Raziskovanje spolno povezanih razlik v mikrogliji je lahko prelomnica v precizni medicini 3. del

Pri ocenjevanju vloge, ki jo ima mikroglija v modelih AD, je bil poudarek v veliki meri na modelih amiloidoze. Vendar je transkriptomska analiza odkrila podobne spremembe v mikrogliji pri miših APP/PS1 in modelu tauopatije, miših AAVTauP301L (Kang et al., 2018).

Proteinopatije so skupina bolezni, povezanih z beljakovinami, ki lahko vplivajo na fizično zdravje ljudi, vključno s spominom. Vendar to ne pomeni, da bo beljakovinska bolezen prizadela spomin ljudi. Ravno nasprotno, nekatere metode zdravljenja in preventivni ukrepi za beljakovinsko bolezen lahko pomagajo ljudem bolje ohraniti spomin.

Najprej si poglejmo nekaj razlogov, zakaj lahko proteinopatije negativno vplivajo na spomin. Na primer, bolezni, kot sta Alzheimerjeva bolezen in Alzheimerjeva bolezen, lahko povzročijo postopno upadanje spomina ljudi. Te bolezni so povezane z nenormalno agregacijo beljakovin, zaradi česar možganske celice postopoma odmirajo in povzročajo kognitivno disfunkcijo. Seveda vse beljakovinske bolezni ne bodo imele takšnega vpliva.

Drugič, naučiti se moramo preprečevati in zdraviti proteinopatije. Danes je bilo razvitih veliko tehnologij in zdravil za upočasnitev ali obrnitev napredovanja proteinopatij ter s tem ohranjanje zdravja in spomina ljudi. Za Alzheimerjevo bolezen in Alzheimerjevo bolezen so nekatera zdravila, kot so zaviralci AchE in zaščitna sredstva za nevrone, dosegla dobre rezultate, kar bolnikom omogoča, da do določene mere ohranijo spomin. Poleg tega znanstveniki nenehno raziskujejo nove metode in tehnologije zdravljenja v upanju, da bodo še poglobili naše razumevanje in zdravljenje teh bolezni.

Če povzamemo, povezava med beljakovinskimi boleznimi in spominom ni absolutna in bi se morali z njimi aktivno soočiti. Z znanstveno preventivo in zdravljenjem lahko bolje ohranjamo spomin, ohranjamo kakovost življenja in ustvarjamo boljšo prihodnost zase in za svoje družine. Vidi se, da moramo izboljšati spomin in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj lahko Cistanche deserticola uravnava tudi ravnovesje nevrotransmiterjev, kot je povečanje ravni acetilholina in rastnih faktorjev. Te snovi so zelo pomembne za spomin in učenje. Poleg tega lahko Cistanche deserticola izboljša pretok krvi in ​​spodbuja dostavo kisika, kar lahko zagotovi, da možgani prejmejo dovolj hranil in energije, s čimer se izboljša vitalnost in vzdržljivost možganov.

Kliknite poznajte dodatke za izboljšanje spomina

Medtem ko je bila patologija tau pri 9-mesečnih samcih in samicah v tem modelu podobna, so razlike v miRNA-seq, povezane s spolom, razkrile spremembe, ki spremljajo patologijo tau, ki so bile bistveno večje pri samcih kot pri samicah (Kodama et al., 2020).

Vpliv miRNA na mikroglialni transkriptom je bil precejšen, saj je izločitev Dicerja povečala število ameboidnih mikroglij in povečala obogatitev genov, ki sodelujejo pri vnetju in fagocitozi, vključno s Spp1, Ccl6, Lpl, Il1b in Cst7, te spremembe pa so bile veliko bolj globoke v mikrogliji moških v primerjavi z ženskami. . Podatki kažejo na pomembno vlogo miRNA pri moduliranju spolno specifičnih mikroglialnih fenotipov, vsaj v tem modelu tauopatije.

S spolom povezane razlike v mikroglialnem metabolizmu: dokazi iz živalskih modelov

Nedavne študije so pokazale, da je premik iz homeostatskega stanja v kulturah mikroglije novorojenih miši (Holland et al., 2018; Rubio-Araiz et al., 2018) in izoliranih mikroglijah starih miši (Mela et al., 2020) in APP/ PS1 miši (Hollandet sod., 2018; Mcintosh in sod., 2019) spremlja premik v mikroglialni presnovi proti glikolitičnemu fenotipu.

Dejavniki, ki prispevajo k presnovnemu premiku, vključujejo kopičenje železa z mikroglijo (Mcintosh et al., 2019) in IL-1 - ter z železom povzročeno aktivacijo glikolitičnega encima, 6-fosfofrukto-2-kinaze/fruktoze{ {5}}.6-bisfosfataza 3 (PFKFB3) (Mcintosh et al., 2019; Mela et al., 2020). Te študije so tudi pokazale, da je bila mikroglialna funkcija, zlasti fagocitoza in kemotaksa, ogrožena v glikolitičnih celicah, morda zaradi zmanjšane učinkovitosti celic pri ustvarjanju ATP.

Pomembno je, da so opazili s spolom povezane razlike v smeri glikolize in izražanja genov, ki kodirajo glikolitične encime, v mikroglijah miši APP/PS1 in spremembe so bile bistveno večje pri samicah miši APP/PS1 v primerjavi z samci (Guillot-Sestier et al. ., 2021).

Izrazito razliko v morfologiji mikroglije, povezano s spolom, so opazili tako pri miših APP/PS1 kot pri post mortem vzorcih bolnikov z AD; v obeh primerih je bila mikroglija samcev ameboidna z večjo fagocitno zmogljivostjo v primerjavi s prevlado paličaste mikroglije samic, kjer fagocitna kapaciteta je bila ogrožena (Guillot-Sestier et al., 2021).

Zanimivo je, da je bil s starostjo povezan upad privzema glukoze ugotovljen pri samicah divjega tipa in 3xTg AD miši, kot je bilo ocenjeno z [18F]fluorodeoksiglukozemikro-pozitronsko emisijsko tomografijo (FDG mikro-PET), pri čemer se je mislilo, da tega niso pripisali mikroglialni presnovi in ​​zmanjšanju nevronskega privzema prek transporterja glukoze 3 (GLUT3) in zmanjšanje porabe glukoze, kot kaže zmanjšana ekspresija in aktivnost heksokinaze II (Ding et al., 2013).

Dobro ugotovljeno je, da se metabolizem glukoze pri AD spremeni, zlasti pa, da pride do zmanjšanja aktivnosti več mitohondrijskih encimov, ki sodelujejo v ciklu trikarboksilne kisline (Gibson et al., 2012), vključno z -ketoglutaratedehidrogenazo, vendar razlik, povezanih s spolom, še niso ocenili. .

TREM2 vpliva tudi na metabolizem mikroglije; stopnja zunajcelične zakisanosti (ECAR) je bila zmanjšana v mikroglijah s pomanjkanjem Trem2-, medtem ko se je mitohondrijska masa zmanjšala v celicah miši 5XFAD s pomanjkanjem Trem2-, kar kaže na to, da njegova izguba modulira tako glikolizo kot mitohondrijsko presnovo (Ulland et al., 2017), vendar še enkrat, dokazi o razlikah, povezanih s spolom, niso bili prijavljeni.

Ali se lahko spremeni občutljivost mikroglije, povezana s starostjo/boleznijo?

Občutljivost mikroglije na vnetne dražljaje je odvisna od starosti in spola. Sala Frigerio idr. (2019) so poročali, da se mikroglija iz mišjih samic bolj odziva na kopičenje A v AppNL−G−F mišjem modelu AD, ki kaže odlaganje amiloida pri 3 mesecih starosti, medtem ko se je populacija mikroglije, opisane kot ARM, povečala v zgodnejši starosti pri mišjih samicah v primerjavi z samci.

Te spremembe kažejo na stanje pozornosti na vnetne dražljaje v mikrogliji pri ženskah, ko se starajo, kar je možna razlaga za povečano tveganje za bolezni, kot je AD pri ženskah. To tveganje je smiselno zmanjšati, zlasti pri ženskah. Prehrana in telesna vadba, ki zmanjšata mikroglialno aktivacijo in nevrovnetje (Lynch et al., 2007; Minogue et al., 2007; Kelly, 2018; Koh et al., 2020; Mela et al., 2020) in zdi se, da imajo večji vpliv na ženske (Barha in LiuAmbrose, 2018; D'AMICO et al., 2020) predstavljajo potencialno pot do spreminjanja nekaterih tveganj.

Zanimivo je, da je dieta z visoko vsebnostjo maščob povzročila povečano regulacijo genov, ki kodirajo imunski odziv in vnetje mikroglije pri 6-mesečnih samicah, vendar ne samcih, miši APP/PS1 × APOE4+/+ (Nam et al. ., 2018) in zmanjšana nevrogeneza tudi pri mišjih samicah, morda kot posledica sprememb mikroglije (Robison et al., 2020). Ključno sporočilo tukaj je, da so vsaj nekatere spremembe življenjskega sloga, ki lahko zmanjšajo tveganje za bolezni, zlasti v kontekstu staranja, spremenjene s spolom.

Ali obstajajo dokazi, da lahko zdravljenje deluje na spolno specifičen način?

Odkrite spolno povezane razlike v mikroglialni aktivaciji, metabolizmu in delovanju, ki so značilne za amiloidno patologijo v modelih AD, kažejo na možnost spolno specifičnih zdravljenj. Do danes je analiza učinka modulatorjev sprememb v modelih AD le redko ocenjevala vpliv spola, čeprav je nekaj nedavnih študij poudarilo pomembnost tega.

Na primer, zdravljenje z antibiotiki je zmanjšalo obremenitev s plaki A in velikost soma mikroglije ter povečalo kompleksnost mikroglije pri 7-teden dni starih APPSwe/PS1L166P(APPPS1-21) mišjih samcih, vendar ne samicah (Dodiya et al., 2019) in transkriptomska analiza je pokazala, da so antibiotiki povečali mikroglialne skupine, ki so vključevale homeostatske gene, kot so Mef2a, Junb, Bhlhe41, Fos, medtem ko so zmanjšale skupine, ki so vključevale nevrodegenerativne gene (npr. Lgals3, C1qa, C1qb, CD63 in Lag3), ki so jih opisali Krasemann et al. . (2017).

Morda je skladna z ohranjanjem homeostatskega mikroglialnega podpisa ugotovitev, da je zdravljenje z antibiotiki obnovilo signalizacijo TGF v skorji samcev miši (Dodiyaet al., 2019). Ločena študija je poročala, da ima inhibicija mGluR5 ugodne učinke izključno pri samcih miši APP/PS1 z zmanjšanjem amiloidoze in izboljšanjem kognicije, medtem ko pri samicah niso opazili sprememb (Abd-Elrahmanet sod., 2020).

Nasprotno pa je zaviralec angiotenzinskih receptorjev, kandesartan cileksetil, izboljšal učinkovitost pri testu prepoznavanja novih objektov in zmanjšal aktivacijo glije pri mišjih samicah 5xFAD, križanih z mišmi, ki so bile homozigotne za človeški gen APOE4, vendar ni imelo pomembnega učinka pri samcih (Scheinman et al., 2021). .

Nadaljnja študija je poročala, da je prehransko dopolnilo {{0}}mesečnih miši 3xTg-AD s flavonoidom diosminom (0,0005 %) 6 mesecev zmanjšalo oligomere A v možganih samic, ne pa samcev (Sawmiller et al. ., 2016). Zmanjšal je tudi patologijo tau z zaviranjem aktivnosti GSK-3, vendar o spolno povezani razliki niso poročali, kar kaže na to, da je specifično usmerjen na kopičenje samiloida pri ženskah.

Med številnimi s starostjo povezanimi spremembami v znotrajceličnih signalnih poteh je povečanje tarče signalizacije rapamicina (mTOR) pri sesalcih v mikrogliji (Keane et al., 2021), kar je skladno z ugotovitvijo, da so se geni, ki jih uravnava TSC2, ki modulira mTOR, zmanjšali z starosti in, zanimivo, v večji meri pri ženskah kot pri moških (Mangoldet al., 2017).

S starostjo povezano povečanje signalizacije mTOR je spremljala regulacija genov, kot so Axl, Tlr2, Cst7 in Spp1 (Keane et al., 2021), za katere smo ugotovili, da so regulirani tudi pri miših APP/PS1, zlasti samicah (Guillot-Sestier et al. , 2021).

Več modulatorjev signalizacije mTOR oslabi mikrogliaaktivacijo. Metformin in rapamicin zavirata signalizacijo mTOR in oslabita mikroglialno aktivacijo, na primer po TBI (Song et al., 2015) in s starostjo (Kodali et al., 2021). Posebej zanimive so razlike, povezane s spolom, ki se kažejo pri zdravljenju z metforminom v modelu poškodbe živcev, kjer je bil efekton mikroglije omejen na samce miši (Inyang et al., 2019).

Akarboza in 17 -estradiol prav tako zavirata signalno pot mTOR pri moških (Shen in sod., 2021), ne pa tudi pri ženskah, in oba modulirata mikroglialno aktivacijo (Sadagurski in sod., 2017) ter oba bolj vplivala na proliferacijo mikroglije pri moških v primerjavi z ženskami .

Spolne razlike v mikrogliji po akutnem vnetnem stresu

Učinek LPS na mikroglijo je odvisen od starosti in spola

V mikrogliji so poročali o razlikah v vnetnem fenotipu in odzivnosti na vnetne dražljaje, povezanih s spolom. LPS je sprožil večje sproščanje vnetnih citokinov, vključno z IL-1 iz mikroglije, izolirane iz možganov P0/P1 podganjih samcev v primerjavi s samicami (Loram et al., 2012).

Medtem ko je LPS povzročil podobne spremembe v številnih genskih transkriptih v celicah obeh spolov, je povečal izražanje genov, ki kodirajo proteine, vključene v imunski odziv, in na splošno sprožil spremembe, ki so pospešile razvoj mikroglije pri samcih, kar se je že zgodilo pri samicah (Hanamsagar et al. ,2017, 2018). Odzivnost mikroglije od miši P0 do P2 na IFN je pokazala tudi razliko v spolu s celicami mišjih samcev, ki proizvajajo več vnetnih citokinov; delovanje celic je bilo spremenjeno tudi s povečano migracijo, opaženo v celicah samcev, in povečano fagocitozo v celicah samic (Yanguas-Casas et al., 2018).

Osnova teh spolno specifičnih sprememb, ki jih povzročijo vnetni dražljaji, ni znana, vendar estrogeni, ki delujejo prek receptorjev ER in ER, ki se izražajo na mikrogliji (Johann in Beyer, 2013), so sposobni modulirati določene mikroglialne odzive. Študije so poročale, da estrogen oslabi z LPS inducirano proizvodnjo superoksida in iNOS (Bruce-Keller et al., 2000) izražanje MHCII, CD40 in CD80 ter proizvodnjo vnetnih mediatorjev (Vegeto et al., 2001; Dimayuga et al., 2005). ).

Zanimivo pa je, da nekateri modulatorji mikroglialne aktivacije kažejo tudi učinke, specifične za spol. Na primer, 17 -estradiol je oslabil odziv, ki ga povzroča LPS, v celicah podganjih samcev P0/P1 in je imel nasprotni učinek v celicah samic, kar je dodatno poudarilo spolno povezane razlike v mikroglijah (Loram et al., 2 012). Kar zadeva spremembe, ki jih povzroča IFN, je palmitinska kislina oslabila povečanje IL-1, vendar je bilo to omejeno na mikroglijo od P0 do P2 podganjih samcev, medtem ko je oslabila z IFN inducirano povečanje fagocitoze v celicah samcev in ženske (Yanguas-Casas et al., 2018).

Te izrazite spolne razlike v odzivnosti na mikrogliato vnetne dražljaje so v središču velike pozornosti zaradi možnega vpliva teh razlik na nevrorazvojne motnje.

To je bilo obsežno pregledano (Villa et al., 2019; Bordt et al., 2020; Vanryzin et al., 2020). Čeprav so študije o vplivu vnetnih dražljajev na mikroglijo starejših miši omejene, je bilo dokazano, da je odzivnost na LPS večji v mikroglijah 2-mesečnih samcev v primerjavi s samicami miši (Hanamsagar et al., 2017,2018). Podobno je LPS povečal število in površino celic Iba1+ pri 3-mesečnih samcih, ne pa tudi pri mišjih samicah (Wu et al., 2016), čeprav je dajanje poli I: C brejim samicam povečalo aktivacijo mikroglije pri 2 –3-mesečne mladiče samic in ni vplivalo na samce (Hui et al., 2020).

V nasprotju s tem je LPS povečal izražanje mRNA vnetnih citokinov v večjem obsegu v tkivih starih samic v primerjavi z samci miši, vendar ni jasno, ali je ta sprememba specifična za mikroglijo, saj je bila z LPS inducirana astroglialna aktivacija večja tudi pri samicah (Murtaj et al., 2019). .

Ti podatki trdno dokazujejo, da obstajajo izrazite starostne in spolno povezane razlike v odzivnosti vnetnih dražljajev mikrogliato in poudarjajo pomen nedvoumnega poročanja o obeh dejavnikih.

Za več informacij: 1950477648