Raziskovanje obljube biomarkerjev za akutno poškodbo ledvicⅡ

2. Odkriti biomarkerji: od izločanja do pomena

Pri pristopu k biomarkerjem AKI je pomembno vedeti, da obstajajo različne metode razvrščanja, vključno z razlikovanjem na podlagi mesta izločanja ali glede na to, ali se ocenjujejo v krvi ali urinu. Vendar se zdi bolj smiselno razvrstiti biomarkerje na podlagi njihove skladnosti z osnovnim patološkim procesom. Tukaj predlagamo razvrstitev v štiri kategorije: tubularna poškodba, tubularna funkcija, vnetje ledvic in prilagodljivi odzivi na poškodbo, vključno s popravilom in fibrozo.

Kliknite na Cistanche za ledvično bolezen

2.1 Poškodba kanalčkov

2.1.1 NGAL, lipokalin, povezan z nevtrofilno želatinazo (lipokalin, povezan z nevtrofilno želatinazo)

NGAL, znan tudi kot lipoprotein 2, povezan z nevtrofilno želatinazo (lipokalin 2, LCN2), spodbuja transport hidrofilnih snovi skozi celične membrane, sodeluje v celičnih obrambnih mehanizmih in vpliva na presnovo železa. NGAL ne izločajo izključno ledvice, temveč ga najdemo v epitelijskih celicah različnih organov, kot so pljuča in prebavni sistem, kot odgovor na različne vnetne signale. Ledvično izločanje NGAL, zlasti v naraščajočem kraku Henlejeve zanke in zbiralnega kanala, predstavlja zanemarljiv delež skupne koncentracije NGAL v plazmi, kar je potrjeno z vzorčenjem ledvične vene. Plazemski NGAL se po prosti filtraciji v celoti reabsorbira v proksimalnem tubulu. Zato se NGAL, pridobljen iz plazme v urinu, lahko odkrije le, ko pride do poškodbe proksimalnih tubulov ali ko sinteza preseže tubularno reabsorpcijsko sposobnost. Po drugi strani pa zmanjšanje GFR povzroči zmanjšanje izločanja NGAL in s tem poveča njegovo kopičenje v plazmi. Čeprav sta bila NGAL v plazmi in urinu uporabljena kot biomarkerja poškodbe ledvičnih tubulov, se zdi, da je NGAL v urinu bolj specifičen pokazatelj poškodbe ledvic, če upoštevamo zgornje dejavnike. Na modelu ledvične ishemije-reperfuzijske poškodbe pri podganah je bilo dokazano, da je to eden najzgodnejših biomarkerjev, odkritih po poškodbi. V tem modelu se NGAL v urinu odkrije že 2 uri po poškodbi, v času prvega odvajanja po okluziji ledvične arterije.

2.1.2 KIM-1, molekula poškodbe ledvic 1

KIM-1 je transmembranski glikoprotein, ki služi kot adhezijska molekula in je bil prvotno odkrit v segmentu S3 proksimalnega tubula. Čeprav njegova ekspresija ostaja nizka v normalnih ledvicah, je njena ekspresija bistveno povečana pri ishemično-reperfuzijski poškodbi pri podganjem modelu. To opazovanje je bilo razširjeno na ljudi, pri katerih se je pokazalo, da je prisotnost topne sproščene oblike KIM-1 v urinu povezana z akutno tubularno nekrozo, kar je pokazalo, da je označevalec proksimalne tubularne poškodbe. Predvsem je bilo ugotovljeno, da je bil gen, ki kodira KIM-1, kot tudi NGAL, v poznejših fazah poškodbe znatno povečan. To lahko služi kot pokazatelj nadaljne ledvične okvare po začetni akutni poškodbi in zato lahko služi kot napovedni dejavnik za nadaljnji razvoj kronične ledvične bolezni (CKD).

2.1.3 TIMP-2, tkivni zaviralec metaloproteinaz-2, in IGFBP-7, insulinu podoben rastni faktor vezavni protein 7

Zastoj celičnega cikla faze G1 je priznan odzivni mehanizem na poškodbo ledvic. TIMP-2 in IGFBP-7 imata pomembno vlogo z zaviranjem od ciklina odvisnega protein kinaznega kompleksa z uravnavanjem ekspresije p27 oziroma p53/21, s čimer zavirata napredovanje celičnega cikla. Omeniti velja, da se TIMP-2 izraža predvsem v območju zbiralnega voda/distalnega zavitega tubula, IGFBP7 pa se izraža predvsem v proksimalnem zavitem tubulu, zbiralnem vodu/distalnem zavitem tubulu in podocitih. Produkti urinskega TIMP-2 in IGFBP-7 so bili ugotovljeni kot zgodnji biomarkerji akutne ledvične poškodbe in potrjeni v neodvisnih multicentričnih kohortah. Trenutno so komercialno dostopni pod imenom NEPHROCHECK. Oba biomarkerja sta bila nenehno izražena v ledvičnih tubularnih celicah in nato sproščena ter odkrita v urinu 4 ure po poškodbi ledvic. To sproščanje je izrazitejše zaradi zmanjšanega endocitnega privzema v poškodovanih proksimalnih tubulih.

2.2 Kanalikularna funkcija

2.2.1.Cistatin C

Cistatin C v plazmi je dobro uveljavljen biomarker za ocenjevanje glomerulne funkcije in filtracije in je v primerjavi s kreatininom ugoden, ker nanj ne vplivajo spremenljivke, kot so starost, spol, mišična masa in prehranske izbire. Vse celice z jedrom izražajo cistatin C. Njegova proizvodnja je konstantna in se prosto filtrira v ledvicah, ne da bi se izločal ali absorbiral. Zaradi njegove dolgotrajne uporabe v klinični praksi so raziskovalci nedavno razvili enačbo na osnovi cistatina C, v kateri spremenljivke spola in rase niso potrebne za oceno GFR. Glede na to, da se približno 99 % cistatina C po filtraciji reabsorbira in presnavlja v proksimalnem zvitem tubulu, kar ima za posledico njegovo odsotnost v urinu v normalnih fizioloških pogojih, lahko cistatin C v urinu služi tudi kot funkcija biomarkerjev ledvičnih tubulov, zlasti funkcije proksimalnih tubulov.

2.2.2 1-M, 1-Mikroglobulin ( 1-Mikroglobulin)

Oceno tubularne funkcije je mogoče izvesti tudi z uporabo 1-MG, znanega tudi kot protein HC ali 1-mikroglobulin. 1-M, tako kot NGAL, spada v družino lipokalinov. Ta glikoprotein ima imunosupresivne lastnosti in se sintetizira v jetrih ter sprosti v kri, bodisi v prosti obliki bodisi vezan na imunoglobulin IgA. Prvega prosto filtrira glomerul in ga nato v veliki meri reabsorbira proksimalni tubul, zaradi česar je marker proksimalnih tubulov.

2.2.3.L-FABP, jetrna beljakovina, ki veže maščobne kisline

FABP je član naddružine LBP proteinov, ki vežejo lipide, vključno z L-FABP, ki ga izločajo jetra. Njihova glavna vloga je, da se vežejo na maščobne kisline, zlasti v kontekstu hipoksične poškodbe, da olajšajo njihov transport in tako služijo kot označevalci ishemije. Ta funkcija pomaga tudi zmanjšati oksidativni stres. Poleg tega se L-FABP, ki ga izločajo jetra, izraža tudi v ledvicah, predvsem v celicah proksimalnih ledvičnih tubulov. Ta ekspresija se poveča med akutno proksimalno ishemično poškodbo, zaradi česar je urinski L-FABP zgodnji marker tubularne funkcije. Na živalskih modelih se je pokazalo, da ima povečana ekspresija L-FABP zaščitni učinek, saj zmanjšuje posledice ishemije z zmanjšanjem oksidativnega stresa. Glede na to, da se L-FABP izraža v jetrih, je njegova specifičnost za poškodbo ledvičnih tubulov majhna, če je prisotna kronična bolezen jeter ali sepsa. Vendar pa so študije pokazale, da so ravni L-FABP v urinu nesorazmerno povezane s povečanjem ravni L-FABP v plazmi in so povezane s proksimalnim tubularnim izločanjem.

2.2.4.UMOD, Uromodulin

UMOD, znan tudi kot Tamm-Horsfall protein, je glikoprotein, ki se specifično izloča z debelo naraščajočo vejo ledvične tubularne zanke in zgodnjim distalnim zavitim tubulom. Ima vlogo pri homeostazi soli in krvnega tlaka ter ima imunomodulatorne in protivnetne učinke. Znižane ravni uromodulina v urinu so bile povezane z izrazitejšimi histološkimi lezijami, vključno z intersticijsko fibrozo, tubularno atrofijo, IFTA in glomerulosklerozo, in so bile negativno povezane z biomarkerji vnetja, kot so IL-6, TNF alfa in NGAL. Povezano.

2.3 Vnetje ledvic

2.3.1 IL-18

IL-18 je protivnetni citokin in član družine IL-1, ki ga proizvajajo ledvični makrofagi. Najdemo ga v tubulnih epitelijskih celicah, zlasti v interkaliranih celicah distalnega tubula in zbiralnega kanala ter tudi v proksimalnih tubulih, kar kaže, da lahko odraža različne vrste in lokacije poškodbe ter s tem povezan vnetni odziv. V živalskem modelu ishemične akutne odpovedi ledvic se ravni IL-18 pred poškodbo podvojijo, nevtralizacija IL-18 pa povzroči znižane ravni kreatinina, histološko tubulno poškodbo in infiltracijo nevtrofilcev. , kot tudi infiltracijo makrofagov, zlasti profibrotičnih makrofagov M2, kar poudarja njihovo vlogo pri napredovanju AKI v fibrozo in KLB.

2.3.2 MCP-1, monocitni kemoatraktivni protein-1

Serumski MCP-1 ali kemokin (CC-motiv) ligand 2 (CCL2) izločajo epitelne celice, endotelijske celice in imunske celice. Njegova glavna naloga je pridobiti monocite in makrofage na mesto poškodbe z interakcijo z receptorjem CCR2 na celični površini. V ledvicah njegovo izražanje sprožijo protivnetni citokini, kot je IL-18. Ko je MCP-1 odkrit v urinu, nastane zaradi lokalne poškodbe ledvic in ni produkt filtracije seruma v glomerulih. MCP-1 je bil deležen široke pozornosti zaradi svoje povezave z endotelno disfunkcijo in njegove vloge pri napovedovanju aktivnosti lupusnega nefritisa.

2.4 Prilagodljivo popravilo in fibroza

2.4.1 EGF, epidermalni rastni faktor

EGF ima vlogo pri adaptivnem obnavljanju in fibrozi pri akutni poškodbi ledvic preko svojega receptorja EGFR. V fizioloških pogojih, stran od poškodbe, je aktivacija EGFR zmanjšana, kar je škodljivo za razvoj ledvičnega epitelija. Ko pa je proksimalni tubul podvržen ishemični ali toksični poškodbi, se fosforilacija EGFR poveča. Poleg tega je odsotnost EGFR v poskusu odložila okrevanje tubulov, medtem ko je njegova stimulacija pospešila proces okrevanja.

2.4.2 Pro- in antiangiogenski markerji

Vaskularni endotelijski rastni faktor (VEGF) je rastni faktor, potreben za angiogenezo in diferenciacijo endotelijskih celic; njegovo mRNA zaznamo predvsem v podocitih, distalnih tubulih in zbiralnih kanalih. Ima vlogo pri popravljalnem odzivu na ishemično poškodbo ledvic in njegovo izražanje je povečano v celicah ledvičnih tubulov. Temu sledi izločanje ekstracističnih veziklov, predvsem v prosti obliki, ki spodbujajo proliferacijo endotelijskih celic. Zato v eksperimentalnih modelih AKI pomaga preprečevati napredovanje v KLB. VEGFR-1 in VEGFR-2 sta izražena na glomerularnih in peritubularnih endotelnih celicah; v nasprotju s tem pa je topni VEGFR-1 antiangiogena molekula, ki nevtralizira aktivnost VEGF. Oba biomarkerja sta učinkovita pri napovedovanju AKI med operacijo srca.

Kako zdravilo Cistanche zdravi ledvično bolezen?

Cistancheje tradicionalno kitajsko zeliščno zdravilo, ki se že stoletja uporablja za zdravljenje različnih zdravstvenih stanj, vključno zledvicabolezen. Pridobiva se iz posušenih stebelCistancheDeserticola, rastlina, ki izvira iz puščav Kitajske in Mongolije. Glavne aktivne sestavine cistanche sofeniletanoidglikozidi, ehinakozid, inakteozid, za katere so ugotovili, da blagodejno vplivajo na zdravje ledvic.

Bolezen ledvic, znana tudi kot bolezen ledvic, je stanje, pri katerem ledvice ne delujejo pravilno. To lahko povzroči kopičenje odpadnih produktov in toksinov v telesu, kar povzroči različne simptome in zaplete. Cistanche lahko pomaga pri zdravljenju bolezni ledvic prek več mehanizmov.

Prvič, ugotovljeno je bilo, da ima cistanche diuretične lastnosti, kar pomeni, da lahko poveča proizvodnjo urina in pomaga pri odstranjevanju odpadnih snovi iz telesa. To lahko pomaga zmanjšati obremenitev ledvic in prepreči kopičenje toksinov. S spodbujanjem diureze lahko cistanche pomaga tudi pri zniževanju visokega krvnega tlaka, ki je pogost zaplet bolezni ledvic.

Poleg tega se je pokazalo, da ima cistanche antioksidativne učinke. Oksidativni stres, ki ga povzroča neravnovesje med nastajanjem prostih radikalov in antioksidativno obrambo telesa, ima ključno vlogo pri napredovanju bolezni ledvic. pomaga nevtralizirati proste radikale in zmanjšati oksidativni stres ter tako ščiti ledvice pred poškodbami. Feniletanoidni glikozidi, ki jih najdemo v cistanči, so bili še posebej učinkoviti pri lovljenju prostih radikalov in zaviranju peroksidacije lipidov.

Poleg tega je bilo ugotovljeno, da ima cistanche protivnetne učinke. Vnetje je še en ključni dejavnik pri razvoju in napredovanju bolezni ledvic. Protivnetne lastnosti Cistanche pomagajo zmanjšati nastajanje protivnetnih citokinov in zavirajo aktivacijo vnetnih obveznih poti ter tako ublažijo vnetje v ledvicah.

Poleg tega se je pokazalo, da ima cistanche imunomodulatorne učinke. Pri ledvični bolezni je lahko imunski sistem moten, kar povzroči prekomerno vnetje in poškodbo tkiva. Cistanche pomaga uravnavati imunski odziv z moduliranjem proizvodnje in aktivnosti imunskih celic, kot so celice T in makrofagi. Ta imunska regulacija pomaga zmanjšati vnetje in preprečiti nadaljnje poškodbe ledvic.

Poleg tega je bilo ugotovljeno, da cistanche izboljšuje delovanje ledvic s spodbujanjem regeneracije ledvičnih cevk s celicami. Epitelijske celice ledvičnih tubulov igrajo ključno vlogo pri filtraciji in reabsorpciji odpadnih produktov in elektrolitov. Pri bolezni ledvic se lahko te celice poškodujejo, kar povzroči okvarjeno delovanje ledvic. Sposobnost Cistanche, da spodbuja regeneracijo teh celic, pomaga obnoviti pravilno delovanje ledvic in izboljša splošno zdravje ledvic.

Poleg teh neposrednih učinkov na ledvice je bilo ugotovljeno, da ima cistanche blagodejne učinke na druge organe in sisteme v telesu. Ta celovit pristop k zdravju je še posebej pomemben pri boleznih ledvic, saj stanje pogosto prizadene več organov in sistemov. dokazano je, da ima che varovalne učinke na jetra, srce in krvne žile, ki jih pogosto prizadenejo bolezni ledvic. S spodbujanjem zdravja teh organov cistanche pomaga izboljšati splošno delovanje ledvic in preprečiti nadaljnje zaplete.

Skratka, cistanča je tradicionalno kitajsko zeliščno zdravilo, ki se že stoletja uporablja za zdravljenje bolezni ledvic. Njegove učinkovine delujejo diuretično, antioksidativno, protivnetno, imunomodulatorno in regenerativno, kar pomaga izboljšati delovanje ledvic in ščiti ledvice pred nadaljnjimi poškodbami. , cistanche blagodejno vpliva na druge organe in sisteme, zaradi česar je holističen pristop k zdravljenju bolezni ledvic.