Ocenjevanje vzročnega učinka zdravljenja z neposredno delujočimi protivirusnimi zdravili na delovanje ledvic pri posameznikih z okužbo z virusom hepatitisa C Ⅱ

Rezultati

Opisne značilnosti na začetku za vsako kohorto so predstavljene vTabela 1. Opisne značilnosti, stratificirane glede na zdravljenje z DAA, so predstavljene vTabela S5. Kohorta 1 je vključevala 1442 primernih bolnikov znormalno osnovno delovanje ledvic. V tej skupini je bila mediana starosti [IQR] 49 let [35, 57] let je bila mediana [IQR] eGFR 105 ml/min/1,73 m2 [98, 114] in 1022 (71 %) moških. Na začetku je imelo 53 % bolnikovhipertenzijain 14 % jih je imelosladkorna bolezen. noterkohorta 1, 927 (64 %) bolnikov je med spremljanjem uvedlo DAA in od teh jih je 538 (58 %) začelo v 3 mesecih po izhodišču. Med 927 bolniki, ki so začeli jemati DAA, jih je 822 (89 %) imelo aHCV-RNA po zdravljenjuizmerili in 792 od 822 (96 %) dosegli SVR, opredeljen kot nezaznavna HCV-RNA.

Tabela 2. Ocenjeni vzročni učinek uvedbe DAA na delovanje ledvic, stratificiran glede na izhodiščno delovanje ledvic

V kohorti 1 se je razvil 101 (7 %) posameznik3. stopnja CKDdogodkov in 13 jih je umrlo med 3048 osebo-let spremljanja. Kot je predstavljeno v preglednici 2, je bilo prilagojeno ocenjeno 2-letno tveganje (95-odstotni IZ) za dosego 3. stopnje kronične bolezni ledvic 5 % (3 %, 6 %) in 5 % (4 %, 8 %) ob uvedbi DAA in brez uvedbe DAA (razlika v tveganju -1 % (-3 %, 2 %)).

Kohorta 2 je vključevala 733 primernih bolnikov zStopnja CKD 2–4na izhodišču. V tej skupini je bila mediana starosti [IQR] 59 [53, 64] let, mediana [IQR] eGFR 76 [64, 83] ml/min/1,73 m2 in 435 (59 %) moških. Na začetku je imelo 68 % hipertenzijo in 26 % sladkorno bolezen. V kohorti 2 je 514 (70 %) bolnikov začelo z DAA med spremljanjem in od teh jih je 316 (61 %) začelo z DAA v 3 mesecih po izhodišču. Med 514, ki so začeli z DAA, so 494 (96 %) izmerili HCV-RNA po zdravljenju, 481 od 494 (97 %) pa je doseglo SVR, opredeljen kot nezaznavno HCV-RNA.

V kohorti 2 je bila opažena povprečna (standardna deviacija, SD) sprememba eGFR glede na izhodiščno vrednost 0 (16) ml/min/1,73 m2. Prilagojeno ocenjeno povprečje (95 % IZ) spremembe eGFR od izhodiščne vrednosti je bilo 0 (-3, 2) ml/min/1,73 m2 in 3 (-1, 8) ml/min/ 1,73 m2 pod DAA iniciacijo oziroma brez DAA iniciacije. V primerjavi z brez uvedbe DAA je bila povprečna razlika -3 (-8, 2) ml/min/1,73 m2 pri uvedbi DAA. Med spremljanjem v kohorti 2 je bilo 14 smrti.

Results of subgroup analyses are presented in S6–S8 Tables. Individuals with diabetes, with hypertension, or aged >45 let so imeli večjo incidenco kronične ledvične bolezni stopnje 3 (kohorta 1) in hitrejši upad eGFR (kohorta 2) 2 leti po izhodišču v primerjavi z njihovimi sovrstniki brez sladkorne bolezni, brez hipertenzije ali starimi 45 let. Ocene učinka so bile podobne tistim v glavni analizi, vendar z manjšo natančnostjo zaradi manjših velikosti vzorcev. Podskupina bolnikov, starih 45 let, v kohorti 2 je imela premalo bolnikov (N=78), da bi omogočili oceno.

Rezultati analiz občutljivosti so bili skladni z glavnimi rezultati za obe kohorti (sl. S6 in S7). Porazdelitev časovno spremenljivih povprečij, ki so jih napovedali naši modeli, je bila podobna opazovanim povprečjem (sliki S3 in S4)

Diskusija

Ocenili smo vzročni učinek uvedbe ali neuvedbe zdravljenja z DAA na delovanje ledvic pri dveh kohortah bolnikov z okužbo s HCV: eni z normalnim delovanjem ledvic (kohorta 1) in eni z izhodiščno vrednostjoStopnja CKD 2–4(kohorta 2). Pri tistih z normalnim delovanjem ledvic ob izhodišču nismo opazili nobene razlike v tveganju za doseganje kronične ledvične bolezni stopnje 3 pri vseh bolnikih, ki so začeli zdravljenje z DAA, v primerjavi z vsemi bolniki, ki niso začeli zdravljenja z DAA. Podobno velja za tiste zStopnja CKD 2–4na začetku nismo opazili nobene razlike v 2-letni spremembi eGFR po izhodišču pri vseh bolnikih v primerjavi z nobenim bolnikom, ki je začel zdravljenje z DAA. Ti rezultati so bili robustni za več analiz občutljivosti, ki so spreminjale analitične odločitve in specifikacije modela. Poleg tega smo v naši sekundarni analizi ovrednotili podskupine bolnikov, ki bi jim lahko zdravljenje še posebej koristilo, in ugotovili, da DAA ne vpliva na delovanje ledvic. Te ugotovitve skupaj kažejo, da zdravljenje z DAA za okužbo s HCV niti ne poslabša niti ne izboljša delovanja ledvic v 2-letnem obdobju.

Prejšnje opazovalne študije so ocenile povezavo med zdravljenjem z DAA in trendi eGFR. Natančneje, Driedger et al. poročali o nobeni opazni spremembi delovanja ledvic pred in po začetku DAA [17]. V drugi študiji so Medeiros et al. niso ugotovili povezave med režimi DAA na osnovi sofosbuvirja in eGFR med skupino bolnikov z izhodiščnoeGFR<45 ml/min/1.73m2 but observed improvements in renal function among those with eGFR>45 ml/min/1.73m2 [18]. An observational study by Sise et al. compared eGFR slope one year before and one year after DAA initiation and found no difference among those with baseline eGFR>60 ml/min/1,73 m2, vendar so poročali o izboljšavah pri tistih z izhodiščno vrednostjo eGFR<60 ml/min/1.73m2 [16]. In addition, in a retrospective cohort study of patients treated with ledipasvir/sofosbuvir for HCV genotype 1b, Okubo et al. reported no changes in eGFR from pre-treatment to 12 weeks post-treatment among those withKLB 3. stopnja[10]. Nazadnje, prospektivna opazovalna študija z meritvami eGFR dvakrat na leto ni odkrila pomembne razlike v razvoju eGFR med posamezniki, zdravljenimi z DAA, ki so in niso dosegli SVR [19]. Vse te študije so primerjale delovanje ledvic pred in po zdravljenju z DAA, zato so analizirale samo bolnike, ki so prejemali zdravljenje z DAA. Medtem ko ta pristop omogoča nadzor nad osnovnimi motečimi dejavniki, pri čemer pacienti delujejo kot lastni kontrolniki, so te ocene lahko pristranske, če bi imeli bolniki, ki so prejemali zdravljenje z DAA, slabše (ali boljše) delovanje ledvic kot tisti, ki ga niso [9, 40, 41]. . Nasprotno pa smo našo študijo zasnovali tako, da je vključevala vse bolnike, ki so upravičeni do zdravljenja z DAA, in smo se prilagodili morebitnim motečim dejavnikom. Kljub drugačni zasnovi študije naši rezultati niso le skladni s pomanjkanjem jasne povezave medzdravljenje z DAAindelovanje ledvicv literaturi, vendar jih je mogoče posplošiti na vse bolnike, ki so upravičeni do prejemanja DAA.

Naša študija ima pomembne prednosti. Uporabili smo longitudinalne podatke iz mestne bolnišnice z varnostno mrežo z opaznim testiranjem in presejalnim programom za HCV, kar nam je omogočilo vključitev raznolike populacije bolnikov. Ta bogat vir podatkov iz resničnega sveta smo analizirali z metodami vzročnega sklepanja, ki so se eksplicitno prilagodile časovno spremenljivi zmedi in pristranskosti izbire. Časovno spremenljive zmede so bistvene za to študijsko okolje: povišani testi delovanja jeter in prisotnost določenih spremenljivk kažejo na bolj nujno potrebo po zdravljenju, zdravljenje pa izboljša delovanje jeter [12, 13]. Prisotna je tudi pristranskost pri izbiri, pri čemer imajo bolniki s kronično ledvično boleznijo na začetku pogostejše meritve eGFR po izhodišču kot posamezniki z normalnim delovanjem ledvic [32]. Obe metodološki vprašanji obravnavamo s prilagajanjem spremenljivkam, povezanim z delovanjem ledvic, vključno z eksplicitno prilagoditvijo pogostosti spremljanja ledvic. S stratifikacijo bolnikov v kohorte glede na izhodiščno ledvično funkcijo smo želeli zmanjšati vpliv pristranskosti izbire na naše rezultate. Naša študija je eksplicitno ocenila, kaj bi se zgodilo, če bi vsi bolniki začeli zdravljenje z DAA in ne, kar se razlikuje od prejšnjih študij, ki so primerjale delovanje ledvic pred in po zdravljenju z DAA, vendar jih dopolnjuje. Ker bi bilo neetično izvajati randomizirano kontrolirano preskušanje (RCT), ki nekaterim bolnikom dodelizdravljenje HCVin drugi ne, je naša študija metodološko čim bližja RCT in nam zlasti omogoča komentiranje vzročne zveze, ne le povezave.

Naša študija ima tudi več omejitev. Prvič, naše metode temeljijo na predpostavki, da ni preostalih zmede, vendar morda nismo zajeli vseh zmedenih značilnosti. Vendar smo ločeno analizirali dve kohorti z različnim izhodiščnim delovanjem ledvic ter kliničnimi in demografskimi značilnostmi, zato sta verjetno imeli tudi različne moteče strukture. Ugotovili smo ničelni učinek v obeh kohortah, zato je okrepil naše zaključke. Drugič, retrospektivna uporaba EZK je podvržena napakam: morda smo spregledali smrti, zdravljenja HCV ali

laboratorijske meritve, opravljene zunaj bolnišničnega sistema. Tretjič, uporabili smo recepte, da bi ugotovili začetek zdravljenja z DAA, vendar nismo imeli zapisov o spoštovanju zdravil. Pri bolnikih, okuženih s HCV, so poročali o tako nizkih stopnjah dokončanja zdravljenja z DAA, kot je 68 % [11]. Vendar pa je nedavna študija v prekrivajoči se podpopulaciji v medicinskem centru v Bostonu pokazala, da le 7 % posameznikov, ki so jim predpisali DAA, ni nikoli začelo zdravljenja [42]. Četrtič, zaradi razmeroma visokega eGFR v našem vzorcu smo uporabili izhodiščno mejno vrednost eGFR 90 ml/min/1,73 m2. Mejna vrednost za klinično pomembno kronično ledvično bolezen je 60 ml/min/1,73 m2, zato bi morale prihodnje študije z večjim vzorcem in/ali več bolniki z okvaro ledvic ponoviti to raziskavo s strožjo mejo [21]. Nazadnje je večina posameznikov, ki so začeli zdravljenje z DAA, prejemala režime, ki vsebujejo sofosbu vir, v skladu z zdravljenjem z DAA v Združenih državah med študijskim obdobjem. Prihodnja študija z večjo zbirko podatkov, morda združevanjem podatkov v zdravstvenih centrih, bo morda preučila učinek posebnih kombinacij DAA na delovanje ledvic [20].

Kljub tem omejitvam imajo naši rezultati pomembne posledice za spremljanje ledvic pri bolnikih, zdravljenih z DAA. Pogostnost spremljanja delovanja ledvic mora po zdravljenju z DAA ostati enaka, kot je bila prej pri bolnikih z ledvično okvaro in brez nje. V skladu s smernicami Kidney Disease: Improving Global Outcomes to pomeni najmanj letno spremljanje eGFR za tiste z normalnim delovanjem ledvic in 1 do 4+-krat na leto za tiste s kronično ledvično boleznijo, odvisno od resnosti [21]. Naša študija kaže, da DAA morda niso nefrotoksični in da očistek HCV morda ne bo obnovil delovanja ledvic, vendar bi morale prihodnje raziskave nadaljevati delo, da bi razjasnile ta razmerja. Za zaključek smo uporabili robustno metodologijo v kombinaciji z bogatim virom podatkov in nismo našli vzročnega učinka DAAzdravljenje delovanja ledvic.

Reference

1. Barsoum RS, William EA, Khalil SS. Hepatitis C in bolezen ledvic: pripovedni pregled. J Adv Res. 2017; 8 (2): 113–130. https://doi.org/10.1016/j.jare.2016.07.004 PMID: 28149647

2. Tsui JI, Vittinghoff E, Shlipak MG, Bertenthal D, Inadomi J, Rodriguez RA, et al. Povezava seropozitivnosti na hepatitis C s povečanim tveganjem za razvoj končne ledvične odpovedi. Arch Intern Med. 2007; 167 (12): 1271–1276. https://doi.org/10.1001/archinte.167.12.1271 PMID: 17592100

3. Molnar MZ, Alhourani HM, Wall BM, Lu JL, Streja E, Kalantar-Zadeh K, et al. Povezava virusne okužbe s hepatitisom C s pojavnostjo in napredovanjem kronične ledvične bolezni v veliki kohorti ameriških veteranov. Hepatologija. 2015; 61 (5): 1495–1502. https://doi.org/10.1002/hep.27664 PMID: 25529816

4. Dejstva Negro F. in izmišljotine o HCV in sočasnih boleznih: steatoza, diabetes mellitus in kardiovaskularne bolezni. J Hepatol. 2014; 61(1 Suppl):S69–S78. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2014.08.003 PMID: 25443347

5. Satapathy SK, Lingisetty CS, Williams S. Večja razširjenost kronične ledvične bolezni in krajše ledvično preživetje pri bolnikih s kronično okužbo z virusom hepatitisa C. Hepatol Int. 2012; 6 (1): 369–378. https://doi. org/10.1007/s12072-011-9284-9 PMID: 21698519

6. Su FH, Su CT, Chang SN, Chen PC, Sung FC, Lin CC et al. Povezava okužbe z virusom hepatitisa C s tveganjem za ESRD: populacijska študija. Am J Kidney Dis. 2012; 60 (4): 553–560. https://doi.org/10. 1053/j.ajkd.2012.04.003 PMID: 22554802

7. Lee JJ, Lin MY, Chang JS, Hung CC, Chang JM, Chen HC, et al. Okužba z virusom hepatitisa C poveča tveganje za razvoj končne ledvične odpovedi z uporabo konkurenčne analize tveganja. PLoS One. 2014; 9(6): e100790. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0100790 PMID: 24971499

8. Ministrstvo za zdravje in socialne zadeve ZDA, Uprava za hrano in zdravila, Center za vrednotenje in raziskave zdravil. Kronična okužba z virusom hepatitisa C: razvoj protivirusnih zdravil z neposrednim delovanjem za smernice za zdravljenje v industriji. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance documents/chronic-hepatitis-c-virus-infection-developing-direct-acting-antiviral-drugs-treatment guidance. Posodobljeno 2017. Dostopano julija 2021.

9. Trooskin SB, Reynolds H, Kostman JR. Dostop do dragih novih zdravil proti hepatitisu C: zdravila, denar in zagovorništvo. Clin Infect Dis. 2015; 61 (12): 1825–1830. https://doi.org/10.1093/cid/civ677 PMID: 26270682

10. Okubo T, Atsukawa M, Tsubota A, Toyoda H, Shimada N, Abe H, et al. Učinkovitost in varnost ledipasvirja/sofosbuvirja pri bolnikih s kroničnim hepatitisom C genotipa 1b z zmerno ledvično okvaro. Hepatol Int. marec 2018; 12 (2): 133–142. https://doi.org/10.1007/s12072-018-9859-9 PMID: 29600429

11. Butt AA, Ren Y, Puenpatom A, Arduino JM, Kumar R, Abou-Samra AB. Učinkovitost, dokončanje zdravljenja in varnost sofosbuvirja/ledipasvirja in paritaprevirja/ritonavirja/ombitasvirja + dasabuvirja pri bolnikih s kronično boleznijo ledvic: študija ARCHIVES. Aliment Pharmacol Ther. 2018 julij; 48 (1): 35–43. https://doi.org/10.1111/apt.14799 PMID: 29797514

Podporna storitev Wecistanche-največjega izvoznika cistanche na Kitajskem:

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/telefon:+86 15292862950

Trgovina za več podrobnosti o specifikacijah:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

PRIDOBITE NARAVNI ORGANSKI IZVLEČEK CISTANCHE S 25 % EHINAKOZIDA IN 9 % AKTEOZIDA ZA OKUŽBO LEDVIČ