Raziskovanje spolno povezanih razlik v mikrogliji je lahko prelomnica v precizni medicini 1. del

Eno področje mikroglialne biologije, ki je bilo do nedavnega razmeroma zanemarjeno, so razlike med spoloma, in to kljub temu, da je spol dejavnik tveganja pri več boleznih, za katere je značilno nevrovnetje in posledično aktivacija mikroglije.

Mikroglija je bistvena vrsta živčnih celic v možganih in ima ključno vlogo v spominskem procesu. V zadnjih letih vse več raziskav dokazuje, da je mikroglija neločljivo povezana s človeškimi kognitivnimi sposobnostmi in spominom. Mikroglija ima zelo pomembne funkcije. Ne samo, da lahko izločajo vrsto rastnih faktorjev in snovi, ki ohranjajo preživetje nevronov, ampak tudi uravnavajo prenos signala med nevroni in stabilnost sinaps. Te funkcije ne le pomagajo možganom vzdrževati normalne fiziološke funkcije, ampak tudi spodbujajo interakcijo in prenos informacij med nevroni, s čimer se izboljšajo kognitivne sposobnosti in spomin ljudi.

Raziskave kažejo, da ima mikroglija zelo pomembno vlogo tako v procesu učenja kot spomina. Lahko sproščajo različne signalne molekule za spodbujanje interakcij in prenosa informacij med nevroni. Hkrati lahko uravnava tudi stabilnost sinaptičnih povezav med nevroni in s tem pomaga ljudem, da si bolje zapomnijo informacije.

Poleg tega lahko mikroglija sodeluje tudi pri človekovem razmišljanju in pozornosti. Raziskave kažejo, da ima mikroglija določen regulatorni učinek. Vplivajo lahko na prenos signala med nevroni, s čimer vplivajo na kognitivne sposobnosti in sposobnosti odločanja ljudi ter tako vplivajo na kompleksne miselne dejavnosti ljudi.

Skupaj ima mikroglija zelo pomembno vlogo v možganih in bistveno vpliva na človeško spoznanje in spominske sposobnosti. Zato moramo biti pozorni na zaščito in ohranjanje zdravja naših možganov, ohranjanje pozitivnega odnosa do življenja in zdrav življenjski slog za izboljšanje naših kognitivnih in spominskih sposobnosti. Vidimo, da moramo izboljšati spomin, in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj je Cistanche deserticola tradicionalno kitajsko zdravilno sredstvo, ki ima številne edinstvene učinke, eden od njih je izboljšanje spomina. Učinkovitost Cistanche deserticola izhaja iz številnih aktivnih sestavin, ki jih vsebuje, vključno s taninsko kislino, polisaharidi, flavonoidnimi glikozidi itd. Te sestavine lahko spodbujajo zdravje možganov na različne načine.

Kliknite spoznajte 10 načinov za izboljšanje spomina

Zakaj te razlike med spoloma obstajajo, ni znano, vendar pa množica razlik obsega mikroglialno število, genotip in fenotip. Pomembno je, da je več teh razlik, povezanih s spolom, očitnih tudi v zdravju in spremembah med življenjem, kar poudarja dinamično in plastično naravo mikroglije.

Ta pregled bo preučil, kako starost vpliva na spolno povezane razlike v mikrogliji, in se vprašal, ali napredek personalizirane medicine zahteva večji poudarek na preučevanju spolno povezanih razlik v mikrogliji pri Alzheimerjevi bolezni, Parkinsonovi bolezni ter modelih vnetnega stresa in travmatizma. pri soočanju s temi pogoji.

Ključne besede: spolne razlike, starost, Alzheimerjeva bolezen, mikroglija, vnetje.

UVOD

Za več bolezni so značilne razlike v pojavnosti, simptomih in napredovanju med moškimi in ženskami, spol pa je priznan dejavnik tveganja pri boleznih, za katere je značilno nevrovnetje, vključno z motnjami avtističnega spektra (ASD), Alzheimerjevo boleznijo (AD), Parkinsonovo boleznijo (PD), več sklerozo in migreno (Morgan et al., 2010; Hanamsagarand Bilbo, 2016; Airas et al., 2018; Lecours et al., 2018; Navarro et al., 2018).

Ta razlika, povezana s spolom, je trenutno nepojasnjena, čeprav so študije zagotovile podrobne opise razlik v številu in morfologiji mikroglije, genskem podpisu mikroglije, fenotipu mikroglije, vključno z elektrofiziološkimi lastnostmi, in funkciji mikroglije, vključno s fagocitozo in predstavitvijo antigena, ki se spreminjajo v zgodnjem življenju, s starostjo in v različnih patologije (Guneykayaet al., 2018; Crespo-Castrillo in Arevalo, 2020).

V zadnjem desetletju ali tako, zlasti z razvojem novejših tehnik, je postalo jasno, da poenostavljen pogled na to, ali je mikroglija "aktivirana" ali ne, ne odraža več stanj, ki jih celice lahko sprejmejo. Namesto tega je treba posvetiti pozornost dražljaju, ki sproži mikroglialno spremembo, in natančnejšemu opisu spremembe, ki vključuje ne le tradicionalne označevalce aktivacije, ampak tudi delovanje celice.

Medtem ko se v sedanjih in prihodnjih študijah vedno bolj zavedajo potrebe po obravnavanju teh zapletenosti, veliko literature do te točke, vključno s tisto, ki je navedena v tem pregledu, opisuje mikroglijo kot aktivirano, ko sprejme drugačno morfologijo in/ali izraža označevalci aktivacije in/ali kažejo spremembo funkcije. Zato je tukaj uporabljen izraz "mikroglialna aktivacija", vendar, kolikor je to mogoče, kvalificiran z opisom spremembe, ki so jo opisali avtorji.

SPOLNE RAZLIKE V MIKROGLIJI SKOZI ŽIVLJENJE

Embrionalno in zgodnje poporodno življenje

Več skupin je poudarilo spolno povezane razlike v številu mikroglij v zgodnjem postnatalnem obdobju, ki so večje na več področjih moških možganov, vključno s korteksom in hipokampusom na P4 (Schwarz et al., 2012). Pri P20 je bila ugotovljena s spolnostjo povezana razlika v številu celic Iba1+ (Thion et al., 2018), medtem ko se je pri P30 število mikroglij v možganih podganjih samic povečalo (Schwarz et al., 2012).

Analiza označevalcev aktivacije mikroglije je pokazala, da so podganje samice na splošno pokazale bolj aktiviran fenotip pri P0 in manj aktiviran fenotip pri P4 kot samci. Do P30 in P60 je mikroglija razvila procese, vendar je razlika v morfologiji, povezana s spolom, še vedno obstajala, pri čemer so imele celice samic debelejše daljše procese (Schwarz et al., 2012).

Predlagano je bilo, da je porast testosterona, ki se pojavi v zgodnjih poporodnih dneh, odgovoren za razlike v številu in stanju aktivacije mikroglij pri moških, estradiol pa je odpravil to razliko, povezano s spolom, vsaj v predoptičnem območju v P2. podganji samci (Lenz et al., 2013). Dokazi kažejo tudi na časovno povezane in spolno specifične spremembe v fagocitni funkciji.

Število fagocitnih celic je večje pri samicah P2 (Nelson et al., 2017) in P8 (Weinhard et al., 2018) v primerjavi z moškimi, kar je bilo odpravljeno z zdravljenjem z estradiolom (Nelson et al., 2017), vendar dokazi nakazuje, da je s p28 fagocitna funkcija večja v mikrogliji moških (Weinhard et al., 2018). Vendar pa je bila bazalna fagocitna aktivnost v primarni neonatalni mikrogliji večja pri ženskah v primerjavi z moškimi (Yanguas-Casas et al., 2018).

S spolom povezano razliko v fagocitozi je spremljalo povečano izražanje fagocitnih genov, zlasti Cd68 in sprožilnega receptorja, izraženega na mieloidnih celicah (Trem)2. Mikroglija je specifično fagocitirala nevralne progenitorne celice in domnevalo se je, da bi to lahko pomenilo zmanjšano celično proliferacijo pri samicah. Nedavne študije z uporabo RNAseq za opisovanje mikroglije v embrionalnem razvoju in zgodnjem življenju so poročale o nasprotujočih si ugotovitvah.

Po eni strani je množična analiza RNAseq identificirala majhno število različno izraženih genov pri mišjih samcih in samicah E18.5, vendar je pokazala, da je bila ekspresija genov, povezanih z apoptozo in vnetnim odzivom, zlasti genov, stimuliranih z interferonom, višja v mikrogliji mišjih samic E18.5 v primerjavi z moškimi (Thion et al., 2018).

V nekoliko starejši starosti, E14.5, enocelični RNAseq ni razkril sprememb v mikroglialnem transkriptomu med mišjimi samci in samicami, nobenih razlik pa ni bilo ugotovljenih tudi pri P4/5 (Hammond et al., 2019).

Analiza GeneOntology (GO) na P20 je razkrila, da so bili geni, opisani z izrazi, kot so "vnetni odziv", "imunski odziv", "procesi imunskega sistema" in "odziv na lipopolisaharid (LPS)" povečani v mikroglije samic v primerjavi z moškimi, kar je bilo razlagati kot znak, da so mikroglije pri ženskah v tej starosti v bolj pripravljenem stanju (Thionet al., 2018); to se morda odraža tudi v morfoloških spremembah, ki so bile opisane v tej starosti (Schwarz et al., 2012).

Medtem ko so razlike, povezane s spolom, in zelo plastična narava mikroglije v embrionalnem in zgodnjem življenju globoke, popolno razumevanje vpliva teh sprememb v otroštvu, odrasli dobi in pozneje ostaja izziv. To je zapleteno zaradi spoznanja, da imajo mikroglije v različnih predelih možganov različne podpise (Bordt et al., 2020), kar poudarja potrebo po previdnosti pri razlagi ugotovitev, pridobljenih iz množične analize mikroglije.

Vendar pa obstaja veliko dokazov, ki kažejo, da motnje v mikroglialni dinamiki, ki izhajajo iz stresorjev, vključno z okužbo, v tem obdobju korelirajo s spolno povezanimi razlikami pri motnjah, kot sta ASD in shizofrenija; To je obravnavalo več odličnih ocen (Ellman in Susser, 2009; Mccarthy in Wright, 2017; Bilbo in sod., 2018; Ardalan in sod., 2019; Bergdolt in Dunaevsky, 2019).

Vendar se mikroglialna aktivacija nadaljuje v mlajši odrasli dobi (Suzuki et al., 2013) in vnetne spremembe so bile potrjene v posmrtnih možganih posameznikov z ASD (Li et al., 2009; Tsilioni et al., 2019), kar kaže, da lahko te tekoče spremembe prispevajo tudi k Motnje avtističnega spektra so dedne in genetska analiza je odkrila motnje v genih, ki nadzorujejo sintezo beljakovin (De La Torre-Ubieta et al., 2016).

Nedavna študija je poročala, da je povečana sinteza beljakovin s prekomerno ekspresijo faktorja iniciacije prevajanja eIF4E v mikrogliji povzročila ASD podobno vedenje pri mišjih samcih, ne pa tudi pri samicah (Xu et al., 2020). Povečanje sinteze beljakovin je sprožilo premik iz homeostatskega stanja, spremenjeno morfologijo mikroglije in zmanjšano gibljivost, kar je po mnenju avtorjev odgovorno za večjo gostoto hrbtenice, zmanjšano velikost sinapse in spremenjeno sinaptično funkcijo.

Pomembna vloga mikroglije pri oblikovanju osrednjega živčnega sistema (CNS) in zlasti nevronov nakazuje, da lahko spremembe v njihovi funkciji, kot so te, pomembno prispevajo k nevroanatomskim razlikam, ki so bile opisane pri ASD.

Prepoznavanje vzrokov za ASD ni preprosto, vendar bi se morali osredotočiti na prizadevanje za boljše razumevanje razlik v mikroglialni dinamiki, povezanih s spolom, v upanju, da bi lahko identificirali strategije za zmanjšanje vpliva motnje.

S spolom povezane razlike v mikrogliji vztrajajo pri odraslih živalih

S spolom povezane razlike v mikroglialnem fenotipu trajajo do odraslosti. Guneykaya et al. (2018) so poročali, da sta se gostota mikroglializma in volumen celičnega telesa povečala v hipokampusu 13-teden starih mišjih samcev v primerjavi s samicami, medtem ko je pri 3-teden starih miših ravno nasprotno.

Ta skupina je tudi poročala, da ima mikroglija iz mišjih samcev višje lastnosti predstavljanja antigena, kar kaže povečana ekspresija MHCII, medtem ko je bila fagocitna aktivnost mikroglije podobna pri samcih in samicah.

Izrazite spolno povezane razlike v izražanju genov so bile ugotovljene v mikroglijah, pripravljenih iz hipokampusa in korteksa, analiza GO pa je pokazala, da je v hipokampusu čezmerna ekspresija genov pri moških povezana z izrazi "obrambni odziv na bakterije", "pot inzulinskega receptorja" in »diferenciacija celic glia«, medtem ko so bili geni, povezani z izrazi »GABA in aktivnost glutamatnega receptorja«, »izražanje proteina ubikvitina« in »transport magnezijevega železa« prekomerno izraženi pri ženskah (Guneykaya et al., 2018).

V nasprotju s tem je proteomikanaliza ugotovila, da je bil regulatorni faktor interferona (Irf)3 obogaten z mikroglijo mišjih samic (Guneykaya et al., 2018), kar je skladno z ugotovitvijo, da so te celice bolj odzivne na aktivacijo interferona (IFN) (Thion et al., 2018). , in to je predlagala tudi analiza RNAseq v izolirani mikrogliji (Gal-Oz et al., 2019).

Ena od razlag tega je, da je zaradi diferencialne budnosti ženskega imunskega sistema ta manj ranljiv za molekularne vzorce, povezane s patogeni (PAMP), vendar bolj odziven na druge dražljaje, ki bi lahko povzročili čezmeren vnetni odziv, argument, ki je bil uporabljen za razlago nevrovnetja, ki se zdi, da je pri srce patogeneze nekaterih nevrodegenerativnih bolezni.

Skratka, zdi se, da je odzivnost mikrogliato dražljajev v odrasli dobi odvisna od spola, kot je v zgodnejšem življenju, in dokazi kažejo, da se plastičnost in dinamična narava teh celic ohranjata s časom.

Nekatere od teh sprememb, povezanih s spolom, so prikazane na sliki 1. RNAseq, izveden na mikrogliji iz združenih vzorcev možganov nekoliko starejših 3-mesecev starih miši, je razkril, da geni, izraženi v možganih mišjih samcev, odražajo vnetne procese (Villaet al ., 2018), ki se na splošno strinja z zgoraj povzetimi ugotovitvami.

V tej študiji so bili geni iz ženskih možganov bolj povezani z morfogenezo, razvojem in organizacijo citoskeleta, kar nakazuje, da je popravilo tkiva posebna funkcija mikroglije pri ženskah.

Zanimivo je, da se je reparativni fenotip, ki je značilen za mikroglijo iz mišjih samic, ohranil, ko so ga presadili v možgane mišjih samcev po ishemični poškodbi (Villa et al., 2018).

For more information:1950477648nn@gmail.com