Epigenetske spremembe, ki jih povzročajo oljčno olje in njegove fenolne spojine: sistematični pregled

Prosim kontaktirajteoscar.xiao@wecistanche.comza več informacij

Povzetek:Številne študije so pokazale, da so fenolne spojine oljčnega olja (zlasti ekstra deviškega oljčnega olja: EVOO) bioaktivne molekule s protirakavim, protivnetnim, proti staranju in nevroprotektivnim delovanjem. Te učinke so nedavno pripisali zmožnosti teh spojin, da inducirajo epigenetske modifikacije, kot so ekspresija miRNA, metilacija DNA in modifikacije histonov. V tej študiji sistematično pregledujemo in razpravljamo po izjavah PRISMA o epigenetskih modifikacijah, ki jih povzroča EVOO in njegovi fenoli v različnih eksperimentalnih sistemih. Na koncu iskanja literature prek "PubMed", "Web of Science" in "Scopus" je bilo izbranih 43 študij. Med njimi je 22 študij poročalo o podatkih o miRNA, 15 o metilaciji DNA in 13 o modifikaciji histona. Večina "epigenomskih" sprememb, opaženih kot odziv na izpostavljenost fenolu v oljčnem olju, je bila mehanično povezana s preventivnimi in protivnetnimi učinki raka. V mnogih primerih so bili epigenetski učinki v zvezi z metilacijo DNK dokazani za oljčno olje, vendar brez kakršnih koli znakov glede prisotnosti ali ne prisotnosti fenolov. Na splošno imajo lahko ugotovitve tega sistematičnega pregleda pomembne posledice za razumevanje epigenetskih mehanizmov v ozadju učinkov oljčnega olja na zdravje. Vendar na splošno ni bilo predloženih neposrednih dokazov za vzročne povezave med epigenetskimi spremembami in učinki EVOO, povezanimi z zdravjem. Nadaljnje študije so potrebne za prikaz resničnih fizioloških posledic epigenetske modifikacije, ki jo povzročajo EVOO in njegove fenolne spojine.

Ključne besede:ekstra deviško olivno olje; sekoiridoidi; fenolne spojine; epigenetika; metilacija DNA; modifikacija histona; miRNA; proti raku; protivnetno

Za več informacij kliknite tukaj

1. Uvod

Od prvih dokazov iz zgodnjih šestdesetih let 20. stoletja, ki nakazujejo povezavo med prehranjevalnimi navadami ljudi, ki živijo v Sredozemlju, in nizko smrtnostjo zaradi srčno-žilnih bolezni, je bila sredozemska prehrana (MD) predmet neštetih študij, katerih cilj je bil raziskati njene morebitne preventivne lastnosti proti različnim kroničnim -degenerativne bolezni [1]. Večina epidemioloških prospektivnih kohortnih študij je poročala o obratni povezavi med spoštovanjem MD in tveganjem za srčno-žilne bolezni, sladkorno bolezen tipa 2, raka in kognitivne motnje [2].koristi cistanchePoleg tega je bilo upoštevanje MD obratno povezano s tveganjem umrljivosti zaradi vseh vzrokov, zlasti v sredozemskih regijah [3]. V skladu s tem je UNESCO leta 2013 vpisal MD na reprezentativni seznam nesnovne kulturne dediščine človeštva (https://ich.unesco.org/en/RL/mediterranean-diet-00884). Med drugimi prehranskimi značilnostmi je glavna posebnost MD ta, da je olivno olje vir primarnega lipida. Kot predlagajo številni raziskovalci, lahko večino učinkov MD na promocijo zdravja ljudi pripišemo oljčnemu olju, natančneje "ekstra deviškemu oljčnemu olju" (EVOO). V zadnjih nekaj letih so bile zdravstvene lastnosti EVOO temeljito raziskane in učinkovito povzete v številnih odličnih ocenah[4-6].

Zdravilne lastnosti EVOO so bile povezane z njegovo posebno kemično sestavo [7]. EVOO vsebuje glavne (več kot 98 odstotkov skupne teže olja) in pomožne komponente. Glavne sestavine so trigliceridi in drugi derivati ​​maščobnih kislin, ki vsebujejo predvsem enkrat nenasičene maščobne kisline, zlasti oleinsko kislino (do 83 odstotkov celotne vsebnosti maščobnih kislin). Manjše komponente predstavlja več kot 230 različnih kemikalij, vključno z alifatskimi in triterpenskimi alkoholi, fitosteroli, ogljikovodiki, tokoferoli, hlapnimi spojinami in polifenoli [8]. Čeprav so v preteklosti učinke EVOO na zdravje pripisovali predvsem oleinski kislini, se v zadnjem času pozornost posveča fenolnim spojinam [9]. Ta razred bioaktivnih spojin vključuje fenolne kisline, fenolne alkohole, flavonoide, sekoiridoide in lignane. Med fenolnimi alkoholi sta posebej zanimiva hidroksitirozol (3,4-dihidroksifeniletanol: 3,4-DHPEA) in tirozol (p-hidroksifeniletanol: p-HPEA), saj sta v izobilju in izključno prisotna v EVOO. Lahko so prisotne kot proste spojine in povezane z elenolno kislino (EA) ali njeno dialdehidno obliko (EDA), kar povzroči nastanek naslednjih sekoiridoidnih derivatov: 3,4-DHPEA-EA (oleuropein aglikon), p-HPEA-EA (ligstrozidni aglikon),3.4-DHPEA-EDA (oleacein), p-HPEA-EDA (oleokantal) in oleuropein [10,1]Poleg svojih močnih antioksidativnih lastnosti ti spojine so pokazale številne dodatne biološke aktivnosti tako v sistemih in vitro kot in vivo. Dejansko je več nadzorovanih preskušanj človeških posegov potrdilo, da je s polifenoli bogat EVOO sposoben izboljšati nekatere dejavnike tveganja za srčno-žilne bolezni in preprečiti kardiovaskularne dogodke [12].cistančni holesterolKljub temu so številne študije jasno pokazale, da imajo fenolne spojine EVOO številne druge biološke funkcije, ki jih je mogoče povezati z njihovim delovanjem proti raku [11,13], protivnetnim, proti staranju in nevroprotektivnim delovanjem [14,15]. Večina teh učinkov je bila povezana s sposobnostjo fenolov, da nadzorujejo poti celične signalizacije, modulirajo aktivnost transkripcijskih faktorjev in vplivajo na izražanje genov. Nutrigenomične lastnosti EVOO in njegovih fenolnih spojin so bile nedavno pregledane [16].

Cistanche lahko upočasni staranje

Epigenetika je opredeljena kot reverzibilne dedne spremembe, ki se pojavijo brez spremembe zaporedja DNA in lahko uravnavajo izražanje genov. Doslej so bili opisani trije glavni povezani epigenetski mehanizmi: metilacija DNA, modifikacije histonov (acetilacija in metilacija) in posttranskripcijska regulacija genov z nekodirajočimi mi-croRNA (miRNA) [17]. Natančna regulacija "epigenoma" določa, ali, kdaj in kje je gen bodisi utišan ali izražen. Motnje epigenetskih mehanizmov so bile povezane s kroničnimi boleznimi, zlasti rakom [18]. Na primer, miRNA lahko delujejo kot onkogeni in tumor-supresorji, odvisno od inhibicije ciljnih genov [19]. Zelo zanimivo, ker so reverzibilni, lahko na te procese vplivajo dejavniki prehrane in okolja. Epigenetske variacije, ki jih povzroča prehrana, se lahko dejansko pojavijo skozi celotno življenjsko dobo [20].

V zadnjih nekaj letih so številne študije preučevale, ali bi bioaktivnost EVOO in njegovih fenolov lahko posredovali epigenetski mehanizmi. Vendar do zdaj ni bila objavljena nobena sistematična revizija, ki bi se osredotočala na možne učinke teh spojin na izražanje miRNA, modulacijo metilacije DNA in modifikacijo histona. Zato je bil cilj te študije sistematično pregledati in razpravljati o vseh literaturnih podatkih, v katerih je bilo dokazano, da epigenetske učinke inducirajo tako EVOO kot njegove fenolne spojine. Naše ugotovitve imajo lahko pomembne posledice za razumevanje epigenetskih mehanizmov v ozadju učinkov oljčnega olja na zdravje. 2. Rezultati in razprava

Iz primarne raziskave literature prek zbirk podatkov PubMed (n=88), Web of Science(n=69) in Scopus(n=93) ter po odstranitvi dvojnika (n=10) Za revizijo naslova in povzetka je bilo identificiranih 140 zapisov (slika 1). Od njih je bilo 66 postavk izločenih iz naslednjih razlogov: 48 je bilo preglednih člankov, 15 postavk je obravnavalo druge iridoidne spojine, kot so Genipin, Catalpol in Geniposide, ki niso prisotne v oljčnem olju, en članek je poročal samo o podatkih "in silico", ena je bila knjiga , enega pa niso izsledili. Revizija celotnega besedila 74 preostalih člankov je povzročila nadaljnjih 33 postavk, ki so bile izključene na naslednji način: 17 je uporabilo oljčno olje kot topilo ali kontrolo, 16 postavk pa ni pokazalo podatkov niti o oljčnem olju niti o epigenetskih učinkih. Poleg tega sta bila vključena še dva članka, ki jih najdemo v seznamu referenc prejšnjih postavk. Zato je bilo na koncu izbirnega postopka v sistematični pregled vključenih 43 študij (slika 1). Med njimi jih je 18 poročalo o podatkih o miRNA [21-38], 10 o metilaciji DNA [39-48], 9 o modifikaciji histona [49-57], 2 o modifikaciji histona/metilaciji DNA [58, 59],2 na miRNA/metilaciji DNA [60,61] po enega na miRNA/modifikaciji histona [62] in na miRNA/modifikaciji histona/metilaciji DNA [63] (slika 1).

2.1.miRNA

Značilnosti 22 izbranih študij, ki so preučevale učinke oljčnega olja in njegovih fenolnih spojin na izražanje miRNA, so prikazane v tabeli S1. Šestnajst študij je poročalo o podatkih in vitro o različnih celičnih sistemih [21,22,24,26-28,30-32,34-38,60,63], 9 študij je pokazalo rezultate na živalskih modelih[23, 24,29,30,33,60-62] in 2 študiji sta poročali o rezultatih preskušanj posegov pri ljudeh [24,25]. Sedem študij je preučevalo učinke hidroksitirozola [24,27,28,33,35,36,62], 5 člankov je poročalo o podatkih o oleuropeinu [26,28,31,34,5 študije so bile izvedene z oljčnim oljem [23,25 ,29,60,61]in 2 študiji s fenolnimi izvlečki, pridobljenimi iz listov Olea europaea [21,22]. Dve raziskavi sta poročali o podatkih o oleoresinu [37,63], po ena študija pa je raziskovala učinek hidroksitirozol-oleata [32], hidroksitirozol-3-O-sulfata [38] in oleokantala [37].

2.1.1. Učinki proti raku

Lastnosti oljčnega olja in njegovih fenolov proti raku so bile obsežno raziskane v več sistemih in vitro in in vivo. Sekoiridoidi in njihovi derivati ​​so pokazali antiproliferativno, pro-apoptotično in pro-diferenciacijsko delovanje na različnih tumorskih celicah. Eden od molekularnih mehanizmov, vključenih v te učinke, bi lahko bila modulacija izražanja miRNA. Pravzaprav je »oncomirs« ime, ki se pripisuje miRNA, ki imajo vlogo pri rakotvornem procesu, ki lahko delujejo tako kot tumorski supresorji kot onkogeni [19]. V tem sistematičnem pregledu smo ugotovili, da je od 22 izbranih študij 10 člankov koreliralo povečanje ali zmanjšanje izražanja različnih miRNA s protirakavim delovanjem fenolov [21,22,25,26,30,31,34,60,61,63]. Prva študija je bila namenjena raziskovanju učinka oljčnega olja. fenole na miRNA, je bila izvedena z uporabo fenolnega ekstrakta, pridobljenega iz listov Olea europaea (OLE). Ta fenolni ekstrakt, ki je bil še posebej bogat z oleuropeinom, je bil testiran na celicah glioblastoma (GBM) [21].cistanche deserticola neželeni učinkiOd 40 pregledanih miRNA je bilo za več dokazano, da jih OLE uravnava navzgor ali navzdol tako na celičnih linijah GBM [21] kot na primarnih matičnih celicah GBM [22]. Zanimivo je, da je sočasno zdravljenje celic z enim najpogosteje uporabljenim citostatikom temozolomidom (TMZ) povzročilo sinergistični učinek z OLE na zmanjšanje celične proliferacije in indukcijo apoptoze. Poleg tega je sočasno zdravljenje spremenilo ekspresijski profil podskupine miRNA. Za identifikacijo različno izraženih ciljnih genov miRNA, povezanih z napredovanjem celičnega cikla in potmi apoptoze, je bila uporabljena bioinformatska analiza [21]. Nekateri od teh pomembnih genov, kot so TP53 (tumorski protein p53), OCT-4 (POU razred 5 homeobox 1), SOX2(SRY (regija Y, ki določa spol)box 2), BCL2 (B-celični CLL/limfom 2) in c-myc je bilo eksperimentalno dokazano, da jih OLE uravnava navzdol v matičnih celicah GBM [2]. Isti eksperimentalni sistem je bil uporabljen za raziskovanje učinka čistega oleuropeina na izražanje miRNA [34]. Učinki so bili včasih drugačni v primerjavi z OLE, zlasti glede izraza let-7d, na katerega OLE ni bistveno vplival (<2-fold), while="" it="" was="" dramatically="" increased="" by="" oleuropein="" (125="" and="" 263-fold="" at="" 277.5="" and="" 555="" um="" oleuropein="" concentrations,="" respectively)="" [34].="" some="" differences="" were="" also="" observed="" when="" the="" cells="" were="" co-exposed="" to="" oleuropein="" together="" with="" tmz[34].="" these="" results="" suggest="" that="" the="" complex="" olive="" leaves="" phenolic="" extract="" contains,="" in="" addition="" to="" oleuropein,="" other="" anticancer="" compounds="" acting="" with="" different="" molecular="" mechanisms.="" further="" investigations="" are="" necessary="" to="" clarify="" this="" point,="" since="" no="" other="" studies="" have="" reported="" the="" effect="" of="" olive="" oil="" phenolic="" extracts="" on="" mirna="">

Namesto tega so bile protirakave lastnosti oleuropeina v povezavi z modulacijo ekspresije miRNA raziskane in vitro na celicah nazofaringealnega karcinoma (NPC) HNEl in HONEl [26], celicah raka jajčnikov Caov3 in Skov3 [30] in MCF{{5 }} celic raka dojke [32] in in vivo na modelih miši s ksenograftom [26,30]. Ugotovljeno je bilo, da je oleuropein sposoben spodbujati občutljivost na sevanje v NPC in rakavih celicah jajčnikov in vitro in in vivo z modulacijo izražanja miRNA [26,30]. V celicah NPC je oleuropein zmanjšal ekspresijo proteina, ki je reguliran s poškodbami DNA (PDRG1) prek povečane regulacije miRNA-519d. Ta učinek je bil posredovan z znižanjem ekspresije hipoksije inducibilnega faktorja -1a (HIFla) in zaviranjem njegove vezave na promotor miRNA-519d [26] V rakavih celicah jajčnikov oleuropein s povečano regulacijo miRNA -299, zatrto izražanje heparanaze (HPSE1), kar je povzročilo povečanje občutljivosti na sevanje v teh celicah [30]. Po drugi strani pa je oleuropein v celicah raka dojke MCF7 zaviral izražanje miRNA-21 in miRNA-155 glavne "oncomir" [31]. Ta učinek je bil povezan z zmanjšanjem sposobnosti preživetja in migracije, indukcijo apoptoze in povečano regulacijo mRNA nekaterih genov v rakavih celicah. Vendar pa vzročne zveze med učinki miRNA in protirakavim delovanjem oleuropeina v tem celičnem sistemu niso raziskali [31]. Za razliko od oleuropeina je strukturno podobna molekula oleacein sprožila regulacijo miRNA, ki zavirajo tumor, vključno z miRNA-29b in miRNA-22 v celični liniji JJN3 človeškega multiplega mieloma (MM) [63]. Ta učinek je bil povezan z učinki proti raku na celice MM (zaviranje proliferacije in celičnega cikla, indukcija apoptoze) in zaviranjem onkogenega transkripcijskega faktorja Sp1. Kljub temu tudi v tem primeru vzročna zveza med temi učinki ni bila raziskana [63]. Druga spojina, ki je posebej pomembna v tem tekmovanju, je hidroksitirozol, najpomembnejša in najbolj raziskana fenolna komponenta EVOO.cistanche odmerek redditPrisoten je v molekularni strukturi oleuropeina in oleaceina in se sprosti med prebavo teh sekoiridoidov. Zanimivo je omeniti, da nobena študija ni raziskala, ali bi lahko bile kemopreventivne lastnosti hidroksitirozola na rakavih celicah povezane in/ali posredovane s spremembo izražanja miRNA.

Tri študije so preučevale učinek EVOO na izražanje miRNA v povezavi z njegovimi učinki proti raku. Iz eksperimenta in vitro na CaCo-2 celicah karcinoma debelega črevesa je bilo ugotovljeno, da fenolni izvleček, pridobljen iz EVOO, zavira proliferacijo in uravnava ekspresijo kanabinoidnega receptorja (CB1) tipa 1 tumor supresorskega gena[60]Ta učinek je bil potrjeno in vivo na podganah, zdravljenih z EVOO (ki vsebuje znatno količino fenolov: 320 mg/Kg) z enim odmerkom in 10--dnevnim dajanjem. Zaporedoma so testirali EVOO, da bi razkrili njegov učinek na izražanje štirih miRNA, za katere je znano, da sodelujejo pri patogenezi kolorektalnega raka. Ugotovljeno je bilo, da je izražanje dveh od njih, miRNA23a in miRNA30la, selektivno zmanjšano po enem ali 10-dnevnem dajanju EVOO [60]. Ker je kontrolna skupina podgan prejemala vodo, ne vemo, katera komponenta EVOO je bila odgovorna za opažene učinke. Podobno je bil v rakotvornem modelu debelega črevesa podgan, zdravljenih z dimetilhidrazinom (DMH), očiten učinek zdravila EVOO proti raku v smislu zmanjšane incidence tumorja, množice in volumna [61]. Ti učinki so bili povezani z zmanjšanjem vnetnih markerjev (glejte spodaj) in s povečanjem apoptotičnih markerjev (kaspaza-3 in kaspaza-9). Istočasno so opazili povečano regulacijo "tumor supresorjev" miRNA-143 in miRNA-145 skupaj z močno hipermetilacijo njihovih promocijskih regij [61]. Vendar ni bila dokazana nobena vzročnost in ni mogoče sklepati o vlogi fenolov, ker ni bil na voljo ustrezen nadzor in niso bili predloženi nobeni podatki o vsebnosti fenolov, prisotnih v EVOO [61]. Nadaljnja opažanja tega članka o spremembah metilacije DNK, ki jih povzroči EVOO na promotorju gena Cnrl, bodo obravnavana spodaj. Nazadnje, poskus na ljudeh je bil namenjen raziskovanju učinkov EVOO na miRNome in transkriptom zdravih preiskovancev in bolnikov s presnovnim sindromom (MetS) [25]. Preiskovanci so bili oralno izpostavljeni enemu odmerku EVOO z bogato ali nizko vsebnostjo polifenolov in po 4 urah so bile izvedene mikromreže genske ekspresije na mononuklearnih celicah periferne krvi (PBMC). Pri zdravih osebah je EVOO, bogat s polifenoli, povzročil očitne spremembe v številnih mRNA kodiranje ekspresije za gene, ki sodelujejo pri vnetju (glejte spodaj) in raku (povišana regulacija sistemov odziva na poškodbe DNA, zatiranje različnih poti, vključenih v proliferacijo celic in raka, kot so signalne kaskade ERK/MAPK, CXCR4, HGF/EGF, HIFla). Nekatere gene, ki sodelujejo pri pojavu raka, so potrdili z RTqPCR, vključno z receptorjem beta za retinoid X, proteinom 1A toplotnega šoka 70 kDa, ciklinom K in drugimi [25]. Hkrati je vnos EVOO, bogat s polifenoli, zmanjšal izražanje dveh onkogenih miRNA (miRNA-19a-3p in miR-181b-5p) in povečal izražanje miRNA tumorske supresorke (miR-23b-3p). Zelo pomembno je, da večine teh sprememb po izzivu EVOO z nizko vsebnostjo polifenola niso opazili in so bile manj očitne pri bolnikih z MetS [25]. Čeprav je zelo zanimiva, je ta študija v bistvu pokazala povezavo med številčnostjo miRNA, izražanjem genov in aktivnostmi proti raku.koristi izvlečka cistanchePotrebne so nadaljnje študije, da bi dokazali vzročne povezave med temi učinki. 2.1.2. Protivnetni učinki

Kot je navedeno zgoraj, sta poleg lastnosti proti raku dve študiji, ena na podganah [61] in ena na ljudeh [25], pokazali, da je EVOO sposoben modulirati miRNA in gene s protivnetnimi lastnostmi. Pri podganah, zdravljenih z DMH, je vnos EVOO znižal izražanje mRNA transkripcijskega faktorja NF-kB in njegovih ciljnih genov VEGF in MMP-9 [61]. Pri ljudeh je vnos EVOO, bogatega s polifenoli, zaviral izražanje interlevkina{{ 9}} kinazo 3, povezano z receptorjem, ki je vključena v regulacijo signalizacije NF-KB in IL-8, in uravnavanje protivnetnih miRNA-23b-3p miRNA[ 25].

Protivnetni učinek hidroksitirozola in oleuropeina je bil raziskan in vitro v celični liniji mišjih makrofagov RAW264.7 in v človeških granulocitih/monocitih [28]. Pri nizki, prehransko pomembni koncentraciji (10 uM) so te spojine zavirale s PMA inducirano aktivacijo granulocitov in monocitov. V mišjih makrofagih sta hidroksitirozol in oleuropein zmanjšala nastajanje nitritov in PGE, ki jih je povzročil LPS, medtem ko sta zatrla regulacijo miRNA-146a, ki je povzročila LPS, in inducirala jedrsko translokacijo NRf2((iz eritroida pridobljenega 2) podobnega 2)[28]. ]. Na splošno je bil hidroksitirozol bolj aktiven kot oleuropein. V drugem sistemu in vitro je hidroksitirozol lahko preprečil vnetje adipocitov, ki ga povzroča TNF- [35]. Med drugimi učinki je hidroksitirozol preprečil s TNF povzročeno proizvodnjo ROS, aktivacijo NF-KB in uravnavanje MCP-1 CXCL-10, M-CSF, IL-1, VEGF, COX{{21 }} in MMP-2 na ravni mRNA in beljakovin v adipocitih Simpson-Golabi-Behmelovega sindroma [35]. Vzporedno je hidroksitirozol preprečil zvišanje ravni miRNA-34a in miRNA-155, ki ga povzroči TNF, kot tudi znižanje ravni let-7c v celicah in ekskozomih. V bistvu so bili podobni učinki v istem eksperimentalnem sistemu človeških adipocitov prikazani tudi za oleokantal in olea-cein [37]. Poleg tega so opazili povečano regulacijo let-7 miRNA v človeških popkovničnih in retinalnih endotelijskih celicah, stimuliranih z IL-1 po zdravljenju s hidroksitirozol-3-O-sulfatom, glavnim presnovkom hidroksitirozola v plazmi [38]. V tem celičnem sistemu je hidroksitirozol-3-O-sulfat tudi preprečil IL-1 induciran prehod iz endotelija v mezenhim [38].

2.1.3. Drugi učinki

Sposobnost fenolnih spojin oljčnega olja za modulacijo izražanja miRNA v povezavi z drugimi biološkimi aktivnostmi je bila raziskana (tabela S1). Poročali so o možnem učinku hidroksitirozola proti osteoartritisu, ki ga posreduje modulacijska miRNA, na človeških primarnih hondrocitih in hondrocitih C-28/I2 [27]. Ta fenol je preprečil regulacijo miRNA-9 in znižanje regulacije SIRT-1, inducirano z obdelavo hondrocitov z HzOz. Zelo pomembno je, da je bila vzročna povezava med povečano ekspresijo miRNA-9 in znižano regulacijo SIRT-1 jasno prikazana s poskusi utišanja in testom genskega reporterja na osnovi luciferaze [27]. Ti poskusi so omogočili zaključek, da je zaščitno delovanje hidroksitirozola proti škodljivim učinkom oksidativnega stresa v hondrocitih in z osteoartritisom povezanih učinkov posredovala miRNA-9 [27] Isti avtorji so nadalje dokazali, da so učinki hidroksitirozola (in oksidativni stres) na ekspresijo miRNA-9 so posredovali z motnjami v metilaciji promotorja [42]. V bistvu so ta zdravljenja modulirala ekspresijo miRNA-9 z izvajanjem nasprotnih učinkov na status metilacije promotorja, z zmanjšanjem oksidativnega stresa in HT, ki je reševal in vzdrževal hipermetilacijo CpG otokov [42]. Čeprav so ti podatki, pridobljeni s farmakološkimi odmerki hidroksitirozola (100 uM), zelo zanimivi, je težko napovedati, ali ima dnevni vnos te spojine z dieto kakršen koli fiziološki pomen pri preprečevanju osteoartritisa. Za hidroksitirozol-oleat pri večji fiziološki koncentraciji (5 uM) na človeških keratinocitih so ponovno poročali o antioksidativnem učinku v smislu zmanjšanja proizvodnje ROS in malondialdehida [32]. Ti učinki so bili povezani z regulacijo miRNA-34a, miRNA-21 in miRNA-29a [32]. Ali obstaja vzročna povezava med tema dvema pojavoma, je treba še ugotoviti.

V modelu starajoče se miši je bilo ugotovljeno, da je EVOO, bogat s fenoli (H-EVOO: 718,8 mg/kg), lahko preprečil s starostjo povezano poslabšanje motorične koordinacije, prostorskega spomina in vedenja, povezanega z anksioznostjo [29]. Te vedenjske spremembe so primerjali z mišmi, hranjenimi z dieto z nizko vsebnostjo fenolov EVOO (L-EVOO: 9,3 mg/kg) in so bile povezane s spremembami v ekspresiji genov in mikroRNA v možganih. Zlasti H-EVOO je lahko preprečil znižanje regulacije nekaterih možganskih genov, ki se pojavi med staranjem. Med njimi je pomembna regulacija genov, povezanih s sinaptično plastičnostjo ter motoričnim in kognitivnim vedenjem, vključno z Notch1, BMP (kostnimi morfogenetskimi proteini), NGFR (receptor živčnega rastnega faktorja), GLP1R (glukagonu podoben peptid-1receptor) in Opazili so CRTC3 (CREB-reguliran transkripcijski koaktivator3) [29]. Istočasno je H-EVOO zmanjšal regulacijo triinšestdeset miRNA od 1203 analiziranih, kar je povzročilo ekspresijske profile miRNA v korteksu miši, podobne tistim, opaženim pri mladih miših [29]. Druga študija na podganah je pokazala, da materina poraba različnih vrst maščobnih kislin med zgodnjo nosečnostjo vpliva na izražanje miRNA v tkivih matere in potomcev [23]. Zlasti je oljčno olje, uporabljeno kot vir n-9 maščobne kisline, povečalo niz miRNA v tkivih potomcev v primerjavi s sojinim oljem, vključno z miR-215,miR-10b, miR{ {27}}, miR-377-3p, miR-21 in miR-192. Prisotnost in koncentracija fenolov v oljčnem olju pa nista bili omenjeni. Poleg tega so bili podobni učinki doseženi tudi z drugimi olji, kot so ribje olje, laneno olje in palmovo olje, zaradi česar je bila izključena vloga fenolnih spojin [23].

Možen koristen učinek hidroksitirozola na kognitivno impulzivnost in anksioznost, atribut, ki je skupen različnim nevrodegenerativnim boleznim, vključno z Alzheimerjevo boleznijo (AD), so raziskali na mišjem modelu AD, ki ga povzroča oA42i-(topni oligomerni amiloid 1-42 plus ibotenska kislina). [39]. Hidroksitirozol je preprečil več škodljivih učinkov, ki jih povzroča oA42i. Izboljšalo je impulzivno odločanje in oslabilo anksioznosti podobno vedenje pri miših, okuženih z oA42i. Ta učinek je bil povezan z regulacijo miRNA -124 v hipokampu miši, ki je bila zmanjšana z zdravljenjem z oA42i, in z znižano regulacijo proteinov HDAC6 in HSP90, ki sta bila povečana z zdravljenjem z oA42i [39]. Zanimivo je, da je hidroksitirozol povzročil transkripcijsko aktivacijo CRTC1, učinek, podoben tistemu, opaženemu za CRTC3 v zgoraj navedenem modelu staranja [29]. Ugotovitve in vivo so bile potrjene in vitro na organotipskih kulturah rezin hipokampusa (OHSC) z uporabo odmerka hidroksitirozola 100 uM. Ker način dajanja in odmerek hidroksitirozola, uporabljenega v poskusih in vivo, nista bila navedena, ni mogoče opredeliti nobene preventivne vloge za AD pri ljudeh v pogojih normalnega vnosa te spojine s hrano.

Dve nadaljnji študiji sta nakazali, da bi lahko bile lastnosti hidroksitirozola, ki modulirajo miRNA, vsaj delno vključene v regulacijo genov, povezanih z oksidativnim stresom, metabolizmom lipidov in drugimi presnovnimi procesi [24,3]. Več miRNA je bilo moduliranih v različnih organih miši, hranjenih s hidroksitirozolom. Dajanje te spojine je povečalo raven trigliceridov [24]. Zlasti enotedenski dodatek s hidroksitirozolom je povzročil povečano izražanje miRNA-193a-5p pri zdravih ljudeh [24]. V nadaljnji transkriptomski analizi miši so našli dva nova potencialna ciljna gena za hidroksiti-rosol, tj. Fgf21 in Rora[33]. Še enkrat, te študije kažejo, vendar ne dokazujejo, da miRNA, modulirane s hidroksitirozolom, prispevajo k regulaciji genov, ki sodelujejo pri oksidativnem stresu, metabolizmu lipidov in drugih presnovnih procesih. Najpomembnejši učinki, ki jih imajo oljčno olje in njegovi fenoli na izražanje miRNA v povezavi z različnimi biološkimi in zdravimi lastnostmi, so prikazani na sliki 2. 2.2. Metilacija DNA

Značilnosti 15 izbranih študij, ki so preučevale učinke oljčnega olja in njegovih fenolnih spojin na metilacijo DNA, so prikazane v tabeli S2. Pet študij je poročalo o podatkih in vitro o celičnih sistemih [46,53,59,60,63], 8 študij je pokazalo rezultate na živalskih modelih [40-43,48,58,60,61] in 3 študije so poročale o rezultatih preskušanj na ljudeh. [39,47]. Opravljenih je bilo enajst študij z olivnim oljem [39-43,47,58-61], 2 članka sta poročala o podatkih o oleaceinu [46,63], po ena študija je raziskovala učinek hidroksitirozola [4] in izvleček, pridobljen iz listov Olea europaea [44].

Ta članek je izvleček iz Molecules 2021, 26, 273. https://doi.org/10.3390/molecules26020273 https://www.mdpi.com/journal/molecules