Raziskovanje vloge zdravila APRIL v patogenezi IgA nefropatije

Zaradi velikega bremena bolezni in omejenih možnosti zdravljenja IgA nefropatija nujno potrebuje rešitev.

Za začetek je profesor Lu Jicheng najprej razložil breme bolezni in status zdravljenja nefropatije IgA glede na trenutni status bolezni. Omenil je, da je IgA nefropatija najpogostejša primarna glomerularna bolezen na svetu, z odlaganjem IgA v glomerularnem mezangialnem območju kot patološko značilnostjo [1-4]. Čeprav je IgA nefropatija pogosto klinično asimptomatska, približno 25-30 % bolnikov počasi napreduje do odpovedi ledvic v 20-25 letih [5]. V moji državi je približno 4,59 milijona odraslih bolnikov z IgA nefropatijo, od katerih je bilo približno 570, 000 diagnosticiranih. Bolezen se večinoma pojavlja pri mladih odraslih, približno 80 % bolnikov je starih od 20 do 59 let. Povprečna starost ob prvi diagnozi je med 30,5 in 40 let. , ni pomembne razlike v razmerju med spoloma [6,7].

Kliknite na Cistanche za ledvično bolezen

Kar zadeva zdravljenje, trenutno ni zdravljenja nefropatije IgA, podporni ukrepi pa se večinoma uporabljajo v klinični praksi. Na podlagi rezultatov študije TESTING se tveganje za ledvično odpoved pri bolnikih z IgA nefropatijo, ki prejemajo podporno zdravljenje, poveča za 7,8 % na leto in skoraj 80% bolnikov lahko razvije ledvično odpoved v 1{{17 }} let. Hormonsko zdravljenje lahko zmanjša tveganje za odpoved ledvic za 40 %, vendar lahko 50 % bolnikov še vedno razvije končno ledvično bolezen (ESKD) v 10 letih [8]. Poleg tega je profesor Lu Jicheng poudaril, da je raven proteinurije ključni dejavnik, ki vpliva na prognozo bolezni. Za vsakih 20 % povečanje ravni proteinurije se tveganje za odpoved ledvic ali smrt poveča za 26 %, za vsakih 40 % povečanje pa se tveganje poveča za 58 % [9]. V primerjavi z bolniki z ravnmi proteinurije pod 0,3 g/dan imajo bolniki z ravnmi proteinurije nad 2,0 g/dan 38-krat večje tveganje za ledvične sestavljene končne dogodke [10].

Bodite enako pozorni na teorijo in raziskave, da raziščete vlogo APRIL v patogenezi IgA nefropatije

V zadnjih letih so raziskave o patogenezi nefropatije IgA še naprej napredovale. Trenutno je mednarodno najbolj priznana patogeneza IgA nefropatije teorija "štirih zadetkov". Ta pogled povzema dejavnike pojava, razvojni proces, dejavnike poslabšanja, prognozni proces in prognozo te bolezni ter učinkovito vodi klinično prakso in prakso.

Profesor Lu Jicheng je podal podrobno interpretacijo te teorije [11]. Prvi od »štirih udarcev« je kroženje visoke ravni Gd-IgA1 v telesu bolnika, ki je iniciativni dejavnik v poteku bolezni. Drugi udarec vključuje Gd-IgA1 kot avtoantigen, ki spodbuja nastajanje avtoprotiteles v telesu. Tretji udarec je, da nastala protitelesa proti sladkorju in IgA1 s pomanjkanjem galaktoze tvorijo krožeče imunske komplekse in se odlagajo v ledvicah. Četrti udarec je, da ti patogeni imunski kompleksi prehajajo skozi okna glomerularnih endotelijskih celic in se odlagajo v glomerularni mezangij, s čimer aktivirajo pot komplementa in povzročijo glomerularno poškodbo [11].

Leta 1998 so znanstveniki identificirali APRIL kot 13. člana naddružine faktorja tumorske nekroze (TNF), njegov kodirni gen pa je TNFSF13 [12]. Kasneje je bilo v analizi asociacijske študije celotnega genoma (GWAS) ugotovljeno, da je TNFSF13 ključni kandidatni lokus, povezan z glomerulnimi lezijami pri bolnikih z nefropatijo IgA [13]. Poleg tega ima APRIL z vidika "štirih udarcev" ključno vlogo predvsem v prvi fazi, torej vpliva na celoten proces bolezni navzgor. Natančneje, APRIL znatno poveča proizvodnjo Gd-IgA1 v telesu s spodbujanjem aktivacije celic B. Gd-IgA1 je glavni avtoantigen pri nefropatiji IgA, njegova prekomerna proizvodnja in nenormalna agregacija pa sta iniciatorska dejavnika, ki sprožita poznejšo tvorbo imunskega kompleksa in poškodbo ledvic [14].

Poleg teoretične podpore tudi ustrezne študije podpirajo pomembno vlogo APRIL v patogenezi nefropatije IgA. Študija, ki jo je izvedla prva bolnišnica Pekinške univerze, je zbrala vzorce 166 bolnikov z nefropatijo IgA in 77 zdravih kontrolnih oseb med januarjem in avgustom 2014. Raven APRIL v njihovi plazmi je bila odkrita s tehnologijo ELISA, ekspresija mRNA APRIL in njegovega receptorja pa je bila odkrita z uporabo relativna kvantitativna metoda PCR. Rezultati raziskav kažejo, da so ravni APRIL pri bolnikih z nefropatijo IgA bistveno višje kot pri zdravih ljudeh, njihove ravni pa pozitivno korelirajo z razmerjem Gd-IgA1/IgA1. Poleg tega je analiza podatkov pokazala, da so bolniki z višjimi ravnmi APRIL pogosto pokazali višje ravni beljakovin v urinu in nižji eGFR, kar kaže, da so morda v naprednejših fazah kronične ledvične bolezni (stopnja 4-5 CKD) [15]. Te ugotovitve poudarjajo potencial APRIL kot nove terapevtske tarče in njegova inhibicija lahko odpre nove poti za preprečevanje napredovanja nefropatije IgA.

Objavljeni so rezultati raziskav o zdravilih za APRIL, ki kažejo impresivno učinkovitost

Na podlagi teorije "štirih udarcev" je področje zdravljenja IgA nefropatije pomenilo nov preboj. Profesor Lu Jicheng je na konferenci predstavil, da so ciljna zdravila za imunost črevesne sluznice, zaviralci BAFF/APRIL in zdravljenja, ki ciljajo na terminalno komplementno pot, postala trenutno žarišče raziskav. Trenutno so bila za zdravljenje IgA nefropatije razvita štiri zdravila, ki ciljajo na APRIL, med katerimi je Sibeprenlimab (VIS-649) še posebej vpadljiv.

Sibeprenlimab je humanizirano monoklonsko protitelo IgG2, ki blokira nastajanje patogenega IgA1 z vezavo in nevtralizacijo aktivnosti APRIL, kar zagotavlja novo terapevtsko možnost za zdravljenje nefropatije IgA. V poskusih na živalih so 16 6-teden stare samice miši z nefropatijo IgA razdelili v dve skupini. Ena skupina je prejela zdravljenje s sibeprenlimabom, druga skupina pa zdravljenje z izotipskimi kontrolnimi protitelesi, ki so jih injicirali intravensko enkrat na teden skupno 4 tedne. Rezultati so pokazali, da lahko sibeprenlimab bistveno zmanjša serumske ravni IgA in zmanjša ledvične imunske usedline [16].

V klinični študiji je klinična študija Sibeprenlimab faze 2b naključno razdelila 155 bolnikov z nefropatijo IgA v 4 skupine. Tri skupine so prejemale zdravljenje s sibeprenlimabom v odmerkih 2 mg/kg (38 oseb), 4 mg/kg (41 oseb) in 8 mg/kg (38 oseb), zadnja skupina 38 oseb pa je prejemala placebo, ki so ga prejemali enkrat na mesec. z intravensko infuzijo 12 mesecev, čas spremljanja pa je bil 16 mesecev.

Rezultati so glede učinkovitosti po 12-mesečnem zdravljenju pokazali 24-urno razmerje beljakovin/kreatinina v urinu v skupinah, ki so prejemale 2 mg/kg, 4 mg/kg, 8 mg/kg sibeprenlimaba, in skupini, ki je prejemala placebo. so bile v povprečju v primerjavi z izhodiščem. Zmanjšalo se je za 47,2 ± 8,2 %, 58,8 ± 6,1 %, 62.0±5,7 % in 20,0 ± 12,6 %, kar kaže na razmerje, odvisno od odmerka.

Po 12 mesecih zdravljenja se je povprečna hitrost glomerularne filtracije zmanjšala za 7,4 ml/min/1,73 ㎡ v primerjavi s placebom. Vendar pa povprečna hitrost glomerulne filtracije pri bolnikih v skupini, ki je prejemala sibeprenlimab 4 mg, ni le hitro padla, ampak se je celo povečala. Povprečna hitrost glomerularne filtracije obeh skupin se je razlikovala za 7,6 ml/min/1,73 ㎡.

Kar zadeva farmakodinamiko, je sibeprenlimab skoraj popolnoma in dosledno zmanjšal serumske ravni APRIL na način, ki je bil odvisen od odmerka, tako v skupini, ki je prejemala 4 mg kot 8 mg sibeprenlimaba. Po ukinitvi sibeprenlimaba so se povprečne ravni APRIL vrnile na izhodiščno vrednost s farmakokinetičnim profilom, odvisnim od odmerka. Kar zadeva varnost, ima Sibeprenlimab dober varnostni profil z nizko incidenco resnih neželenih učinkov in brez povečanega tveganja za okužbo [17].

Profesor Lu Jicheng je poudaril, da so trenutno možnosti zdravljenja IgA nefropatije omejene. Zato lahko napredek raziskav o sibeprenlimabu ne le spremeni trenutni status zdravljenja, ampak tudi zagotovi novo znanstveno podlago za prihodnje strategije obvladovanja bolezni. Trenutno potekajo III. faza kliničnih preskušanj zdravila, katerih cilj je celovito oceniti njegovo varnost in učinkovitost pri širši populaciji bolnikov. Ta obsežna študija načrtuje zaposlitev skupno 470 bolnikov z nefropatijo IgA, vključno s kitajskimi bolniki, da se zagotovi raznolikost in reprezentativnost podatkov. Profesor Lu je dejal, da se zelo veseli končnih rezultatov te raziskave. Verjame, da ti rezultati raziskav dokazujejo pomen medicinskih raziskav pri izboljšanju izidov in kakovosti življenja bolnikov ter navdihujejo globalne raziskave, da nadaljujejo z raziskovanjem še neznanih področij.

Ob koncu srečanja je imel zaključni govor profesor Liu Hong. Poudarila je, da je strateška uporaba "source targets" ključnega pomena za zdravljenje številnih bolezni. Predvsem pri zdravljenju IgA nefropatije so klinične študije Sibeprenlimaba pokazale, da lahko poseže v začetne faze razvoja bolezni in tako doseže dobre klinične terapevtske učinke. Po podatkih kliničnih raziskav Sibeprenlimab ne le zmanjša 24-urno razmerje med beljakovinami in kreatininom v urinu, temveč tudi učinkovito upočasni upadanje hitrosti glomerularne filtracije. Hkrati mesečna pogostost odmerjanja zdravila Sibeprenlimab in dober varnostni profil zagotavljata priročnost za klinično uporabo. Če povzamemo, Sibeprenlimab ima velik potencial pri zdravljenju nefropatije IgA in predvidevamo, da se bo natančno zdravljenje nefropatije IgA v prihodnosti še naprej izvajalo.

Kako zdravilo Cistanche zdravi ledvično bolezen?

Cistancheje tradicionalno kitajsko zeliščno zdravilo, ki se že stoletja uporablja za zdravljenje različnih zdravstvenih stanj, vključno zledvicabolezen. Pridobiva se iz posušenih stebelCistancheDeserticola, rastlina, ki izvira iz puščav Kitajske in Mongolije. Glavne aktivne sestavine cistanche sofeniletanoidglikozidi, ehinakozid, inakteozid, za katere ugotovili, da blagodejno vplivajo naledvicazdravje.

Bolezen ledvic, znana tudi kot bolezen ledvic, se nanaša na stanje, pri katerem ledvice ne delujejo pravilno. To lahko povzroči kopičenje odpadnih produktov in toksinov v telesu, kar povzroči različne simptome in zaplete. Cistanche lahko pomaga pri zdravljenju bolezni ledvic prek več mehanizmov.

Prvič, ugotovljeno je bilo, da ima cistanche diuretične lastnosti, kar pomeni, da lahko poveča proizvodnjo urina in pomaga pri odstranjevanju odpadnih snovi iz telesa. To lahko pomaga zmanjšati obremenitev ledvic in prepreči kopičenje toksinov. S spodbujanjem diureze lahko cistanche pomaga tudi pri zniževanju visokega krvnega tlaka, ki je pogost zaplet bolezni ledvic.

Poleg tega se je pokazalo, da ima cistanche antioksidativne učinke. Oksidativni stres, ki ga povzroča neravnovesje med nastajanjem prostih radikalov in antioksidativno obrambo telesa, ima ključno vlogo pri napredovanju bolezni ledvic. pomaga nevtralizirati proste radikale in zmanjšati oksidativni stres ter tako ščiti ledvice pred poškodbami. Feniletanoidni glikozidi, ki jih najdemo v cistanči, so bili še posebej učinkoviti pri lovljenju prostih radikalov in zaviranju peroksidacije lipidov.

Poleg tega je bilo ugotovljeno, da ima cistanche protivnetne učinke. Vnetje je še en ključni dejavnik pri razvoju in napredovanju bolezni ledvic. Protivnetne lastnosti Cistanche pomagajo zmanjšati nastajanje protivnetnih citokinov in zavirajo aktivacijo vnetnih obveznih poti ter tako ublažijo vnetje v ledvicah.

Poleg tega se je pokazalo, da ima cistanche imunomodulatorne učinke. Pri ledvični bolezni je lahko imunski sistem moten, kar povzroči prekomerno vnetje in poškodbo tkiva. Cistanche pomaga uravnavati imunski odziv z moduliranjem proizvodnje in aktivnosti imunskih celic, kot so celice T in makrofagi. Ta imunska regulacija pomaga zmanjšati vnetje in preprečiti nadaljnje poškodbe ledvic.

Poleg tega je bilo ugotovljeno, da cistanche izboljšuje delovanje ledvic s spodbujanjem regeneracije ledvičnih cevk s celicami. Epitelijske celice ledvičnih tubulov igrajo ključno vlogo pri filtraciji in reabsorpciji odpadnih produktov in elektrolitov. Pri bolezni ledvic se lahko te celice poškodujejo, kar povzroči okvarjeno delovanje ledvic. Sposobnost Cistanche, da spodbuja regeneracijo teh celic, pomaga obnoviti pravilno delovanje ledvic in izboljša splošno zdravje ledvic.

Poleg teh neposrednih učinkov na ledvice je bilo ugotovljeno, da ima cistanche blagodejne učinke na druge organe in sisteme v telesu. Ta celovit pristop k zdravju je še posebej pomemben pri boleznih ledvic, saj stanje pogosto prizadene več organov in sistemov. dokazano je, da ima che varovalne učinke na jetra, srce in krvne žile, ki jih pogosto prizadenejo bolezni ledvic. S spodbujanjem zdravja teh organov cistanche pomaga izboljšati splošno delovanje ledvic in preprečiti nadaljnje zaplete.

Skratka, cistanča je tradicionalno kitajsko zeliščno zdravilo, ki se že stoletja uporablja za zdravljenje bolezni ledvic. Njegove učinkovine delujejo diuretično, antioksidativno, protivnetno, imunomodulatorno in regenerativno, kar pomaga izboljšati delovanje ledvic in ščiti ledvice pred nadaljnjimi poškodbami. , cistanche blagodejno vpliva na druge organe in sisteme, zaradi česar je holističen pristop k zdravljenju bolezni ledvic.