Raziskava utrujenosti pri vnetnih črevesnih boleznih

Anjali Mone. Komal Lakhani. Arun Swaminath

A. Nocerino A. Nguyen A. MoneK. LakhaniA. Swaminath

M. Agrawal

POVZETEK

Utrujenostje obremenjujoč, večdimenzionalen in večfaktorski simptom, ki je povezan s široko paleto kroničnih bolezni, zlasti pri skoraj 50 odstotkih bolnikov z vnetno črevesno boleznijo (KVČB). Čeprav je pogost, glede na njegovo subjektivno naravo zdravniki pogosto premalo prepoznajo in premalo zdravijo ta izčrpavajoči simptom. Obstaja več etiologij, ki lahko prispevajo k utrujenosti pri bolnikih s KVČB, vključno z aktivnostjo bolezni, anemijo, zdravili, psihosomatskimi simptomi in spremembami črevesno-možganske osi. Theobvladovanje utrujenostipri KVČB je lahko izziv, saj je pogosto večplasten. V tem pregledu povzemamo razpoložljiva orodja za diagnosticiranje in merjenje utrujenosti, razpravljamo o etiologijah in podajamo priporočila za njihovo obvladovanje. Ugotavljamo vrzeli v znanju za obravnavo in zdravljenje utrujenosti ter predlagamo algoritem za pomoč zdravnikom pri ocenjevanju in obvladovanju utrujenosti pri tej edinstveni populaciji. Vendar so potrebne prihodnje raziskave za obravnavo več področij pomanjkanja znanja in izboljšanje obvladovanja utrujenosti pri KVČB.

Ključne besede:anemija; Crohnova bolezen; Dejavnost bolezni; Utrujenost; Vnetje črevesja; Ulcerozni kolitis

UVOD

Utrujenostpomeni pomanjkanje energije ali izčrpanost, ki je nesorazmerna s telesnim naporom, z omejitvijo dnevnih aktivnosti in ki se ne razbremeni s počitkom [1]. Utrujenost je povezana s številnimi kroničnimi vnetnimi stanji, kot so vnetna črevesna bolezen (KVČB), revmatoidni artritis in multipla skleroza, ter negativno vpliva na kakovost življenja (QoL). Čeprav je utrujenost pogosta, je v populaciji KVČB pogosto premalo prepoznana in nezdravljena, kar škodljivo vpliva na kakovost življenja bolnikov. Ponudniki zdravstvenega varstva so izrazili razočaranje nad obravnavo te pritožbe zaradi zaznane vrzeli v znanju za njeno učinkovito obravnavo [2]. Utrujenost je dvakrat pogostejša pri bolnikih s KVČB kot pri zdravih kontrolnih osebah [3]. Pojavi se pri do 50 odstotkih bolnikov s KVČB ob diagnozi in je pogostejši pri Crohnovi bolezni (CD) (48–62 odstotkov) kot pri ulceroznem kolitisu (UK) (42–47 odstotkov) [4]. Več študij je pokazalo, da je utrujenost povezana z resnostjo bolezni [5, 6]. Ena enocentrična presečna študija je pokazala, da je utrujenost obratno povezana s klinično in endoskopsko remisijo ter da ima globoka remisija nižje stopnje pritožb zaradi utrujenosti v primerjavi s samo klinično remisijo [7]. V drugi presečni študiji 247 bolnikov s KVČB je bilo pomanjkanje energije najbolj obremenjujoč simptom, bolj kot gastrointestinalne težave, kot je driska [8].Utrujenostse pojavi pri bolnikih s KVČB vseh starosti in obeh spolov, čeprav nekatere študije kažejo, da je večje breme pri ženskah [9]. Povezana je tudi s pomanjkanjem izobrazbe po osnovni šoli, s krajšim delovnim časom in drugimi komorbidnimi stanji [10]. Dejavniki tveganja so poleg KVČB še osnovne psihološke stiske, motnje spanja in anemija [5, 6]. Kot je bilo pričakovano, je utrujenost povezana s škodljivim vplivom na kakovost življenja in delovanje, ne glede na aktivnost bolezni [11–13]. V prospektivni študiji 440 bolnikov so zmanjšanje delovne produktivnosti, tj. prezentizem, opazili pri 62,9 odstotka bolnikov s KVČB in 27,3 odstotka kontrolnih (p=0.004). Pri bolnikih s KVČB so bili tudi višji posredni zdravstveni stroški kot pri kontrolni skupini (17.766 USD na leto proti 9.179 USD na leto, p \ 0,03) [14]. Druga študija je potrdila to povezavo utrujenosti s prezentizmom in splošno okvaro aktivnosti pri bolnikih s KVČB, revmatoidnim artritisom in multiplo sklerozo po nadzoru sociodemografskih dejavnikov, kognitivnih motenj in invalidnosti [15]. Ta pregled povzema trenutno literaturo o utrujenosti pri KVČB s poudarkom na glavnih etiologijah utrujenosti pri KVČB, zlasti vnetju, anemiji, pomanjkanju mikrohranil, zdravilih, črevesno-možganski osi in psiholoških motnjah (tabela 1). Predlagamo sistematičen pristop k vrednotenju inobvladovanje utrujenostipri bolnikih s KVČB. Ta članek temelji na predhodno izvedenih študijah in ne vsebuje nobenih študij z ljudmi ali živalmi, ki bi jih izvedel kateri koli avtor.

Tabela 1: Etiologije utrujenosti

OCENA UTRUJENOSTI

Kdajutrujenostje škodljiv simptom, bo bolnik o tem na splošno poročal zdravniku. Lahko pa se začne zgodaj in ostane neprepoznan. Čeprav ni podatkov, bi bil pomemben začetni korak pri vrednotenju rutinsko preverjanje utrujenosti tako, da bi pacienta preprosto vprašali, ali se počuti ali se je pred kratkim počutil utrujenega. Za bolnike s KVČB je na voljo več lestvic, razvitih za ocenjevanje utrujenosti pri kroničnih boleznih, kot je povzeto na sl.1. Večdimenzionalni popis utrujenosti (MFI), 20-vprašalnik za postavke, meri utrujenost v petih razsežnostih, in sicer splošno, telesno, motivacijo, aktivnost in duševno [16]. MFI-20 je še posebej pomembenuporaben, ker ga je mogoče uporabiti za oceno odzivnosti na spremembe po terapevtskih posegih. Čeprav se ta lestvica pogosto uporablja za merjenje utrujenosti pri KVČB, ni bila potrjena pri KVČB.2]. Podobno ima lestvica večdimenzionalne ocene utrujenosti (MAF), ki je bila razvita za preučevanje bolnikov z revmatoidnim artritisom, 16 postavk za merjenje utrujenosti v štirih dimenzijah, in sicer resnost, stiska, stopnja motenj pri vsakodnevnih življenjskih dejavnostih in čas utrujenosti [17]. Funkcionalna ocena terapije kronične bolezni – utrujenost (FACIT-F) je 13-podlestvica vprašanj merilnega sistema Funkcionalne ocene terapije kronične bolezni (FACIT), ki se osredotoča na splošno utrujenost, vendar ne upošteva telesne , mentalno in dejavnost kot MFI. FACIT-F pa je potrjen za merjenje utrujenosti pri kroničnih boleznih, vključno s KVČB, z dobro notranjo konsistentnostjo, ponovljivostjo in občutljivostjo [18]. V vprašalniku o utrujenosti (FQ) se bolniki ocenjujejo med {{0}} in 3; 0 in 3, kar pomeni boljše kot običajno oziroma veliko slabše kot običajno, za vsako od 11 postavk, ki se nanašajo na fizično in duševno utrujenost [19]. Lestvica samoocenjevanja bolnika s KVČB-utrujenostjo (IBD-F) ocenjuje pogostost in resnost utrujenosti ter bolnikovo izkušnjo. Ta tehtnica je zelo zanesljiva [2] kot tudi korelacijo z lestvicama MFI in MAF [20]. Ni soglasja o tem, katero lestvico je najbolje uporabiti za merjenje utrujenosti pri populaciji KVČB [21]. Od omenjenih lestvic je KVČB-F edina specifična lestvica za bolnike s KVČB. Študije so pokazale, da je IBD-F v korelaciji z instrumentoma MFI in MAF. Bolniki s KVČB raje uporabljajo lestvico KVČB-F [2]. Pomanjkanje enotnih lestvic utrujenosti v raziskavah KVČB omejuje našo sposobnost primerjav in posploševanj. Poleg tega obstajajo vprašanja o utrujenosti med merjenimi domenami, ovrednotenimi z orodji za ocenjevanje QoL, kot je vprašalnik IBD (IBDQ) [22] in študija o medicinskih rezultatih 36-item Short-Form Health Survey (SF-36) [23]. Ti instrumenti za ugotavljanje izidov, o katerih so poročali bolniki (PRO), so bili od leta 2016 del smernic FDA za industrijo glede priporočenih meritev izidov v kliničnih preskušanjih KVČB [24]. Podobno je EuroQol-5D (EQ-5D) 5-orodje za določanje kakovosti življenja in je validirano za uporabo pri KVČB [25]. Vendar pa vprašanja o utrujenosti predstavljajo le 1 od 32 vprašanj v IBDQ in 4 od 36 vprašanj v SF-36 [23]. Ker študije poročajo o splošnem izboljšanju rezultatov ali seznamu rezultatov na področjih (tj. vitalnosti) in ne posebej o utrujenosti, je na podlagi objavljenih podatkov težko priti do zaključkov glede razrešitve simptomov utrujenosti. Ta orodja se uporabljajo predvsem v kliničnih raziskovalnih študijah za oceno QoL in niso pogosta v rutinski klinični praksi.

Slika 1Validirani vprašalniki za ocenjevanje utrujenosti pri KVČB

UTRUJENOST PRI KVČB: ETIOLOGIJE IN UPRAVLJANJE

Pro-vnetno stanje

Znano je, da se utrujenost pojavi pri kroničnih vnetnih boleznih, kot sta multipla skleroza (MS) in sistemski eritematozni lupus (SLE). Podobno se pojavlja pri bolnikih z rakom [26, 27]. Domneva se, da utrujenost povzročajo vnetni citokini [28] in aktiviran Th{3}}imunski sistem [29], predvsem prek osi možgani-črevesje. Os možgani-črevesje je dvosmerna pot med centralnim in črevesnim živčnim sistemom, posredovana z osjo HPA. Provnetni citokini kot odziv na okoljski ali klinični stres aktivirajo os HPA prek izločanja kortikotropin sproščajočega faktorja (CRF) iz hipotalamusa. CRF nato stimulira adrenokortikotropni hormon (ACTH) iz hipofize, ta pa stimulira sproščanje kortizola, stresnega hormona, iz nadledvične žleze [30]. Kortizol ima sistemske učinke in lahko vpliva na možgane, kar povzroči utrujenost [30].

Več študij je pokazalo, da je utrujenost povezana s klinično aktivno KVČB. V enocentrični presečni študiji je bilo ugotovljeno, da je 48,7 odstotka od 187 bolnikov s KVČB trpelo zaradi utrujenosti. Po prilagoditvi glede na starost in spol je bila utrujenost obratno povezana s klinično in endoskopsko, ne pa tudi s histološko remisijo [7]. V večji študiji kohorte vnetne črevesne bolezni v jugovzhodni Norveški (IBSEN) od 440 bolnikov s KVČB, ki so imeli to bolezen vsaj 20 leti in so opravili FQ, so tisti s klinično aktivno boleznijo so imeli višje ocene utrujenosti kot tisti z neaktivno boleznijo (UC 17,1 v primerjavi z 12,4, p \ 0.001, in CD 17,5 v primerjavi s 13,3, p \ 0,001) [6]. V študiji bolnikov s KVČB v klinični remisiji je bilo število spominskih celic T in nevtrofilcev pomembno višje (p=0,005 oziroma 0,033), medtem ko je bilo število monocitov nižje (p=0 0,011) pri tistih z utrujenostjo (n=55) v primerjavi s tistimi brez utrujenosti (n=29), merjeno z lestvico CIS-utrujenosti. Poleg tega so bile ravni vnetnih citokinov, kot so faktor tumorske nekroze alfa (TNFa), interferon-c (IFNc), interlevkin-12 (IL-12) in IL-10, znatno višje in IL-6 nižji, kar kaže na razlike v imunološki aktivnosti med obema skupinama [29]. Poleg tega so longitudinalni podatki v dveh letih iz kohorte Mani Toba IBD (n=312) razkrili, da je bila utrujenost močno povezana z vnetjem [5]. V študiji pri 67 otrocih s KVČB so imeli tisti z najnižjim kvartilom z inzulinu podobnega rastnega faktorja I (IGF-1) značilno večjo utrujenost (p=0,02), pa tudi višje ravni IL-10, IL- 17A, IL-6 in IFNc [31], ki vpletajo vnetne poti v patogenezo utrujenosti. Vendar te študije niso določile endoskopske ali biokemične remisije, zaradi česar je težko natančno določiti osnovno vnetno breme, povezano s KVČB. V eni študiji (n=288), v kateri so utrujenost ocenjevali med aktivno boleznijo in med globoko remisijo, tisti v globoki remisiji niso imeli pomembne razlike v imunskih označevalcih, tj. kalprotektinu, C-reaktivnem proteinu (CRP), IL -17A, IL-6, IL-1b, IL-10, IL- 8, TNFa, IL-13, IFN, IL{{ 59}} in IL-12, med tistimi z utrujenostjo in tistimi brez utrujenosti [9]. Tako pri mirujoči bolezni vnetje morda nima pomembne vloge v patogenezi utrujenosti. Vendar pa je aktivna KVČB s povišanimi citokini, kot sta TNFa in IFNc, kot tudi povišan fekalni kalprotektin, povezana z resnostjo utrujenosti [5, 6, 9, 29, 32–34].

Vnetje je povezano z večjim katabolnim stanjem in povečanjem porabe energije v mirovanju, kar lahko prispeva k utrujenosti. V študiji 75 odraslih bolnikov s CD so imeli tisti z aktivno boleznijo večjo porabo energije v mirovanju (REE) kot tisti v remisiji (28,8 ± 5,4 proti 25,9 ± 4,3 kcal/kg, p \ 0.001) [35 ]. Poleg tega lahko provnetni citokini povzročijo anoreksijo in zmanjšanje vnosa kalorij [36], disregulacijo osi HPA [37] ter spodbujajo anksioznost in depresivne simptome prek osi črevesje-možgani pri dovzetnih osebah [38], kar bi lahko zaznati kot utrujenost.

Medtem ko večina študij ugotavlja povezavo med vnetjem in utrujenostjo, je med objavljenimi študijami heterogenost. V študiji Villoria et al. pri 202 bolnikih s KVČB v klinični remisiji ni bilo korelacije med ravnmi CRP, IL-5, IL-8 in IL-12 ter utrujenostjo točk, čeprav je bila utrujenost prevladujoča v 54 odstotkih kohorte. Vendar pa v tej študiji endoskopsko vnetje in kalprotektin niso bili zagotovljeni. Povprečni CRP v vseh treh skupinah (brez, blaga in huda utrujenost) je bil normalen in s širokim standardnim odklonom [39]. Druga prospektivna študija 544 bolnikov s KVČB je pokazala, da je utrujenost povezana z anksioznostjo, depresijo in motnjami spanja, ni pa povezana z aktivnostjo bolezni. Ta študija pa je opredelila aktivno bolezen pri CD kot indeks Harvey-Brad shaw, višji od 4 točk. Ta sistem točkovanja temelji na dejavnikih, kot so bolečine v trebuhu, masa v trebuhu in zapleti, kot je artralgija. Ne upošteva objektivnih meril aktivnih bolezni, kot so CRP, fekalni kalprotektin, endoskopski označevalci vnetja [40].

Nadzor nad vnetjem

Zdravljenje KVČB in nadzor vnetja sta dosledno povezana z izboljšanjem utrujenosti. V post hoc analizah različnih randomiziranih preskušanj je zdravljenje CD z infliksimabom, adalimumabom, certolizumabom ali ustekinumabom v primerjavi s placebom povezano z izboljšanjem utrujenosti, merjeno z IBDQ, SF-36, EQ-5D in FACIT [41–44] ter podobno pri bolnikih z UK po zdravljenju z infliksimabom, adalimumabom, golimumabom, vedolizumabom ali tofacitinibom [45–49]. Izboljšanje utrujenosti so opazili tudi pri bolnikih z UK, ki so bili zdravljeni z nebiološkimi terapijami, kot so imunomodulatorji in 5-aminosalicilati (ASA) [50]. Zdravljenje sluznice je povezano z izboljšanjem utrujenosti [51]. Zato lahko bolnikom s stalnimi simptomi utrujenosti v klinični remisiji, vendar ne endoskopski remisiji, prav tako koristi zdravljenje, titrirano na ta cilj. Nedavno je uporaba Cannabis sativa med bolniki s KVČB postala bolj razširjena z legalizacijo ali dekriminalizacijo po vsej državi [52]. Znanih je vsaj 70 kanabinoidov, ki so aktivne sestavine rastline in delujejo na endokanabinoidni sistem (ECS) [53]. ECS ima vlogo v celotnem prebavnem traktu, uravnava vnos hrane, slabost in bruhanje, izločanje želodca, gibljivost, črevesno vnetje in celično proliferacijo [54]. Konoplja je izboljšala simptome, povezane s KVČB, kot so bolečine v trebuhu, driska in anoreksija [55, 56]. Ena študija, ki je ocenjevala kanabidiol pri simptomatskem zdravljenju UC, je pokazala, da je utrujenost pogost neželeni učinek [57]. Nobena študija ni ocenila učinka konoplje ali njenih derivatov na utrujenost pri bolnikih s KVČB.

anemija

Anemija se pojavi pri do 20 odstotkih ambulantnih bolnikov in do 68 odstotkih hospitaliziranih bolnikov s KVČB [34, 58] in je pomemben vzrok za utrujenost. Anemija zaradi pomanjkanja železa (IDA) je najpogostejša anemija pri KVČB in je lahko posledica kronične krvavitve iz prebavil in zmanjšanega vnosa hrane [59]. Stalno vnetje, mukozne razjede in mukozno krhki psevdopolipi lahko vodijo do IDA. Pomanjkanje železa brez izrazite anemije ni bilo povezano z utrujenostjo v kohorti 280 bolnikov v Manitobi [60]. Pomanjkanje vitamina B12 in folata je lahko povezano tudi s šibkostjo in utrujenostjo [59]. Pomanjkanje folata in posledična makrocitna anemija se lahko pojavita v kontekstu uporabe metotreksata (MTX) ali malabsorpcije [61]. Pomanjkanje B12 in posledična makrocitna anemija se lahko pojavita pri bolnikih z ileitisom, resekcijo ileuma [62] ali prekomerno rastjo bakterij v tankem črevesu (SIBO) [63]. Anemija kroničnega vnetja se lahko pojavi pri tistih s stalnim vnetjem in moteno absorpcijo in presnovo železa. Hemoliza se lahko pojavi kot redek zaplet KVČB, pa tudi v povezavi s terapijami KVČB, kot so sulfasalazin in 5-aminosalicilati [64, 65]. Poleg tega je anemija kot komponenta supresije kostnega mozga povezana z uporabo azatioprina (AZA) in 6-merkaptopurina (6-MP), zlasti pri tistih s pomanjkanjem tiopurin S-metil transferaze (TPMT) ali srednjo stopnjo [66].

Zdravljenje anemije

Rutinsko merjenje celotne krvne slike (CBC), feritina in CRP se priporoča vsake 3 mesece pri bolnikih z aktivno boleznijo in vsakih 6–12 mesecev pri bolnikih v remisiji. Meritve folata in vitamina B12 se priporočajo vsako leto ali v kontekstu makrocitoze, v skladu z Evropsko organizacijo za Crohnovo bolezen in kolitis [67]. Priporoča se tudi ocena aktivnosti TPMT pred in rutinsko merjenje števila celic med imunomodulatorno terapijo [68]. Osnovna obdelava anemije vključuje indekse rdečih krvnih celic, število retikulocitov, serumski feritin, nasičenost transferina in meritev CRP [67]. Nadaljnje preiskave se običajno izvajajo po posvetovanju s hematologom, če obstaja kakršna koli nejasnost glede etiologije anemije. Za izboljšanje izidov KVČB se priporoča zgodnje in agresivno zdravljenje pomanjkanja železa s parenteralnim ali peroralnim dajanjem železa. Prvo je priporočljivo pri bolnikih z aktivno KVČB, da bi povečali sistemsko biološko uporabnost in preprečili tveganje za gastrointestinalno toksičnost pri peroralnem železu [69]. V študiji s 543 bolniki je bilo ugotovljeno, da je izmed različnih parenteralnih pripravkov železa, ki so na voljo, železova karboksimaltoza najbolj učinkovita in varna s stopnjo odziva 79 odstotkov in s stopnjo neželenih učinkov 12.0 odstotkov, in en resen neželeni dogodek (pljučna embolija) [70]. Peroralno železo ima prednost pri motiviranih bolnikih z neaktivno boleznijo. Pristop zdravljenja do cilja je lahko koristen za dolgoročno obvladovanje pomanjkanja železa, kar pomeni, da je treba zdravljenje z železom nadaljevati s ciljem normalizacije vnaprej določenih markerjev, kot sta feritin in nasičenost z železom [71]. Vitamin B12 in folat je treba dopolniti, če se odkrijejo zaloge spodaj. Priporočeni odmerek folata je 1 mg/dan. Folat se priporoča tudi pri bolnikih, ki jemljejo metotreksat ali sulfasalazin in je pogosta sestavina prenatalnih vitaminov, čeprav je odmerek manjši pri 400 lg/dan [72, 73]. Priporočeni odmerek B12, če je prisotno pomanjkanje, je več kot 1000 lg dnevno peroralno [72]. Vendar pa so optimalna metoda za dodajanje vitamina B12 parenteralne injekcije pri tistih, ki so imeli resekcijo več kot 60 cm ileuma ali imajo s CD povezano vnetje ileuma, ki povzroči motnje v absorpciji ileuma B12; B12 1000 lg IM mesečno se priporoča za profilakso [74].

Pomanjkanje drugih mikrohranil

Pomanjkanje makro- in mikrohranil se lahko pojavi pri bolnikih s KVČB kot posledica več dejavnikov, vključno z malabsorpcijo, drisko, prehranskimi omejitvami, ki so si jih sami postavili, ali katabolnim stanjem, in lahko povzroči utrujenost [75]. Omejevalne diete nosijo tveganje za prehranske pomanjkljivosti [76], npr. živila brez glutena lahko vsebujejo pomanjkanje kalcija, železa, niacina in tiamina, razen če so obogatena [77]. Bolniki s KVČB uživajo nezadosten vnos kalcija, folatov in živil, ki vsebujejo železo [78]. Pomanjkanje vitamina B6, vitamina B12, folne kisline, feritina in cinka so povezovali s povečano aktivnostjo bolezni, medtem ko so pomanjkanje vitamina D ugotovili pri bolnikih z aktivno boleznijo in tistih v klinični remisiji [32, 78]. Vendar se je pokazalo, da pomanjkanje vitamina D ni pomembno povezano s KVČB pri utrujenih bolnikih [79]. Testiranje in nadomeščanje pomanjkljivega hranila ter zagotavljanje prehransko polne prehrane, na splošno v sodelovanju z izkušenim dietetikom, bi lahko izboljšali simptome, čeprav so podatki omejeni [32].

Sočasna zdravila

Manj pogosto je lahko utrujenost neposreden neželeni učinek, povezan z zdravili, npr. zaradi AZA, 6-MP ali MTX, ne pa kot sekundarni mehanizem supresije kostnega mozga [32]. V seriji primerov petih bolnikov s KVČB je bila prekinitev 6-MP povezana z izboljšanjem utrujenosti [80]. Poleg tega vedolizumab in infliksimab vključujeta utrujenost kot možni stranski učinek, ki se pojavi pri 6 oziroma 9 odstotkih bolnikov. Medtem ko steroidi hitro nadzorujejo vnetje in so povezani s povečanjem energije in celo nespečnostjo, lahko dolgotrajna uporaba povzroči miopatijo in utrujenost. Nasprotno pa se lahko adrenalna insuficienca, ki se kaže s hudo utrujenostjo, pojavi pri hitrem zmanjševanju steroidov [81] in bi zahtevala potrditev z zgodnjim jutranjim merjenjem kortizola in ACTH. Minderhoud et al. pri skupini 80 dobro opisanih bolnikov s KVČB niso ugotovili povezave med utrujenostjo in klinično zaznavno insuficienco nadledvične žleze [82]. Za razjasnitev, ali obstaja povezava med utrujenostjo in insuficienco nadledvične žleze pri tej populaciji, bodo potrebne študije z večjo močjo, kar kaže na to, da bi morala biti ta pot preiskave omejena na tiste z visokim odmerkom in dolgotrajno izpostavljenostjo steroidom. Druga zdravila, kot so antidepresivi in ​​narkotiki, ki se pogosteje predpisujejo bolnikom s KVČB kot splošni populaciji, so lahko povezana z letargijo in somnolenco [83]. Pravzaprav je bila uporaba narkotikov povezana z znatno večjim bremenom utrujenosti pri bolnikih s KVČB [84]. Uživanje konoplje, zlasti pri mladih bolnikih s KVČB, je povezano s simptomi depresije [85] kot tudi z motivacijskim sindromom, ki ga je mogoče interpretirati kot utrujenost.

Usklajevanje zdravil

Spremenjen črevesni mikrobiom in njegov vpliv na črevesno-možgansko os

KVČB je povezana z disbiozo in zmanjšanjem raznolikosti črevesnih mikrobiomov v primerjavi z zdravimi kontrolnimi osebami. Pri bolnikih s KVČB obstaja funkcionalno zmanjšana sestava bakteroidov in Faecalibacterium prausnitzii ter povečana številčnost enteroagregatne Escherichie coli (EAEC) med številnimi drugimi spremembami a/b raznolikosti. Povečana črevesna prepustnost zaradi vnetja omogoča, da vsebina, kot so bakterije in bakterijski presnovki, preide skozi epitelne pregrade v sistemski krvni obtok [86]. Ti lahko delujejo tako, da spodbudijo imunski sistem gostitelja, kar povzroči sistemsko vnetje. Vnetni citokini povečajo prepustnost krvno-možganske osi, kar lahko igra vlogo pri povečanem zaznavanju simptomov utrujenosti. Dokazi, ki podpirajo to hipotezo, izhajajo iz študij, izvedenih na bolnikih s sindromom kronične utrujenosti (CFS). Tisti s CFS imajo zmanjšano bakterijsko raznolikost blata, podobno kot tisti s KVČB [87]. Nedavno so Borren et al. korelirali zmanjšano številčnost Faecalibacterium spp. bolnikom s KVČB z visoko utrujenostjo in domnevajo, da to vpliva na dvosmerni pretok signalov med črevesjem in centralnim živčnim sistemom, kar povzroči utrujenost [87]. Zanimivo je, da je nedavni sistematični pregled pokazal, da je prišlo do doslednih sprememb v mikrobiomu bolnikov, ki so se odzvali na biološka sredstva, vključno z infliksimabom, adalimumabom, vedolizumabom in ustekinumabom. Zmanjšala se je številčnost Escherichia in Enterococcus spp. in povečanje rodov vrst, ki proizvajajo kratkoverižne maščobne kisline [88]. Naše trenutne strategije mikrobne manipulacije vključujejo protimikrobna zdravila, fekalno bakterioterapijo in probiotike. Protimikrobna zdravila imajo vprašanja glede njihove varnosti, specifičnosti in trajnosti [89]. Sistematični pregled randomiziranih kontrolnih študij probiotikov je našel le podporo za eno samo formulacijo (VSL#3) v ozki indikaciji za preprečevanje ponovitve UK. Vendar pa ta formulacija, kot je bila prvotno raziskana, ne obstaja več pod tem trgovskim imenom, ampak je bila preimenovana v Visibiome [90]. Na tej točki obstajajo mikrobne spremembe, povezane z aktivnostjo bolezni in utrujenostjo, vendar trenutno ne obstaja nobena ozko ciljna strategija za manipulacijo mikrobioma za obvladovanje utrujenosti.

Motnje spanja in utrujenost

Motnje spanja naj bi bile vzrok za poslabšanje simptomov, vključno z bolečino in utrujenostjo pri kroničnih vnetnih boleznih. Slab spanec je postal močno področje raziskovalnega interesa, ker se domneva, da je okoljski dejavnik, ki je tesno povezan s poslabšanjem simptomov KVČB, zlasti utrujenosti [91, 92]. Izkazalo se je, da je velika utrujenost močno povezana s slabo kakovostjo spanja in dnevno zaspanostjo [93]. Populacijske študije kakovosti spanja ocenjujejo, da 32 odstotkov odraslih poroča o slabem spanju. Pomanjkanje spanja je še bolj pogosta težava pri bolnikih s KVČB s številnimi avtorji, vključno z Graffom et al. kažejo, da je stopnja problematičnega spanja pri posameznikih z aktivno in neaktivno KVČB večja od 50 odstotkov [5, 32, 84, 93–96].

Bolniki s KVČB poročajo o nezadostnem spanju

Anketne študije potrjujejo prisotnost težav s spanjem pri bolnikih s KVČB. Večina teh študij je uporabila potrjene vprašalnike za oceno subjektivne kakovosti spanja, vključno s Pittsburghovim indeksom kakovosti spanja (PQSI), informacijskim sistemom za merjenje rezultatov, o katerem poročajo bolniki (PROMIS), modificirano lestvico vpliva utrujenosti (MFIS) ali Epworthovo lestvico zaspanosti ( ESS). Podatki iz teh študij so bili dosledni in bolniki s KVČB so poročali o slabšem spancu, ne glede na to, ali je bila bolezen v mirovanju ali aktivna [5, 91, 97–104]. Subjektivne ocene spanja kažejo, da obstaja močna povezava med KVČB in spanjem. Bolniki s KVČB poročajo o slabšem spancu od zdravih kontrolnih oseb, osebe z aktivno KVČB pa poročajo o slabšem spancu kot tisti v remisiji. Poleg tega imajo bolniki s KVČB slabšo kakovost življenja. V študiji primera in kontrole sta Ranjbaran et al. ugotovili, da so osebe s KVČB opredelile podaljšano zakasnitev spanja, povečano fragmentacijo, uporabo pripomočkov za spanje in zmanjšano energijo kot dejavnike, povezane s slabšim splošnim spanjem [91]. Druga prospektivna kohortna študija je potrdila večjo uporabo zdravil za spanje pri bolnikih s KVČB [100]. Dejavniki, ki omejujejo obnovitveni spanec, ki so jih identificirali preiskovanci v teh raziskavah, vključujejo bolečino zaradi stalne aktivne bolezni in nočne simptome. Drugi dejavniki, povezani s slabim spanjem pri bolnikih s KVČB, vključujejo uporabo steroidov, narkotikov, anti-TNF terapije, kajenje, ženski spol in depresijo [102, 105, 106]. Bolniki s KVČB so ranljivi za naraščajočo epidemijo debelosti in so tudi izpostavljeni tveganju za obstruktivno apnejo med spanjem (OSA) [107]. Zanimiva je polisomnografska študija Keeferja et al. ugotovili, da ima 13 odstotkov bolnikov s KVČB OSA [108]. Ocenjuje se, da je razširjenost OSA okoli 20 odstotkov celotne populacije [109].

Študije polisomnografije

Trenutno je podatkov o spanju pri bolnikih s KVČB na podlagi objektivnih parametrov malo. V literaturi obstajata dve študiji s polisomnografijo in dve študiji z uporabo aktigrafije zapestja. Aktigrafija vključuje zbiranje podatkov s senzorja, ki se med spanjem nosi na nedominantnem zapestju. Računalniško podprti algoritmi pomagajo analizirati značilnosti spanja [110]. Čeprav polisomnografija ostaja zlati standard za študije spanja, ima aktigrafija zapestja nekaj prednosti, saj jo je mogoče izvajati v pacientovem domačem okolju, je stroškovno učinkovita, neinvazivna in manj obremenjujoča, zato je podatke mogoče zbirati v daljšem časovnem obdobju [110]. ]. Keefer in sodelavci so bili prvi, ki so izvedli majhno prospektivno študijo z uporabo subjektivnih (PSQI) in objektivnih (PSG) meritev motenj spanja pri zdravih odraslih kontrolnih skupinah, bolnikih z IBS in bolnikih s KVČB [108]. Pri primerjavi PSQI s PSG so bile ure spanja po lastni oceni pomembno povezane s skupnim časom spanja PSG. Preiskovanci s KVČB so imeli po raziskavi PQSI in polisomnografiji slabšo kakovost spanja v primerjavi z zdravimi kontrolnimi osebami. Zanimivo pa je, da se bolniki s KVČB niso razlikovali od bolnikov z IBS glede objektivnih ali subjektivnih parametrov spanja. Zanimivo je, da so vsi ti bolniki imeli mirujočo bolezen, kar nakazuje, da je lahko za slabši spanec odgovoren kakšen drug dejavnik.

Bar-Gil Shitrit et al. so tudi ugotovili podobne razlike med bolniki s KVČB z neaktivno boleznijo in zdravimi kontrolami v polisomnografski študiji [111]. Izvedli so polisomnografijo čez noč pri 36 bolnikih z neaktivno KVČB in 27 zdravih kontrolnih osebah. Rezultati so pokazali nižji odstotek spanja s hitrimi gibi oči (REM) pri osebah s KVČB v primerjavi z zdravimi kontrolnimi osebami in več dogodkov desaturacije kisika, ki niso povezani z OSA. Pred kratkim je bila izvedena majhna študija, ki je uporabljala Fitbit Charge HR, komercialno dostopen monitor spanja [106]. Ugotovljeno je bilo, da imajo podatki iz študij aktigrafije zapestja pri bolnikih s KVČB in študij polisomnografije pri bolnikih s KVČB daljšo latenco spanja in nižjo učinkovitost spanja [97]. Poleg tega so imeli bolniki s KVČB večje število nočnih prebujanj [95]. V študiji z uporabo Fitbit charge HR, Sofia et al. ugotovili, da je fragmentacija spanja povezana s povečanimi možnostmi za klinično aktivno bolezen [104].

Znanost za KVČB in motnjami spanja

Spanje in zapleteno razmerje med spanjem in KVČB sta močno področje raziskovalnega interesa, saj se zdaj štejeta za pomemben okoljski dejavnik, ki lahko prispeva k izbruhom bolezni. Obstajajo dobri dokazi o povezavi med pomanjkanjem spanja in aktivacijo imunskega sistema ter zmožnostjo vzpostavitve imunskega odziva [112]. V metaanalizi eksperimentalnih študij pomanjkanja spanja so bile motnje spanja povezane s povečanjem CRP in IL-6 [113]. Največje študije, ki kažejo na povezavo med spremenjenimi vzorci spanja in vnetnimi motnjami, so bile pri izmenskih delavcih. V eni študiji so imeli moški električarji (OR 1,7) in moški delavci v industriji hrane in pijače (OR 1,6) statistično pomembno povečano nagnjenost k razvoju UC in CD, kar naj bi bilo povezano z nerednimi urami in prekinjenimi vzorci spanja [114]. Bolniki s KVČB s slabim spanjem imajo večjo stopnjo ponovitve bolezni, nižji rezultati kakovosti spanja pa napovedujejo subklinično histološko vnetje in ponovitev bolezni po 6 mesecih [101]. V drugi študiji so imeli bolniki s CD v remisiji dvakrat večje tveganje za ponovitev bolezni po 6 mesecih; vendar tega niso opazili pri bolnikih z UC [102]. Anan Radhakrishnan idr. ugotovili tudi večjo incidenco UC pri posameznikih z manj kot 6 ur spanja ali več kot 9 ur spanja [105]. Obstajajo osnovni znanstveni podatki, ki podpirajo opaženo povezavo med pomanjkanjem spanja in povečanimi vnetnimi stanji. V poskusnih modelih glodalcev s kolitisom in pomanjkanjem spanja je pomanjkanje spanja poslabšalo stopnjo kolitisa, ki ga povzroča dekstran sulfat (DSS) pri živalih [92]. Poleg tega so na živalskih in človeških modelih opazili zvišanje provnetnih markerjev (IL-6, TNFa in CRP) kot odgovor na pomanjkanje spanja [113, 115–118]. Zanimivo je, da je dajanje IL-6 in TNFa živalim povzročilo zatiranje REM [119]. Pri ljudeh je dajanje endotoksinov povečalo ravni TNFa, IL-6 ter spanje in budnost v fazi ne-REM [120].

To je naš izdelek proti utrujenosti! Kliknite na sliko za več informacij!

Zdravljenje motenj spanja

Slaba kakovost spanja in posledična utrujenost pri populaciji KVČB imata posledice za zdravnike. Pomanjkanje spanja je dejavnik tveganja, ki ga je mogoče spremeniti, zato moramo bolj rutinsko vključiti ocene spanja v oskrbo naših bolnikov s KVČB. Tukaj opisujemo s podatki podprto strategijo za reševanje te težave pri naših bolnikih. Z indukcijo remisije lahko gastroenterologi bistveno izboljšajo kakovost spanja. Glede na učinek vnetja na spanje je intuitivno, da je mogoče z zmanjšanjem aktivnosti bolezni doseči znatno izboljšanje spanja. Bolniki, zdravljeni z vedolizumabom in zdravili proti TNF, so pokazali znatno izboljšanje rezultatov ankete spanja z zmanjšano nočno drisko in manjšo bolečino v trebuhu [121]. Prav tako je pomembno, da klinični zdravniki identificirajo iatrogene dejavnike tveganja za motnje spanja in spremenijo režime zdravljenja. Učinkoviti ukrepi vključujejo opustitev uporabe steroidov in narkotikov. Poleg tega je glede na povezavo med kakovostjo spanja in psihiatričnimi komorbidnostmi treba pregledati ta stanja in jih napotiti na zdravljenje [91].

Kadar je kakovost spanja zaskrbljujoča, se je kognitivno vedenjska terapija (CBT) za spanje izkazala za učinkovito kot intervencija prve izbire in ima lahko pomembno vlogo pri oskrbi bolnikov s KVČB [98]. Pomembno je tudi izobraževanje o ustrezni higieni spanja [122]. V zadnjem času je konoplja vzbudila veliko zanimanja kot možnost za nadzor simptomov KVČB. Poleg tega veliko bolnikov s KVČB uporablja konopljo kot dopolnilno terapijo za nadzor simptomov [52]. Bolniki s KVČB poročajo o izboljšanem spanju z uživanjem konoplje, čeprav ta zaključek temelji na nekaj majhnih študijah. V študiji mladih odraslih s KVČB so bili rezultati bolezni za uporabnike konoplje podobni kot za neuporabnike; vendar pa so bolniki s KVČB zaznali pozitiven vpliv na kakovost spanja [123]. V drugi s placebom nadzorovani študiji so uporabniki konoplje s KVČB poročali o pomembnem izboljšanju spanja [56]. Melatonin, naravni hormon, ki ga epifiza sprošča kot odziv na temo, obeta nekaj. Živalski modeli kažejo nekaj zmanjšanja vnetnih markerjev [124]. Podgane, ki so imele induciran kolitis, so bile nato zdravljene z melatoninom, so pokazale izboljšanje kolitisa [125, 126]. Vendar glede na omejene podatke o preskušanjih na ljudeh tega rutinsko ne priporočamo našim bolnikom.

ZAKLJUČEK

Če povzamemo, utrujenost je pogost in premalo prepoznan simptom pri bolnikih s KVČB, ki negativno vpliva na kakovost življenja in je lahko klinično zahtevna težava, ki jo je treba v celoti obravnavati. Podatke smo povzeli, da pokažemo jasno povezavo med utrujenostjo in aktivnostjo bolezni ter da je prvi korak pri obvladovanju te težave uporaba medicinske terapije za doseganje globoke remisije. Poleg tega je jasno, da tudi pri populaciji z dobro nadzorovano aktivnostjo bolezni utrujenost ostaja pogosta pritožba. Zagotovili smo algoritemski pristop, ki temelji na kliničnih izkušnjah (slika 2), iz enega terciarnega referenčnega centra za sistematično obravnavo utrujenosti in zdravljenje pri bolnikih s KVČB. Obstaja veliko različnih ocenjevalnih orodij za merjenje utrujenosti, vendar je bila večina lestvic razvita pri bolnikih brez KVČB. Opredelitev utrujenosti se razlikuje po nekaterih od teh lestvic, nekateri jo imenujejo "nizka vitalnost", "nizka energija", zato ni jasno, ali vse te študije merijo isto končno točko. V odsotnosti razlage kljub izčrpni oceni med tistimi v globoki remisiji menimo, da je utrujenost mogoče obravnavati kot zunajčrevesno manifestacijo KVČB. Trenutno lahko metodologija poročanja o rezultatih, o katerih so poročali bolniki (PRO), prikrije vztrajnost utrujenosti kljub splošnemu izboljšanju rezultatov s specifičnimi zdravljenji. Kohorta bolnikov s KVČB v globoki remisiji in s pritožbami glede utrujenosti bo potrebna za preučevanje vpliva naštetih posegov, da bi lahko zagotovili strogo strategijo za obvladovanje utrujenosti pri bolnikih s KVČB

REFERENCE

7. Lakhani KAM, Bhardwaj R, Swaminath A. Utrujenost je obratno povezana z endoskopsko, ne pa tudi s histološko remisijo pri bolnikih s KVČB. Letno znanstveno srečanje ACG in podiplomski tečaj. PO511. 27. oktober 2019.

8. Farrell D, McCarthy G, Savage E. Samoprijavljeno breme simptomov pri posameznikih z vnetno črevesno boleznijo. J Crohnov kolitis. 2016; 10 (3): 315–22.

9.Jonefjall B, Simren M, Lasson A, Ohman L, Strid H. Psihološka stiska, pomanjkanje železa, aktivna bolezen in ženski spol so neodvisni dejavniki tveganja za utrujenost pri bolnikih z ulceroznim kolitisom. United Eur Gastroenterol J. 2018; 6 (1): 148–58.10. Bager P, Vestergaard C, Juul T, Dahlerup JF. Populacijski normativni podatki za lestvico utrujenosti pri vnetni črevesni bolezni - IBD-F. Scand J Gastroenterol. 2018; 53 (10–11): 1274–9.

11.Jelsness-Jørgensen LP, Bernklev T, Henriksen M, Torp R, Moum BA. Kronična utrujenost je povezana z poslabšano z zdravjem povezano kakovostjo življenja pri vnetni črevesni bolezni. Aliment Pharmacol Ther. 2011;33(1):106–14.

12.Romberg-Camps MJ, Bol Y, Dagnelie PC, et al. Utrujenost in z zdravjem povezana kakovost življenja pri vnetni črevesni bolezni: rezultati populacijske študije na Nizozemskem: kohorta IBD-South Limburg. Vnetna črevesna dis. 2010; 16 (12): 2137–47.

13. Cohen BL, Zoe¨ga H, Shah SA, et al. Utrujenost je močno povezana s slabo zdravstveno kakovostjo življenja, invalidnostjo in depresijo pri na novo diagnosticiranih bolnikih z vnetno črevesno boleznijo, neodvisno od aktivnosti bolezni. Aliment Pharmacol Ther. 2014;39(8):811–22.

14. Zand A, van Deen WK, Inserra EK, et al. Prezentizem pri vnetnih črevesnih boleznih: skrita težava s pomembnim gospodarskim učinkom. Vnetna črevesna dis. 2015; 21 (7): 1623–30.

15.Enns MW, Bernstein CN, Kroeker K, et al. Povezava utrujenosti, bolečine, depresije in anksioznosti z okvaro dela in aktivnosti pri imunsko posredovanih vnetnih boleznih. PLoS One. 2018;13(6):e0198975.

16. Smets EM, Garssen B, Bonke B, De Haes JC. Psihometrične lastnosti večdimenzionalnega popisa utrujenosti (MFI) instrumenta za ocenjevanje utrujenosti. J Psychosom Res. 1995;39(3):315–25.

17.Belza BL, Henke CJ, Yelin EH, Epstein WV, Gilliss CL. Korelati utrujenosti pri starejših odraslih z revmatoidnim artritisom. Nurs Res. 1993;42(2):93–9.

18.Tinsley A, Macklin EA, Korzenik JR, Sands BE. Validacija funkcionalne ocene kronične terapevtske utrujenosti (FACIT-F) pri bolnikih z vnetno črevesno boleznijo. Aliment Pharmacol Ther. 2011; 34 (11–12): 1328–36.

19.Chalder T, Berelowitz G, Pawlikowska T, et al. Razvoj lestvice utrujenosti. J Psychosom Res. 1993;37(2):147–53.

20.Norton C, Czuber-Dochan W, Bassett P, et al. Ocenjevanje utrujenosti pri vnetni črevesni bolezni: primerjava treh lestvic utrujenosti. Aliment Pharmacol Ther. 2015;42(2):203–11.

21.van Langenberg DR, Gibson PR. Sistematski pregled: utrujenost pri vnetni črevesni bolezni. Aliment Pharmacol Ther. 2010;32(2):131–43.

22. Irvine EJ, Feagan B, Rochon J, et al. Kakovost življenja: veljavno in zanesljivo merilo terapevtske učinkovitosti pri zdravljenju vnetne črevesne bolezni. Kanadska študijska skupina za preprečevanje ponovitve Crohnove bolezni. Gastroenterologija. 1994; 106 (2): 287–96.

23. Ware J, Kosinski M, Bjorner J, Turner-Bowker D, Gandek B, Maruish M. Razvoj. Uporabniški priročnik za SF-36v2 Health Survey. Lincoln (RI): QualityMetric Incorporated; 2007.

24.Center za vrednotenje in raziskave zdravil ameriškega ministrstva za zdravje in socialne zadeve (CDER). Ulcerozni kolitis: smernice za končne točke kliničnega preskušanja za industrijo. Avgust 2016 https://www.fda.gov/regulatoryinformation/searchfda-guidance-documents/ulcerative-colitis-clinical trial-endpoints-guidance-industry. Dostopan 12. avgusta 2019.

25. Konig HH, Ulshofer A, Gregor M, et al. Validacija vprašalnika EuroQol pri bolnikih z vnetno črevesno boleznijo. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2002; 14 (11): 1205–15.

26. Papanicolaou DA, Amsterdam JD, Levine S, et al. Nevroendokrini vidiki sindroma kronične utrujenosti. Nevroimunomodulacija. 2004;11(2):65–74.

27.Bower JE, Ganz PA, Aziz N, Fahey JL. Utrujenost in vnetna aktivnost citokinov pri preživelih z rakom dojke. Psychosom Med. 2002;64(4):604–11.

28. Patarca R. Citokini in sindrom kronične utrujenosti. Ann NY Acad Sci. 2001; 933: 185–200.

29. Vogelaar L, de Haar C, Aerts BR, et al. Utrujenost pri bolnikih z vnetno črevesno boleznijo je povezana z izrazitimi razlikami v imunskih parametrih. Clin Exp Gastroenterol. 2017; 10: 83–90.

30. Carabotti M, Scirocco A, Maselli MA, Severi C. Os črevesja in možganov: interakcije med črevesno mikrobioto, centralnim in črevesnim živčnim sistemom. Ann Gastroenterol. 2015; 28 (2): 203–9.

80.Lee TW, Iser JH, Sparrow MP, Newnham ED, Headon BJ, Gibson PR. Tiopurini, prej neprepoznan vzrok za utrujenost pri bolnikih z vnetno črevesno boleznijo. J Crohnov kolitis. 2009; 3 (3): 196–9.

81. Ibrahim A, Dahlqvist P, Olsson T, et al. Klinični potek po zdravljenju z glukokortikoidi pri bolnikih z vnetno črevesno boleznijo je povezan s supresijo osi hipotalamus-hipofiza-nadledvična žleza: retrospektivna opazovalna študija. Therap Adv Gastroenterol. 2017; 10 (11): 829–36.

82. Minderhoud IM, Oldenburg B, van Dam PS, van Berge Henegouwen GP. Visoka razširjenost utrujenosti pri mirujoči vnetni črevesni bolezni ni povezana z adrenokortikalno insuficienco. Am J Gastroenterol. 2003;98(5):1088–93.

83.Docherty MJ, Jones RCW, Wallace MS. Obvladovanje bolečine pri vnetni črevesni bolezni. Gastroenterol Hepatol. 2011; 7 (9): 592–601.

84.Hashash JG, Ramos-Rivers C, Youk A, et al. Kakovost spanja in sočasna psihopatologija pomembno vplivata na obremenitev utrujenosti pri bolnikih z vnetno črevesno boleznijo. J Clin Gastroenterol. 2018; 52 (5): 423–30.

85.Leadbeater BJ, Ames ME, Linden-Carmichael AN. Učinki uživanja konoplje, ki se razlikujejo glede na starost, pogostost in motnje na simptome psihoze, depresije in anksioznosti pri mladostnikih in odraslih. Zasvojenost. 2019; 114 (2): 278–93.

86.Clapp M, Aurora N, Herrera L, Bhatia M, Wilen E, Wakefield S. Vpliv črevesne mikrobiote na duševno zdravje: črevesno-možganska os. Clin Pract. 2017; 7 (4): 987.

87. Borren NZ, van der Woude CJ, Ananthakrishnan AN. Utrujenost pri KVČB: epidemiologija, patofiziologija in zdravljenje. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019; 16 (4): 247–59.

88. Estevinho MM, Rocha C, Correia L, et al. Značilnosti fekalnih mikrobiomov in mikrobiomov debelega črevesa, povezane z odzivi na biološke terapije za vnetne črevesne bolezni: sistematični pregled. Clin Gastroen terol Hepatol. 2019. https://doi.org/10.1016/j.cgh. 2019.08.063.

89.Longman RS, Swaminath A. Mikrobna manipulacija kot primarna terapija za Crohnovo bolezen. Svet J Gastroenterol. 2013; 19 (10): 1513–6.

90. Skupnost P&T. ExeGi zmaga na sodišču proti VSL#3 *, trajna prepoved blokira lažno oglaševanje zdravnikom, potrošnikom. 2019 jun.

91.Ranjbaran Z, Keefer L, Stepanski E, Farhadi A, Keshavarzian A. Pomen motenj spanja pri kroničnih vnetnih stanjih. Inflflam Res. 2007; 56 (2): 51–7.

92. Tang Y, Preuss F, Turek FW, Jakate S, Keshavarzian A. Pomanjkanje spanja poslabša vnetje in odloži okrevanje pri mišjem modelu kolitisa. Sleep Med. 2009; 10 (6): 597–603.

93.Graff LA, Vincent N, Walker JR, et al. Populacijska študija utrujenosti in težav s spanjem pri vnetni črevesni bolezni. Vnetna črevesna dis. 2011; 17 (9): 1882–9.

94. Chrobak AA, Nowakowski J, Zwolinska-Wcislo M, et al. Povezave med kronotipom, motnjami spanja in sezonskostjo z utrujenostjo in simptomi vnetne črevesne bolezni. Chronobiol Int. 2018; 35 (8): 1142–52.

95. van Langenberg DR, Papandony MC, Gibson PR. Spanje in telesna aktivnost, merjena s pospeškom pri Crohnovi bolezni. Aliment Phar macol Ther. 2015; 41 (10): 991–1004.

96.Swanson GR, Burgess HJ, Keshavarzian A. Motnje spanja in vnetna črevesna bolezen: potencialni sprožilec za izbruh bolezni? Exp Rev Clin Immunol. 2011;7(1):29–36.

97.Burgess HJ, Swanson GR, Keshavarzian A. Profili endogenega melatonina pri asimptomatski vnetni črevesni bolezni. Scand J Gastroenterol. 2010;45(6):759–61.

98. Graff LA, Walker JR, Russell AS, Bissonnette R, Bernstein CN. Utrujenost in kakovost spanja pri bolnikih z imunsko posredovano vnetno boleznijo. J Rheumatol Supp. 2011; 88: 36–42.

99. Zimmerman J. Ekstraintestinalni simptomi pri sindromu razdražljivega črevesja in vnetnih črevesnih boleznih: narava, resnost in povezava s simptomi prebavil. Dig Dis Sci. 2003; 48 (4): 743–9.

100.Gingold-Belfer R, Peled N, Levy S, et al. Oslabljena kakovost spanja pri Crohnovi bolezni je odvisna od aktivnosti bolezni. Dig Dis Sci. 2014; 59 (1): 146–51.

101. Ali T, Madhoun MF, Orr WC, Rubin DT. Ocena razmerja med kakovostjo spanja in aktivnostjo bolezni pri bolnikih z vnetno črevesno boleznijo. Vnetna črevesna dis. 2013; 19 (11): 2440–3.

102.Ananthakrishnan AN, Long MD, Martin CF, Sandler RS, Kappelman MD. Motnje spanja in tveganje za aktivno bolezen pri bolnikih s Crohnovo boleznijo in ulceroznim kolitisom. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013; 11 (8): 965–71.

103.Wilson RG, Stevens BW, Guo AY, et al. Visok C-re aktivni protein je povezan s slabo kakovostjo spanja neodvisno od nočnih simptomov pri bolnikih z vnetno črevesno boleznijo. Dig Dis Sci.2015;60(7):2136–43.