, ki vodi do nepopravljive celične poškodbe [157]. Na molekularni ravni kaže obsevana mikroglija povečano regulacijo genov, povezanih z DDR, celičnim stresom, celico zaustavitev cikla in poti oksidativnega stresa [158,159]. Celice imajo visoko ohranjeno in kompleksno mrežo za prepoznavanje in popravljanje poškodb DNK (DDR), ki jo uporabljajo za odziv na različne vrste poškodb DNK [160]. Študije z uporabo komercialnih celičnih linij in primarne kulture so pokazale, da lahko poškodba DNK povzroči trajno zaustavitev celičnega cikla [161], kar ima za posledico ireverzibilno stanje, v katerem lahko poškodovane celice preživijo, vendar se ne morejo razmnoževati, znano kot celično staranje [162].

Pri zrelih nevronih homologna rekombinacija in nehomologna končna stičišča ne zadostujejo za ustrezno popravilo DSB, verjetno zato, ker se te celice ne delijo. Zato se na splošno verjame, da nevroni sčasoma povečajo nepopravljeno poškodbo DNK, kar lahko prispeva k nevrodegenerativnim boleznim [163]. V akutnih fazah po izpostavljenosti sevanju sevanje povzroči top53-posredovano hitro primarno apoptozo in zapoznelo sekundarno apoptozo (povezano z mitotskimi mutacijami), s čimer odstrani resno poškodovane celice.

Celice v možganih se pogosto odzovejo na aktivacijo p53 s trajno zaustavitvijo celičnega cikla namesto z apoptozo [164]. S staranjem se poškodbe DNK kopičijo, kar povzroči izgubo celične funkcije in degeneracijo celic in tkiv. Vendar lahko napačno popravilo povzroči mutacije in kromosomske aberacije. Nepopravljena poškodba DNK pogosto povzroči celično disfunkcijo ali staranje, kar vodi do številnih patologij in celične smrti med staranjem [165,166]. Stimulacija DDR z IR sproži prirojeno in prilagodljivo imunsko regulacijo. Nadaljnja aktivacija DDR spodbuja proizvodnjo vnetnih citokinov, vključno z IL-6 in IL-8 [167], ki sprožijo vnetne odzive, ki lahko poškodujejo okoliška tkiva.

Poškodbe DNK se lahko pojavijo ne samo v jedru, ampak tudi v mitohondrijih, mtDNK pa je bolj občutljiva na poškodbe kot jedrska DNK. ROS je primarni vir mutacij mtDNA, ki se lahko kopičijo s starostjo in napredovanjem bolezni [168,169]. Poleg tega DDR povzroči staranje celic, nadaljnje staranje pa povzroči SASP, v katerem se sproščajo vnetni citokini.

Ti mediatorji vplivajo na sosednje celice in sprožijo različne patologije [170]. Nepopravljeni DDR inducira staranje celic preko poti p53, aktivira SASP, povzroči izločanje vnetnih citokinov in nadalje aktivira prirojeni imunski odziv, kar povzroči staranje tkiva in staranje. sorodne bolezni [171–173]. Za starajoče se celice je značilna povečana aktivnost najpogostejšega označevalca staranja, SA- -gal, in povečana ekspresija p21WAF1/Cip1. Medtem ko lahko p21 spodbuja celično staranje pod izpostavljenostjo IR, lahko spodbuja tudi zaustavitev celičnega cikla G1.

Vendar to ni vedno povezano z aktivnostjo p53. Aktivacija p53 in p21 v starajočih se celicah je začasna, saj se ekspresija p53 in p21 sčasoma zmanjša in p16Ink4A vzdržuje zaustavitev rasti v starajočih se celicah [174]. V neposrednem nasprotju z replikativnim staranjem je s stresom povzročeno prezgodnje staranje (SIPS), ki ga povzroči poškodba DNK, neodvisno od dolžine ali funkcije telomere [175,176].

For more information:1950477648nn@gmail.com