Utrujenost pri odraslih z Osteogenesis Imperfecta

Arjan GJ Harsevoort1† , Koert Gooijer1*† , Fleur S. van Dijk1,2, Daniëlle AFM van der Grijn1, Anton AM Franken1, Anne Marieke V. Dommisse1 in Guus JM Janus1

1, Strokovni center za odrasle z Osteogenesis Imperfecta, Isala Hospital, Zwolle, Nizozemska.

2,Regionalna genetska služba severozahodne Temze,Ehlers-Danlosov sindrom National Diagnostic Service London, North West Health Care NHS Trust, Harrow, Middlesex, Združeno kraljestvo.

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Povzetek

Ozadje:

Za nepopolno osteogenezo (OI) je značilna krhkost kosti in lahko so prisotne značilnosti, kot so modre beločnice, nepopolna dentinogeneza, izguba sluha, ohlapnost ligamentov in nizka rast. Dolgo je veljalo, da sta funkcionalna sposobnost in kakovost življenja bolnikov z OI odvisna predvsem od resnosti skeletnih deformacij. Vendar pa bolniki z vsemi vrstami OI v klinikah pogosto omenjajo utrujenost kot pomemben modifikator njihove kakovosti življenja in se zdi, da ni vedno povezana z njihovo funkcionalno sposobnostjo. Namen te študije je raziskati, ali so odrasli z Osteogenesis Imperfecta znatno bolj utrujeni kot običajna populacija.

Metode:

Lestvica resnosti utrujenosti (FSS) je bila razdeljena z aplikacijo za mobilni telefon med 151 odraslih bolnikov z različnimi vrstami OI. Rezultate FSS v skupini OI smo primerjali z dvema kontrolnima populacijama iz Amerike (n=20) in Nizozemske (n=113).

Rezultati: Devetindevetdeset bolnikov (OI tipa 1 (n=72), OI tipa 3 (n=13), OI tipa 4 (n=14) je izpolnilo vprašalnik FSS. Povprečna FSS ocena te kohorte je bila 4,4 in bistveno višja od kontrolne populacije (2,3/2,9).65 odstotkov naše kohorte je poročalo o vsaj zmerni utrujenosti v primerjavi z 2 kontrolnima populacijama iz Amerike in Nizozemske.

Zaključek:

Utrujenost pri bolnikih z OI je pogosta težava v naši strokovni ambulanti, vendar je raziskav o tej temi malo. Ta pilotna študija je doslej največja študija, ki je raziskovala utrujenost pri bolnikih z OI, rezultate pa so primerjali z dvema kontrolnima skupinama. Povprečna ocena FSS 4,4 v skupini z OI kaže, da so ljudje z OI na splošno znatno bolj utrujeni kot kontrolna populacija. Nadaljnja ocena utrujenosti in njenih dejavnikov pri večji skupini bolnikov z OI je pomembna za prihodnje obvladovanje.

Ključne besede:Osteogenesis Imperfecta, utrujenost, lestvica resnosti utrujenosti

Ozadje

Osteogenesis imperfecta (OI) je redka dedna motnja s prevalenco 6–7:100,000 [1]. Za OI je značilna predvsem krhkost kosti. Dodatne značilnosti OI vključujejo modre beločnice, dentinogenesis imperfecta, izgubo sluha, ohlapnost vezi in nizko rast [2–6]. Znano je, da je OI klinično spremenljiva motnja z resnostjo od perinatalne smrtnosti do rahlo povečane pogostnosti zlomov z normalno pričakovano življenjsko dobo [3]. Kot taka je klinična klasifikacija OI sestavljena iz 5 različnih vrst (1–5) [6] Pri približno 90 odstotkih bolnikov z OI so prevladujoče mutacije v genih COL1A1 in COL1A2, ki kodirata verigi alfa1 oziroma alfa2 proteinskega kolagenskega tipa. I, so identificirani [6]. Funkcionalna sposobnost bolnikov z OI, zlasti premikanje, je bila zgodovinsko pripisana resnosti skeletnih deformacij [3, 6] in to je že dolgo v središču pozornosti zdravnikov, vključenih v oskrbo bolnikov z OI. Veliko bolnikov, ki so obiskovali naš strokovni center za odrasle z OI, pa se je pritoževalo nad utrujenostjo, ki omejuje njihovo kakovost življenja, in spraševalo, ali je to lahko povezano z njihovo diagnozo OI. Prejšnje študije kažejo, da na kakovost življenja (QoL) posameznikov z OI negativno vpliva zmanjšana funkcija zaradi utrujenosti, kar kaže, da je utrujenost pomemben dejavnik pri obravnavi kakovosti življenja bolnikov z OI [7–10]. Kot taki smo pristopili k podskupini naše celotne skupine bolnikov z OI, da bi raziskali vpliv utrujenosti na vsakodnevno delovanje v primerjavi s kontrolno populacijo.

Metode

Zasnova študije in prebivalstvo

Presečna kohortna študija je bila izvedena v nacionalnem strokovnem centru za odrasle bolnike z Osteogenesis Imperfecta, bolnišnica Isala, Zwolle, Nizozemska. Za sodelovanje so bili izbrani vsi pacienti, ki so obiskali strokovni center od decembra 2007 do decembra 2015. Glavni kriterij za izključitev so bili nevrnjeni vprašalniki. Informirano soglasje je bilo pridobljeno od vsakega udeleženca. Študija je bila registrirana v raziskovalnem registru Isala (št. 190106) in lokalni odbor za medicinsko etiko je odobril protokol študije in odobril izjemo, ker za udeležence ne veljajo postopki in jim ni treba upoštevati pravil obnašanja.

Zbiranje podatkov

Obstaja veliko definicij utrujenosti [11], pa tudi lestvice za merjenje narave, resnosti in vpliva utrujenosti v različnih kliničnih populacijah [12]. Da bi raziskali utrujenost pri bolnikih z OI, je bila vsem odraslim bolnikom razdeljena lestvica resnosti utrujenosti (FSS). Vprašalnik FSS se pogosto uporablja in se je izkazal za veljavnega in zanesljivega pri različnih skupinah bolnikov [13]. Razvit je za merjenje vpliva utrujenosti na vsakodnevno delovanje [14] in je sestavljen iz naslednjih devetih izjav: 1. Moja motivacija je manjša, ko Utrujena sem. 2. Vadba povzroča mojo utrujenost. 3. Zlahka sem utrujen. 4. Utrujenost moti moje fizično delovanje. 5. Utrujenost mi povzroča pogoste težave. 6. Moja utrujenost preprečuje trajno fizično delovanje. 7. Utrujenost ovira opravljanje določenih dolžnosti in odgovornosti. 8. Utrujenost je med mojimi tremi najbolj onesposobljivimi simptomi. 9. Utrujenost moti moje delo, družino ali družabno življenje. Višja kot je ocena (na lestvici od 1 do 7), večji je vpliv na utrujenost v vsakdanjem življenju (1 se popolnoma ne strinjam, do 7 se popolnoma strinjam.) Vprašalnik je bil poslan bolnikom v obliki e-pošte s povezavo za prenos mobilne aplikacije. Če udeleženci niso mogli prenesti aplikacije, je bil vprašalnik poslan po e-pošti ali navadni pošti. Da bi ocenili, kako utrujenost vpliva na vsakodnevno življenje pri bolnikih z OI, smo analizirali porazdelitev rezultatov za 9 ločenih izjav. Resnost utrujenosti je bila izračunana kot povprečna ocena FSS vseh devetih postavk na bolnika v razponu od 1.0 (brez utrujenosti) do 7.0 (največja utrujenost). Analizirana je bila zdravstvena dokumentacija bolnikov, ki so opravili FSS, da bi določili spol, starost in vrsto OI v skladu s posodobljenimi Sillence kriteriji [3]. Podane so bile srednje vrednosti in standardni odklon (SD) za normalno porazdeljene zvezne spremenljivke. Razlike v povprečjih pri primerjavi bolnikov z OI in ločenih vprašanj FSS so bile testirane z neodvisnimi t-testi, povprečne razlike pa so bile predstavljene kot povprečje s 95-odstotnimi intervali zaupanja (95-odstotni IZ). Dvostranska p-vrednost 0.05 je veljala za pomembno. Vsi podatki so bili analizirani s SPSS (statistika 24.0.)

Nadzor populacije

Da bi ocenili vpliv utrujenosti na vsakodnevno življenje v OI v primerjavi s kontrolnimi skupinami, smo primerjali rezultate FSS iz naše kohorte z dvema prejšnjima študijama, ki sta uporabljali FSS. Prva študija Kruppa et al. 1989 [14] je raziskoval utrujenost pri posameznikih z MS (multiplo sklerozo) in SLE (sistemski eritematozni lupus) ter v kontrolni skupini, sestavljeni iz 20 zdravih ameriških posameznikov, izbranih izmed prostovoljcev, ki niso bili seznanjeni s študijo, s povprečno starostjo 39,7. leta SD 9. Ameriška kontrolna skupina je dosegla povprečje 2,3 SD 0,7. Raziskovalci so določili mejno vrednost > 4 za hudo utrujenost, ki vpliva na vsakodnevno življenje [14]. Druga študija se je nanašala na študijo Merkiesa et al. 1999 [15], ki je preiskovala utrujenost pri imunsko pogojenih polinevropatijah in zaposlila nizozemsko kontrolno skupino (n=113) iz bolnišničnega osebja, spremljevalcev (sorodnikov, prijateljev) bolnikov, ki so obiskovali njihovo ambulanto, in prostovoljcev, ki niso bili seznanjeni z njihovo študijo. Ti bolniki so se izjavili, da so zdravi, brez kakršnih koli kroničnih zdravstvenih težav in niso jemali zdravil, ki bi lahko prispevala k utrujenosti. To kontrolno skupino je sestavljalo 54 moških in 59 žensk s povprečno starostjo 54,2 leta (razpon 18–83), kar je bila povprečna kohorta nizozemskega prebivalstva in primerljiva z našo kohorto OI glede porazdelitve starosti in spola. Nizozemska kontrolna skupina je imela povprečje in mediano FSS 2,9, SD 1,1. Huda utrujenost je bila opredeljena kot rezultat FSS > 5,1 (povprečje plus 2SD) in utrujenost je bila opredeljena kot rezultat FSS > 4 (povprečje plus 1SD, n=113, 15].

Rezultati

Klinične značilnosti

Za sodelovanje v tej raziskavi in ​​izpolnitev vprašalnika smo pristopili k 221 bolnikom z OI, ki so obiskali strokovni center. Starostni razpon te kohorte je bil 18–80 let. Dovoljenje in podpisano informirano soglasje je prejelo 151 bolnikov. Skupina 52 bolnikov ni izpolnila vprašalnika in je bila zato izključena. Zato je bilo za analizo na voljo 99 bolnikov (65,1-odstotna stopnja odziva). Zadevalo je posameznike s tipom 1 (n=72), tipom 3 (n=13) in tipom 4 (n=14). Vključenih je bilo 61 žensk in 38 moških. Povprečna starost je bila 45 let (starostni razpon 19–80 let). Te porazdelitve so primerljive z našo celotno populacijo OI [16].

Ocena resnosti utrujenosti

Osnovne značilnosti udeleženca in skupni rezultati

Povprečni in mediani rezultati FSS posameznikov z OI v naši kohorti so bili 4,4 oziroma 4,8, SD 1,4 (95-odstotni IZ 4,16–4,70). Glede na Kolmogorov Smirnov test je bila porazdelitev povprečne ocene FSS normalna (P=0.105). 42 odstotkov (n=42) anketirancev je imelo srednjo oceno FSS večjo ali enako 5, medtem ko je imelo 23,1 odstotka (n=23) srednjo oceno FSS med 4 in 5. Moški/ženska porazdelitev v kohorti je bila 40,5 odstotka (n=17)/ 59,5 odstotka (n=25). T-test z enim samim vzorcem in Mann-Whitneyjev U test sta bila izvedena, da bi ugotovili, ali so razlike med rezultatom FSS v skupini OI v primerjavi z ameriško in nizozemsko kontrolo statistično značilne, pri čemer je bilo ugotovljeno, da imajo posamezniki z OI v tej kohorti statistično večjo utrujenost točk kot ameriška kontrolna skupina, t (98) {{30}} [15,46], p=[0.000], in nizozemska kontrolna skupina, t (98 )=[11.10], p=[0.000]. Trditvi 3 in 4 FSS sta imeli obe višji mediani rezultat z manjšim 95-odstotnim intervalom zaupanja povprečja (4,63 IZ 4,27–4,99 in 4,66 IZ 4,32–4,99) (pomembnost 0,099, 0,067) v primerjavi z drugimi vprašanji. Trditvi 6 in 8 sta imeli tudi visoko mediano oceno (4,23, 4,67), vendar na splošno bolj razpršene rezultate, kot je razvidno iz 95-odstotnega intervala zaupanja (3.86–4,7; 4,22–5,12) (tabela 1) .

Razlike med spoloma

Tabela 1 kaže, da glede na skupno oceno FSS ni bilo pomembnih razlik glede na spol. Ženske so dosegle višje rezultate (4,56 ± 1,22) kot moški (4,22 ± 1,57) pri skupnem rezultatu FSS in tudi v vseh ločenih izjavah, razen pri izjavi 1. Pri trditvi 8 je bila ta razlika pomembna. (š: 5,03 ± 2,08, m: 4,08 ± 2,42 (p=0.048).

Razporeditev po starostnih skupinah

Vizualna primerjava ločenih rezultatov FSS med različnimi starostnimi kategorijami je prikazana na sliki 1. Rezultat FSS za vprašanje 1 v starostni kategoriji 41–45 je bistveno nižji (2,4) kot preostale starostne kategorije v naši študijski kohorti (5,8). . (neodvisen T-test p=0,000). Vse ostale primerjave niso pokazale bistveno drugačnih vrednosti.

Razlike med vrstami OI

Za srednjo vrednost FSS ni bilo pomembnih razlik glede na vrsto OI. Povprečni rezultati FSS so bili pri vseh vrstah OI večji ali enaki 4 (tabela 2). Za ločene izjave FSS ni bilo pomembnih razlik glede na vrsto OI (podatki niso prikazani). V skupini s povprečnim FSS, večjim ali enakim 5, so bile porazdelitve glede na vrsto OI: OI tipa 1: 64,3 odstotka (n=27), OI tipa 3: 13,4 odstotka (n=6) , OI tipa 4: 21,4 odstotka (n=9). Ljudje z OI tipa 4 so pri vprašanjih 3, 6 in 8 dosegli višje rezultate kot ljudje z OI tipa 3 in OI tipa 1.

Diskusija

Posamezniki z OI med kliničnimi pregledi pogosto omenjajo utrujenost. Ker razširjenost in izkušnja utrujenosti pri bolnikih z OI večinoma nista znani, smo se odločili izvesti pilotno študijo o pojavu in resnosti utrujenosti pri ljudeh z OI, da bi ugotovili, ali je treba to še raziskati. FSS je izpolnilo 99/151 bolnikov. Ocenili smo zdravstveno kartoteko za starost, spol in vrsto OI. Nismo analizirali nobenih zdravstvenih zmede, kot so nedavni zlomi, srčni ali pljučni zapleti, začeta terapija, fizični napor, mobilnost in delo. Povprečna in mediana ocena FSS posameznikov z OI je bila 4,4 oziroma 4,8.

Rezultati FSS v primerjavi z rezultati v dveh kontrolnih skupinah

Rezultati utrujenosti v naši študijski kohorti so znatno višji v primerjavi z nizozemsko nacionalno kontrolno skupino (n {{0}}) [15] in ameriško kontrolno skupino (n=20) [14]. Merkies et al. [11] opredeljujejo povprečno oceno FSS, večjo ali enako 5,1, kot hudo utrujenost, rezultat > 4 in < 5="" pa="" pomeni="" "mejno="" utrujenost"="" [15].="" pri="" analizi="" rezultatov="" fss="" kohorte="" oi="" po="" definicijah="" merkies="" et="" al.="" kohorta="" oi="" doživlja="" mejno="" utrujenost,="" ki="" vpliva="" na="" vsakdanje="" življenje="" glede="" na="" povprečno="" oceno="" fss.="" krupp="" et="" al.="" [14]="" so="" oceno="" fss=""> 4 opredelili kot zmerno do visoko stopnjo utrujenosti, ki vpliva na vsakodnevno življenje. Pri analizi rezultatov FSS po definiciji Kruppa et al. [14] zdi se, da je imelo 42,4 odstotka anketirancev (n=42) srednjo oceno FSS pet ali več, kar kaže na hudo utrujenost. 23,1 odstotka (n=23) je imelo oceno med štiri in pet, kar kaže na mejno utrujenost. Pri analizi rezultatov z definicijo Merkiesa et al. se zdi, da je imelo 38,4 odstotka anketirancev (n=38) povprečno oceno FSS pet ali več, kar kaže na hudo utrujenost. 27,3 odstotka (n=27) je imelo oceno med 4 in 5,1, kar kaže na mejno utrujenost. Ti povprečni rezultati FSS so zelo visoki v primerjavi s splošno populacijo, saj je le 5 odstotkov splošne populacije močno utrujenih [15]. Prisotnost in resnost utrujenosti sta skoraj enaki pri vseh vrstah OI, kar bi lahko pomenilo, da vrsta OI in resnost OI ne vplivata na utrujenost. To lahko dokazuje, da čeprav bo večina ljudi z OI tipa 1 dosegla višjo raven vsakodnevnega delovanja kot bolniki z OI tipa 3 in 4, še vedno doživljajo primerljiv vpliv utrujenosti na svoje vsakodnevno delovanje. Rezultati FSS v kohorti OI presegajo tudi vrednosti minimalne klinično pomembne razlike (MCID), določene za druge skupine bolnikov, ki so na primer 0.4 za SLE in 0,7 za RA (revmatoidni artritis) [17, 18]. Glede na zgoraj navedeno se zdi, da obstaja dovolj dokazov za prisotnost povečane pojavnosti in resnosti utrujenosti pri bolnikih z OI v preiskovani kohorti.

Rezultati FSS v primerjavi z eno podobno študijo, ki je vključevala bolnike z OI

Primerljivo študijo so nedavno izvedli na Norveškem Arponen et al. [9]. Nanaša se na presečno študijo odzivov bolnikov z OI, ki so se ujemali z zdravimi kontrolnimi osebami iz Norveške, na vprašalnik, ki je bil zasnovan za oceno stopenj izkušene utrujenosti in telesne bolečine ter prisotnosti ali odsotnosti simptomov, povezanih z motnjami spanja ali apnejo v spanju. Utrujenost so med drugim ovrednotili z vprašalnikom FSS, ki je pokazal povprečno oceno FSS 5 pri bolnikih z OI(n=56). Zanimivo je, da je norveška kontrolna skupina dosegla povprečno oceno FSS 4 (n=56). Arponen et al. ugotovili, da se odrasli z OI v primerjavi s starostjo in spolom ujemajočimi se kontrolami ne razlikujejo glede utrujenosti [9]. Nizozemska kontrolna skupina [15] ima nižji povprečni rezultat FSS (2,9, n=113) kot kontrolna skupina v norveški študiji Arponena et al. (4.0, n {{14). }}, 9]. V primerjavi z izvirno ameriško validacijo [14], ki poroča o povprečnem FSS 2,3 ± 0,7 (n=20), je povprečni rezultat FSS v norveški kontrolni skupini spet visok Vendar pa lahko obstaja razlaga za visoko oceno v kontrolni skupini, saj je norveška nacionalna študija, ki je preučevala utrujenost v splošni populaciji, [19] zaključila, da so lahko visoki rezultati FSS v splošni populaciji Norveške posledica težav pri prevajanju. ameriško-angleške različice FSS v norveščino zaradi pomanjkanja koncepta utrujenosti v norveškem jeziku [19]. Veljavna primerjava med Norveško, Nizozemsko in ZDA glede FSS zato morda ne bo mogoča. FSS v švicarski kontrolni skupini je primerljiv z nizozemskimi in ameriškimi rezultati s srednjo oceno FSS 3.00 ± 1,08, (n=454) [20]. Kot tak , lahko sklepamo, da je povprečni rezultat FSS naše nizozemske kontrolne skupine primerljiv z ameriškimi in švicarskimi kontrolnimi skupinami in da naš prejšnji sklep, da je resnost utrujenosti povečana v nizozemski kohorti OI, še vedno drži.

Omejitve te študije in nadaljnje usmeritve raziskav

Stopnja odziva je nizka (151/221 je dalo privolitev in 99/151 je izpolnilo FSS) pri bolnikih, ki so bili prvotno obravnavani. Težko je špekulirati, zakaj je temu tako, vendar je lahko pomemben dejavnik, da so bili glede privolitve in tudi glede izpolnjevanja FSS bolniki obravnavani le enkrat in niso prejeli opomnikov. Težko se je izogniti pristranskosti, saj so bili morda ljudje, ki so menili, da utrujenost pomembno vpliva na njihovo življenje, bolj nagnjeni k sodelovanju, možno pa je tudi, da so bili ti bolniki zaradi utrujenosti omejeni pri sodelovanju v študiji. Kot smo že omenili, obstaja veliko lestvic za merjenje narave, resnosti in vpliva utrujenosti v različnih kliničnih populacijah, omejitev FSS pa je, da je splošen vprašalnik in kot tak ni posebej razvit za OI. FSS pa raziskuje resnost utrujenosti in je zato primeren za začetni pregled pri različnih kliničnih populacijah in se lahko uporablja za longitudinalne meritve, ki so pomembne pri ocenjevanju, ali se lahko utrujenost sčasoma poveča ali zmanjša, in raziskovanju možnih modifikatorjev utrujenosti. Druga omejitev naše študije je povezana s kontrolnimi populacijami, saj nizozemska kontrolna skupina in kontrolna skupina iz ZDA izvirata iz let 1999 oziroma 1989 in se lahko trendi utrujenosti v populaciji sčasoma spremenijo. Nazadnje, v naši študiji nismo raziskali nobenih dejavnikov, ki vplivajo na utrujenost pri bolnikih z OI, vendar je to pomembna smer za nadaljnje raziskave utrujenosti pri bolnikih z OI, saj lahko utrujenost vpliva na kakovost življenja. Poročali so tudi o drugih dejavnikih [21]. Znano je že, da na izraženost utrujenosti vpliva prisotnost bolečine, pa tudi stopnja izobrazbe in zaposlitveni status. Bathmen idr. objavljeno o utrujenosti pri Marfanovem sindromu, še eni dedni bolezni vezivnega tkiva. Avtorji so ugotovili, da sta pojav kronične bolečine in zaposlitveni status vplivala na resnost utrujenosti [22]. Zanimivo je, da je študija pri otrocih z OI poročala o zmanjšanju stopnje utrujenosti po 12-tedenskem individualnem in nadzorovanem programu telesne vadbe ter povečanju stopnje utrujenosti po prekinitvi programa [10, 23]. Študije v drugih skupinah bolnikov, vključno z ljudmi z Marfanovim sindromom, so poročale o dobrih učinkih telesne dejavnosti na utrujenost [24–26]. To je pomembno znanje, saj nekateri bolniki z OI ali starši bolnikov z OI običajno omejijo svojo telesno aktivnost, ko se zavejo podedovane krhkosti kosti [23]. Nekatere starostne kategorije lahko koristijo individualni in nadzorovani program usposabljanja.

To je naš izdelek proti utrujenosti! Kliknite na sliko za več informacij!

Zaključek

V tej študiji je bil vpliv utrujenosti na vsakodnevno delovanje raziskan v največji kohorti bolnikov z OI do danes in primerjan s kontrolnimi skupinami, zlasti z nacionalno kontrolno skupino. Čeprav je bilo naše študije več omejitev, na podlagi trenutnih podatkov obstaja dovolj dokazov za večjo resnost utrujenosti v naši kohorti bolnikov z OI. Pomembna usmeritev prihodnjih raziskav je izvajanje longitudinalnih meritev z uporabo FSS in raziskovanje dejavnikov utrujenosti, saj je to lahko pomembno za kakovost življenja bolnikov z OI.

Reference

1. Steiner RD, Basel D. COL1A1/2 Osteogenesis Imperfecta. [Posodobljeno 12. decembra 2019]. V: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., uredniki. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): Univerza Washington, Seattle; 2005. str. 1993– 2019.

2. Silence DO, Senn A, Danks DM. Genetska heterogenost pri osteogenesis imperfecta. J Med Genet. 1979; 16: 101–16.

3. Van Dijk FSS, Sillence DOO. Osteogenesis imperfecta: klinična diagnoza, nomenklatura in ocena resnosti. Am J Med Genet del A. 2014; 164: 1470–81.

4. Rauch F, Glorieux F. Ostegenesis Imperfecta. Lanceta. 2004;363(9418):1377–85.

5. Glorieux FH. Osteogenesis imperfecta. Najboljša praksa Res Clin Rheumatol. 2008; 22:85–100.

6. Van Dijk FS, Byers PH, Dalgleish R, Malfait F, Maugeri A, Rohrbach M, Symoens S, Sistermans EA, Pals G. Smernice najboljše prakse EMQN za laboratorijsko diagnozo nepopolne osteogeneze. Eur J Hum Genet. 2012; (1): 11–9.

7. Hill CL, Baird WO, Walters SJ. Kakovost življenja pri otrocih in mladostnikih z Osteogenesis Imperfecta: kvalitativna študija na podlagi intervjuja. Zdravje Qual Life Outcomes. 2014; 12:54.

8. Tosi LL, Oetgen ME, Floor MK, Huber MB, Kennelly AM, McCarter RJ, Rak MF, Simmonds BJ, Simpson MD, Tucker CA, McKiernan FE. Začetno poročilo pobude o osteogenesis imperfecta pri odraslih. Orphanet J Redke dis. 2015; 10: 146.

9. Arponen H, Waltimo-Sirén J, Valta H, Mäkitie O. Utrujenost in motnje spanja pri bolnikih z nepopolno osteogenezo - Študija presečnega vprašalnika. BMC mišično-skeletna motnja. 2018; 19 (1): 3.

10. Van Brussel M, Takken T, Uiterwaal CSPM, Pruijs HJ, Van der Net J, Helders PJM, Engelbert RHH. Fizična vadba pri otrocih z Osteogenesis Imperfecta. J Pediatr. 2008; 152: 111–6 e1.

11. Finsterer J, Mahjoub SZ. Utrujenost pri zdravih in bolnih osebah. Am J Hosp Palliat Med. 2014; 31: 562–75.

12. Dittner AJ, Wessely SC, Brown RG. Ocena utrujenosti: praktičnavodnik za klinike in raziskovalce. J Psychosom Res. 2004;56:157–70.

13. Whitehead L. Merjenje utrujenosti pri kroničnih boleznih: sistematikapregled enodimenzionalnih in večdimenzionalnih mer utrujenosti. J BolečinaSimptom Manag. 2009;37:107–28.

14. Krupp LB, Larocca NG, Muir Nash J, Steinberg AD. Lestvica resnosti utrujenosti:Uporaba pri bolnikih z multiplo sklerozo in sistemskim lupusomeritematozus. Arch Neurol. 1989;46(10):1121–3.

15. Merkies IS, Schmitz PI, Samijn JP, van der Meché FG, van Doorn PA. Utrujenostpri imunsko pogojenih polinevropatijah. Evropska vnetna nevropatijaSkupina za vzrok in zdravljenje (INCAT). Nevrologija. 1999;53(8):1648–54.

16. Scheres LJJ, van Dijk FS, Harsevoort AJ, van Dijk ATH, Dommisse AM, JanusGJM, Franken AAM. Odrasli z nepopolno osteogenezo: kliničnoznačilnosti 151 bolnikov s poudarkom na uporabi bisfosfonatov inmeritve kostne gostote. Bone poroča Elsevier. 2018; 8: 168–72.

17. Pouchot J, Kherani RB, Brant R, Lacaille D, Lehman AJ, Ensworth S, Kopec J,Esdaile JM, Liang MH. Določitev najmanjšega klinično pomembnegarazlika za sedem meritev utrujenosti pri revmatoidnem artritisu. J ClinEpidemiol. 2008;61(7):705–13.

18. Goligher EC, Pouchot J, Brant R, Kherani RB, Aviña-Zubieta JA, Lacaille D,Lehman AJ, Ensworth S, Kopec J, Esdaile JM, Liang MH. Minimalna kliničnopomembna razlika za 7 meritev utrujenosti pri bolnikih s sistemskoeritematozni lupus. J Revmatol. 2008;35(4):635–42. 19. Lerdal A, Moum T, Wahl AK, Rustøen T, Hanestad BR. Utrujenost na splošnopopulacije: prevod in preizkus psihometričnih lastnostiNorveška različica lestvice stopnje utrujenosti. Scand J Javno zdravje. 2005;33(2):123–30.

20. Valko PO, Bassetti CL, Bloch KE, Held U, Baumann CR. Validacijalestvica resnosti utrujenosti v švicarski kohorti. spi. 2008;31(11):1601–7.

21. Hald JD, Folkestad L, Harsløf T, Brixen K, Langdahl B. Z zdravjem povezana kakovostživljenja pri odraslih z Osteogenesis Imperfecta. Calcif Tissue Int Springer US.2017;101:473–8.

22. Bathen T, Velvin G, Rand-Hendriksen S, Robinson HS. Utrujenost pri odraslih zMarfanov sindrom, pojav in povezave z bolečino in drugimi dejavniki.Am J Med Genet del A. 2014; 164A (8): 1931–9.

23. Mueller B, Engelbert R, Baratta-Ziska F, Bartels B, Blanc N, Brizola E, FraschiniP, Hill C, Marr C, Mills L, Montpetit K, Pacey V, Molina MR, Scheuring M,Verhille C, de Vries O, Yeung EHK, Semler O. Izjava o soglasju ofizikalna rehabilitacija pri otrocih in mladostnikih z osteogenezoimperfecta. Orphanet J Rare Dis BioMed Central. 2018; 13: 158.

24. Dalgas U, Stenager E, Jakobsen J, Petersen T, Hansen HJ, Knudsen C,Overgaard K. Utrujenost, razpoloženje in kakovost življenja se izboljšajo pri bolnikih z MS poprogresivni trening odpornosti. Mult Scler. 2010; 16 (4): 480–90.

25. Neill J, Belan I, Ried K. Učinkovitost nefarmakoloških posegovza utrujenost pri odraslih z multiplo sklerozo, revmatoidnim artritisom ali sistemskimeritematozni lupus: sistematični pregled. J Adv Nurs. 2006;56(6):617–35.

26. Peters KF, Kong F, Horne R, Francomano CA, Biesecker BB. Življenje zMarfanov sindrom I. Zaznave stanja. Clin Genet. 2001;60(4):273– 82.