Interakcije med citokini, prirojenimi anomalijami ledvic in sečil ter kronično ledvično boleznijo

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Ana Cristina Simões e Silva, et al

Fetalna hidronefroza je najpogostejša anomalija, odkrita pri antenatalnem ultrazvoku, ki prizadene 1–5 odstotkov nosečnosti. Glavni cilj postnatalne preiskave je odkrivanje novorojenčkov s hudourinarnitraktobstrukcijo in klinično pomembne anomalije urinarnega trakta med heterogenim svetom bolnikov. Prirojene uropatije so pogosti vzroki pediatričnihkroničnoledvicabolezen(CKD). Tehnike slikanja jasno prispevajo k temu namenu; včasih pa so ti pregledi invazivni, zelo dragi in ne zadostujejo za natančno določitev najboljšega pristopa in prognoze. V zadnjem času so biomarkerji postali središče kliničnih raziskav kot potencialno uporabna diagnostična orodja pri pediatričnih uroloških boleznih. V zvezi s tem nedavne študije kažejo na vlogo citokinov in kemokinov v patofiziologiji CAKUT in pri napredovanju v CKD(kroničnoledvicabolezen). Nekateri avtorji so predlagali, da bi ocena teh vnetnih mediatorjev lahko pomagala pri obvladovanju poporodnih uropatij in odkrivanju bolnikov z visokim tveganjem zakroničnoledvicabolezen. Zato je cilj tega prispevka revidirati splošne vidike citokinov in povezavo med citokini, CAKUT in kronično ledvično boleznijo z vključitvijo eksperimentalnih in kliničnih dokazov.

Cistanchelahko zdravikronična ledvična bolezen

1. Uvod

Fetalna hidronefroza je najpogostejša anomalija, odkrita pri antenatalnem ultrazvoku, ki prizadene 1–5 odstotkov nosečnosti [1, 2]. Kljub visoki pogostnosti pojavljanja ni soglasja o zdravljenju dojenčkov s prenatalno hidronefrozo (PNH) [3]. Obstajajo številne študije, ki razpravljajo o pomenu fetalne dilatacije ledvičnega pelvica (RPD) kot pokazateljaurinarnitraktanomalije [4–7]. Stopnja PNH se razlikuje od blage do hude in intuitivno bi morala biti stopnja PNH v korelaciji z resnostjo osnovne etiologije [1, 2, 8]. Natančneje, tveganje za obstrukcijo ureteropelvičnega spoja (UPJO) se je znatno povečalo z višjimi stopnjami PNH [9], vendar se tveganje za vezikoureteralni refluks (VUR) ni bistveno razlikovalo med vsemi skupinami resnosti. Večina študij je tudi pokazala, da en sam postnatalni UZ ne more napovedati prisotnosti ali resnosti VUR [6, 10, 11]. Posledično je poporodno zdravljenje heterogeno, pri čemer nekateri centri zagovarjajo podrobne preiskave, vključno s cistouretrografijo praznjenja (VCUG) v vseh primerih, drugi pa kažejo na manj intenziven pristop [12–16]. Zato kljub napredku vprašanje postnatalnega diagnostičnega upravljanja antenatalne hidronefroze ostaja izziv [17, 18].

RPD je lahko zgodnji sonografski znakurinarnitraktobstrukcijo ali kot označevalec drugih nenormalnosti, kot je podvojitev ledvic ali VUR, ki jih UZ med nosečnostjo ne more zlahka identificirati. Zato je bolnik zdaj predstavljen urologu ali pediatričnemu nefrologu, še preden se otrok sploh rodi, z domnevno diagnozo in ne s simptomom [19]. Posledično so dojenčki z diagnozo PNH rutinsko podvrženi poporodnemu slikanju. Običajno prenatalna diagnoza hidronefroze vodi do postnatalnih preiskav, vključno z sonografijo, VCUG in izotopsko renografijo [17, 20]. Glavni cilj postnatalne preiskave je odkrivanje novorojenčkov s hudourinarniobstrukcijo trakta in klinično pomembne prirojene anomalije ledvic in sečil (CAKUT) med heterogenim svetom bolnikov. Tehnike slikanja jasno prispevajo k temu namenu. Vendar so nekateri od teh pregledov invazivni in zelo dragi. Poleg tega včasih slikovne tehnike ne zadoščajo za natančno opredelitev indikacije kirurškega pristopa kot tudi za določitev prognoze [21].

Biomarkerji so nedavno postali središče kliničnih raziskav kot potencialno uporabna diagnostična orodja pri pediatričnih uroloških boleznih [22]. Biomarkerji so kateri koli testi, ki pomagajo razlikovati med dvema ali več biološkimi stanji in vodijo nadaljnje klinično odločanje [23]. V zvezi s tem Muller et al. so poročali, da sta s2-mikroglobulin in cistatin C v fetalnem serumu dobra označevalca postnatalne ledvične funkcije pri dvostranski hipoplaziji in displaziji ledvic [24]. Nedavno so Mersobian et al. [25] so iskali specifične beljakovine, spremenjene v UPJO zurinarnianalizo proteoma in ugotovila statistično značilno razliko v izražanju številnihurinarnibeljakovin in polipeptidov med bolniki z UPJO in kontrolnimi skupinami. Te razlike so se ohranile ob predstavitvi in ​​skozi čas, čeprav se je profil kandidatnih biomarkerjev razlikoval glede na starost pacienta. Potrebne so nadaljnje študije, da bi med to skupino beljakovin in polipeptidov ugotovili, kateri potencialni biomarker lahko pomaga pri kliničnih odločitvah [25]. Na primer, predhodne preiskave koncentracij transformirajočega rastnega faktorja beta (TGF-) v urinu so pokazale, da bi bil ta citokin lahko koristen pri odkrivanjuurinarnitraktobstrukcijo in klinično pomembnourinarnitraktanomalije med heterogenim vesoljem bolnikov [26].

Obstruktivna nefropatija ni preprosta posledica mehanske okvare pretoka urina, ampak kompleksen sindrom, ki povzroči spremembe tako glomerularne hemodinamike kot tubularne funkcije, ki jih povzroči medsebojno delovanje različnih vazoaktivnih faktorjev in citokinov, ki se aktivirajo kot odgovor na obstrukcijo. Citokini igrajo vlogo pri razvoju in napredovanju fibrotičnih in sklerotičnih sprememb vledvica[27]. Veliko število dejavnikov lahko sproži apoptozo, od katerih jih je več lahko povezanih z obstruktivnimi nefropatijami, kot so hipoksija, ishemija, citokini, rastni faktorji, angiotenzin II, endotelin-1, tromboksan, prostaglandini in mehansko raztezanje [28– 30]. Vendar je treba poudariti, da so biokemični, celični in molekularni mehanizmi obstruktivnih uropatij še vedno večinoma neznani [28, 31]. Razumevanje tega procesa bo zagotovo pomagalo pri obvladovanju fetalne hidronefroze in pri odkrivanju bolnikov z velikim tveganjem zakroničnoledvica bolezen(CKD). V zvezi s tem nedavne študije kažejo na vlogo citokinov in kemokinov v patofiziologiji fetalne hidronefroze [28, 31, 32]. Dejansko verjamemo, da bi lahko ocena teh vnetnih mediatorjev pomagala pri obvladovanju CAKUT. Namen tega prispevka je pregledati splošne vidike citokinov in povezavo med citokini, CAKUT in kronično ledvično boleznijo.(kroničnoledvicabolezen)z vključitvijo eksperimentalnih in kliničnih študij. V ta namen smo na PubMed in Scopus iskali članke s kombinacijo besed: "UPJO", "VUR" ali "CAKUT" in "kemokini" ali "citokini". Po tem prvem koraku smo izbrali članke, ki so ovrednotili citokine kot potencialne označevalce kliničnega poteka,urinarnitraktobstrukcijo in/ali KLB pri pediatričnih bolnikih. Tako smo sestavili seznam prispevkov, predstavljenih v tem pregledu.

Cistanchelahko zdravikronična ledvična bolezen

2. Citokini: Splošni koncepti in značilnosti

Citokini so redundantno izločene beljakovine s funkcijami rasti, diferenciacije in aktivacije, ki uravnavajo in določajo naravo imunskih odzivov ter nadzorujejo promet imunskih celic in celično razporeditev imunskih organov. Ti mediatorji so vključeni v skoraj vse vidike imunosti in vnetja, vključno s prirojeno imunostjo, predstavitvijo antigena, diferenciacijo kostnega mozga, celično rekrutacijo in aktivacijo ter ekspresijo adhezijske molekule. Kot odziv na citokine se sproži kaskada odzivov in več citokinov, ki delujejo skupaj, je potrebnih za izražanje njihove optimalne funkcije. Številni citokini imajo provnetne lastnosti, kot sta interlevkin-6 (IL-6) in faktor tumorske nekroze alfa (TNF-), medtem ko drugi modulirajo vnetni odziv, podoben interlevkinu-10 (IL{{ 6}}) in transformirajoči rastni faktor-beta (TGF-𝛽) [33].

Kemokini sestavljajo veliko družino citokinov z nizko molekulsko maso, katerih glavno delovanje je pridobivanje in aktiviranje podskupin levkocitov v različnih modelih vnetja - beseda "kemokin" je skrajšana beseda "kemoatraktant" in "citokin" [34]. Tubularne epitelijske celice so lahko bogat vir vnetnih kemokinov, vključno z reguliranimi ob aktivaciji, normalno izraženim in izločenim T (CCL5/RANTES), monocitnim kemotaktičnim proteinom-1 (CCL2/MCP-1), makrofagnim vnetnim proteinom 1 alfa (CCL3/MIP-1𝛼), CX3CL1/fraktalkin in interlevkin-8 (CKCL8/IL-8) [35]. Tubularne epitelne celice so tudi tarče za kemokine, saj se te celice odzovejo na stimulacijo CCL2/MCP1 s sproščanjem IL-6 in znotrajcelične adhezijske molekule-1 [36]. Messenger RNA za kemokinske receptorje je mogoče odkriti tudi v podocitih in glomerulih [34].

3. Citokini pri ledvičnih boleznih, povezanih s CAKUT

Številne študije so pokazale povezavo med boleznimi ledvic in proizvodnjo citokinov [28, 34, 37–40]. Dejansko meritevurinarniravni citokinov v plazmi in ledvičnem tkivu so bili uporabljeni za spremljanje in diagnosticiranje različnih uroloških inledvicabolezni[34, 40, 41]. V tem razdelku smo poročali o študijah, ki so povezovale citokine z ustreznimi kliničnimi posledicami CAKUT, kot je akutni pielonefritis,urinarnitraktobstrukcijo in brazgotinjenje ledvic.

Akutni pielonefritis najpogosteje opazimo pri pediatričnih bolnikih s CAKUT, ki je povzročilurinarnitraktoviranje. Vendar napovedni dejavniki brazgotinjenja ledvic pri bolnikih z akutnim pielonefritisom ostajajo neznani. V zvezi s tem Sheu et al. [38, 39] ocenili serum inurinarniravni interlevkina-1𝛽 (IL-1𝛽), IL-6 in CXCL8/IL-8 pri otrocih z akutnim pielonefritisom. V prvi študiji so ti avtorji poročali, da so bile ravni IL1-𝛽 znatno znižane pri otrocih z brazgotinami na ledvicah, kar verjetno kaže na zaščitno funkcijo tega citokina [38]. IL-1𝛽 primarno sintetizirajo celice mononuklearne fagocitne linije, vendar endotelne celice in nevtrofilci proizvajajo tudi ta citokin. Najpomembnejša biološka aktivnost je njegova sposobnost aktiviranja T-limfocitov in povečanja proliferacije B-celic, s čimer se poveča sinteza imunoglobulina [33]. Ti učinki so lahko odgovorni za zaščito pred brazgotinjenjem ledvic pri bolnikih z akutnim pielonefritisom. Po drugi strani pa je ista raziskovalna skupina predhodno ugotovila, da je pri otrocih z akutnim pielonefritisom v primerjavi z otroki z nižjim urinskim okužba trakta [39]. Ta ugotovitev podpira hipotezo, da sproščanje IL-6 in CXCL8/IL-8 iz urinarnega trakta povzroči sistemske odzive gostitelja [39], saj je IL-6 odgovoren za vnetni citokin. za zvišano telesno temperaturo in proizvodnjo proteinov akutne faze [33], medtem ko je CXCL8/IL-8 kemokin, odgovoren za infiltracijo nevtrofilcev v urinarni trakt s pomembno vlogo pri akutnem vnetju [39]. Poleg tega se zdi, da genski polimorfizmi CXCL8/IL-8 povečajo dovzetnost za akutni pielonefritis. Na primer, prisotnost alela IL-8-251A v genotipu otrok z okužbo sečil brez vezikoureteralnega refluksa je povečala tveganje za pielonefritis [42].

V zvezi z brazgotinjenjem ledvic je TGF-𝛽 fibrogeni citokin, ki spodbuja odlaganje proteinov zunajceličnega matriksa in tvorbo brazgotin vledvicaparenhim. Po drugi strani, kar zadeva regulacijo imunskega sistema, ima TGF-𝛽 protivnetne učinke z zaviranjem proliferacije številnih različnih vrst celic [33]. Zdi se, da je poleg brazgotin na ledvicah povezan tudi TGF-𝛽urinarnitraktoviranje. V zvezi s tem Monga et al. [43] so preučevali 17 moških z obstrukcijo izstopne odprtine mehurja in 6 oseb brez obstrukcije ter pokazali, da so bile pri tistih z obstrukcijo ravni TGF- 𝛽 v urinu znatno višje kot pri osebah brez obstrukcije.

Cistanche lahko zdravikronična ledvična bolezen

4. Citokini v CAKUT: Eksperimentalne študije

Živalski modeli so bili pogosto uporabljeni za razumevanje histopatoloških sprememb, mehanizmov in terapevtskih pristopov obstruktivnih nefropatij [41, 44–46]. Večina prijavljenih živalskih modelov je uporabila podgane in miši, vendar so bili uporabljeni tudi zajci, prašiči in ovce [31].

Modeli eksperimentalne postnatalne enostranske ureteralne obstrukcije so bili razviti pri novorojenih podganjih mladičih, ki še naprej kažejo aktivno nefrogenezo v postnatalnem obdobju [31]. Delna enostranska obstrukcija sečnice je bila kirurško ustvarjena z ujetjem sečevoda v živalsko mišico psoas, popolna obstrukcija pa s kirurškim vpenjanjem in zaporo sečevoda [31]. Pri podganah se večji del nefrogeneze pojavi v 7 do 10 dneh po rojstvu [47, 48]. Nekateri modeli so uporabili živali s prirojenimi uropatijami, medtem ko so drugi ocenjevali živali, ki so bile operirane po rojstvu [47]. Indukcija ureteralne obstrukcije pri novorojenih podganah očitno moti tekočo nefrogenezo in ta postopek običajno vodi do znatne poškodbe ledvic [47].

Ta vrsta eksperimentalnega modela posnema človeško obstrukcijo sečnice v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti; vendar je znatna ledvična okvara manj pogosta pri dojenčkih [49]. Glavne značilnosti, ki jih najdemo v obstruktivnih modelih, so apoptoza tubularnih celic, transformacija mezenhimskih miocitov, zmanjšana glomerulna obdarjenost in glomerularna poškodba [28, 48, 50]. Razumevanje patofizioloških mehanizmov in molekularnih dogodkov je pomembno za opredelitev trenutka posega [31]. Slika 1 prikazuje glavne mehanizme, vključene v modele obstruktivnih uropatij.

Oviranledviceje pokazala zvišanje aktivnosti angiotenzina II, kar posledično zmanjša ledvično kri in povzroči ishemijo in zastoj rasti ledvic. Čeprav se ledvični pretok krvi običajno normalizira 6 tednov po olajšanju začasne obstrukcije, ostaja ledvična rast spremenjena, kar kaže, da so za okvaro rasti odgovorni drugi dejavniki [47], kot je zmanjšanje celične proliferacije, povečanje celične apoptoze in napredovanje intersticijska fibroza [48].

Chevalier et al. [48] ​​so preučevali neonatalne podgane, ki so bile podvržene enostranski obstrukciji sečevodov ali navidezni operaciji pri starosti enega dne, z olajšanjem pet dni kasneje. V dodatnih skupinah neonatalnih podgan je bila operacija po 14 dneh, z olajšanjem po 19 dneh [48]. Tri mesece po olajšanju enostranske obstrukcije sečnice med dnevi 14 do 19 se je ledvična rast zmanjšala za 50 odstotkov v primerjavi s 30-odstotnim zmanjšanjem po olajšanju enostranske obstrukcije sečnice med dnevi 1 do 5. Število glomerulov se je zmanjšalo za približno 50 odstotkov ne glede na čas obstrukcije, vendar se je velikost glomerulov zmanjšala le pri podganah z enostransko obstrukcijo sečnice od 14. do 19. dne [48]. Ta študija kaže, da je v obdobju takoj po nefrogeneziledvicaje še posebej dovzeten za dolgotrajne poškodbe zaradi začasne enostranske obstrukcije. To nakazuje, da se je treba izogibati zamudi pri olajšanju znatne ureteralne obstrukcije, če je diagnosticirana v perinatalnem ali neonatalnem obdobju [48]. Ista skupina je ocenila tudi neonatalne podgane, ki so imele enostransko obstrukcijo sečnice pri starosti enega dne, katerih obstrukcija se je sprostila 1., 2., 3. ali 5. dan po operaciji [51]. Rast oviraneledvicazmanjšal linearno glede na trajanje ureteralne obstrukcije, medtem ko je kontralateralna ledvica razvila kompenzacijsko hipertrofijo [51]. Dejansko je treba kontralateralno hipertrofijo ledvic obravnavati kot pomemben znak napredovale obstruktivne uropatije [52]. Če povzamemo, ti živalski modeli razkrivajo, da sta rast in delovanje ledvic oslabljena sorazmerno z resnostjo in trajanjem obstrukcije.

Mikroskopske spremembe zamašeneledviceso na začetku povečan premer tubulov, ki je posledica proliferacije in dilatacije tubularnih celic. Nato se začne apoptoza tubularnih celic, ki ji sledi apoptoza intersticijskega prostora [53]. Obstaja postopna, a neprekinjena apoptoza in

proliferacijo fibroblastov in vnetnih celic [53, 54]. Apoptoza tubularnih celic prispeva k okvari ledvične rasti [53], medtem ko proliferacija intersticijskih fibroblastov s transformacijo miofibroblastov vodi do čezmernega odlaganja zunajceličnega matriksa in ledvične fibroze [50]. V ta proces je bil vpleten tudi fenotipski prehod rezidenčnih ledvičnih tubularnih celic, endotelijskih celic in pericitov.

Različni intrarenalni dejavniki vodijo do progresivne intersticijske fibroze, vključno z rastnimi faktorji in citokini, kot so angiotenzin II, MCP-1, TGF- in adhezijske molekule, ki jih proizvaja hidronefrotična ledvica [28]. Spremenjena ledvična ekspresija rastnih faktorjev in citokinov modulira celično smrt z apoptozo ali fenotipskim prehodom glomerularnih, tubularnih in vaskularnih celic. Mediatorji celične poškodbe vključujejo hipoksijo, ishemijo in reaktivne kisikove spojine, medtem ko so fibroblasti podvrženi transformaciji miofibroblastov s povečanim odlaganjem zunajceličnega matriksa. Po drugi strani pa so identificirali številne endogene antifibrotične protiregulacijske molekule, ki odpirajo možnost povečanjaledvičnalastno obrambo pred progresivno fibrozo [28, 55].

Citokini, kot sta TGF-𝛽 in TNF-𝛼 ter kemokini, kot so CCL2/MCP-1, CCL5/RANTES, makrofagni vnetni protein-2 (MIP-2) in protein, induciran z 𝛾-interferonom ( IP-10) so ovrednotili pri eksperimentalni hidronefrozi [27, 28, 31, 32].

TGF-𝛽 je močno vpleten v tubulointersticijsko fibrozo. Ta citokin poveča sintezo matriksa, odlaganje kolagena in tubulno apoptozo, ki poveča adhezijo integrin-matriks in zavira razgradnjo matriksa [32, 45, 56]. Za proizvodnjo TGF-𝛽 so lahko odgovorne rezidenčne ledvične tubularne celice in intersticijske celice; vendar se zdi, da so intersticijske fibroblastne celice glavni vir TGF-𝛽 med procesom intersticijske fibroze [57]. V zvezi s tem so Mizuno et al. [58] so ugotovili, da je povečana ekspresija TGF-𝛽 povezana s fibrotičnimi spremembami intersticijskih regij vledvicemiši, izpostavljenih enostranski obstrukciji sečnice. V skladu s tem so Seseke et al. [50] so odkrili tudi povezavo med intersticijsko fibrozo in povečano ledvično ekspresijo mRNA TGF-𝛽 v samooplodnem sevu podgan s prirojeno hidronefrozo. Poleg tega so Zhou et al. [52] so poročali o izrazitem zvišanju ledvične ravni TGF-𝛽 vzporedno s fibrotičnimi spremembami prirojene in kirurške obstrukcije sečevoda pri podganah. Dejansko se je izražanje TGF-𝛽 znatno povečalo po zaključku nefrogeneze [47].

Cistanche lahko zdravikronična ledvična bolezen

Vloga TGF-𝛽 pri obstruktivnih nefropatijah je bila dokazana tudi pri drugih živalskih vrstah. Seremetis in Maizels [56] sta proučevala kunčje mladiče, izpostavljene levi delni zožitvi sečnice, in človeške vzorce ledvičnega pelvisa in sečevoda, pridobljene iz primerov izolirane ledvične obstrukcije, ki so jo rešili s pieloplastiko in nefrektomijo, ali izoliranega vezikoureteralnega refluksa, ki so ga rešili z reimplantacijo sečnice. Ti avtorji so odkrili znatno večjo ekspresijo mRNA TGF-𝛽 v obstrukirani medenici kot v neovirani. To zvišanje ekspresije mRNA TGF-𝛽 je bilo povezano s hipertrofijo mišic in povečanim odlaganjem kolagena, oboje pa predstavlja proces preoblikovanja ledvičnega pelvisa kot odgovor na obstrukcijo. Nižja raven izražanja mRNA TGF-𝛽 je lahko znak manjšega preoblikovanja zaradi stabilnega stanja obstrukcije. Ekspresija mRNA TGF-𝛽 se kaže kot dober napovedovalec zgodnje obstrukcije [56].

Molekularne poti za učinke, posredovane z receptorjem TGF-𝛽, so bile ovrednotene tudi pri eksperimentalni hidronefrozi [31]. V tem kontekstu je Smad 3 protein, ki je odgovoren za signalizacijo navzdol od receptorjev TGF-𝛽 [59]. Sato et al. [60] so preučevali miši z genetsko delecijo Smad3 in kontrole divjega tipa. Desni proksimalni sečevod je bil izpostavljen in dvojno podvezan pri starosti 6–8 tednov. V odsotnosti Smad3 je bila tvorba fibroblastov blokirana, kar jasno kaže na povezavo med fibrozo in TGF-𝛽 pri obstruktivnih uropatijah [60]. Z našega vidika živalski modeli CAKUT podpirajo vlogo TGF-𝛽 kot potencialnega biomarkerja zaurinarnitraktoviranje. Prav tako verjamemo, da je treba opraviti translacijske študije, da bi ugotovili vlogo TGF-𝛽 v patogenezi človeškega CAKUT in poiskali alternativne farmakološke tarče z zaviranjem tega citokina.

TNF-𝛼 ima lahko vlogo pri sprožitvi tubulointersticijske poškodbe pri obstrukcijiledvice[28]. TNF-𝛼 stimulira proizvodnjo kemotaktičnih faktorjev s strani rezidenčnih celic in uravnava CCL2/MCP-1 v človeških mezangialnih celicah [28]. Povečanje TNF-𝛼 v zgodnjih fazah obstrukcije stimulira proizvodnjo kemoatraktantov za monocite, kar posledično prispeva k infiltraciji levkocitov v obstrukcijiledvice[28]. Missouri et al. [61] so proučevali izražanje mRNA TNF-𝛼 pri podganah, ki so bile podvržene progresivni stopnji obstrukcije levega ureterja. Ledvična kortikalna ekspresija TNF-𝛼 mRNA in proizvodnja beljakovin sta dosegli vrh pri 3 dneh ureteralne obstrukcije. Proizvodnja TNF-𝛼, lokalizirana predvsem na kortikalnih celicah ledvic, ni bila povezana s pomembnim vnetnim celičnim infiltratom [61]. Dejansko lahko TNF- 𝛼 sodeluje pri sprožitvi tubulointersticijske poškodbe pri obstrukcijiledvicaz uravnavanjem kemoatraktantov za monocite in s proizvodnjo infiltracije levkocitov [32]. Podatki, ki ocenjujejo TNF-𝛼, so še vedno zelo omejeni. Glede na to, da ima TNF-𝛼 provnetne lastnosti, se zdi smiselno raziskati vlogo tega citokina na poteh, ki povezujejo tubulointersticijske poškodbe s KLB(kroničnoledvicabolezen).

V zvezi s kemokini Vielhauer et al. [62] so ugotovili povečano izražanje CC kemokinov, CCL2/MCP-1 in CCL5/RANTES, na mestih progresivne tubulointersticijske poškodbe v modelu mišje obstruktivne nefropatije. Opazili so tudi intersticijsko infiltracijo makrofagov in limfocitov T, ki so različno izražali CCR2 receptorje. Ti podatki kažejo, da CCR2- in CCR5-pozitivne monocite ter CCR5-pozitivne limfocite privlačita lokalno sproščena CCL2/MCP-1 in CCL5/RANTES, kar povzroči kronični intersticijski vnetje [62]. Dejansko je CCL2/MCP-1 vnetni kemokin, ki pritegne in aktivira monocite, celice T in naravne celice ubijalke [33, 34]. V zvezi s tem Stephan et al. [49] povzročila delno ali popolno obstrukcijo sečnice pri 28-dnevnih podganah Wistar. Ti avtorji so ugotovili, da je bila ekspresija mRNA za CCL2/MCP-1 zmerno povečana pri delni obstrukciji sečnice, medtem koledvicebrez večje škode ni pokazala nobene regulacije [49]. Študija kvalificira ekspresijo mRNA MCP-1 kot prognostični marker delne ureteralne obstrukcije [49]. Po drugi strani pa Crisman et al. [63] so zaznali izražanje CCL2/MCP-1, CCL5/RANTES in IP-10 po 1 dnevu enostranske obstrukcije sečnice pri miših in po 7 dneh je RANTES postal najpogostejši kemokin v oviranoledvica[63]. Zato je še vedno potrebnih več študij za jasno opredelitev vloge CC kemokinov pri obstruktivnih uropatijah.

Drugi citokini so bili povezani tudi z eksperimentalnimi modeli CAKUT. Na primer, 75 odstotkov transgenih živali s prekomerno ekspresijo IL-9 je razvilo prirojeno hidronefrozo, sprememba pa je bila odvisna od prisotnosti IL-4 in IL-13 [64]. Poleg tega je Madsen [65] ugotovil bistveno nižje ravni IL-10 v ledvičnem parenhimu in urinu živali z akutno enostransko obstrukcijo, medtem ko je ledvična raven IL-1𝛽, IL-6 in TNF -𝛼povečali na navidezno operirane živali.

Študija citokinov pri hidronefrozi bi lahko zagotovila nove vpoglede v zdravljenje ali nove načine za ublažitev ledvične okvare pri obstruktivnih uropatijah. Na primer, živali z obstrukcijo desnega sečevoda, zdravljene s spironolaktonom, so pokazale manj fibroze kot kontrolna skupina [46]. Ker angiotenzin II vsaj delno prispeva k povečanemu izražanju TNF-𝛼mRNA v oviraniledvice[28], se uporaba zaviralcev angiotenzinske konvertaze kaže kot učinkovit način za preprečevanje ledvične fibroze [44]. Kot možno zdravljenje se je pojavila tudi uporaba statinov. V zvezi s tem je dajanje atorvastatina izboljšalo poškodbo tkiva obstrukiranih sečevodov v eksperimentalnem modelu [66]. Izražanje TGF-𝛽1 in provnetnih citokinov IL-1𝛽, IL-6 in TNF-𝛼 se je po zdravljenju z atorvastatinom zmanjšalo [66]. Drug racionalen pristop k topi ledvični fibrozi je blokiranje učinkov rastnih faktorjev. V zvezi s tem Isaka et al. [57] je pokazalo, da lahko intersticijsko fibrozo blokirajo protismiselni oligodeoksinukleotidi TGF-𝛽1.

Poleg tega se zdi, da je modulacija dušikovega oksida, epidermalnega rastnega faktorja (EGF) in rastnega faktorja hepatocitov dobra strategija za zdravljenje obstruktivne nefropatije v prihodnosti [55, 58, 67]. Če povzamemo, obstaja zelo malo študij o vlogi imunskih markerjev kot terapevtskih tarč v eksperimentalnem CAKUT. Vendar se zdi, da je zaviranje provnetnih in fibrogenih citokinov razumna strategija za ohranitev delovanja ledvic.

5. Citokini v CAKUT: klinične študije

Poudariti je treba, da je bilo s kliničnimi študijami pridobljenih malo podatkov o vlogi citokinov pri CAKUT, večina pa je ocenjevala obstrukcijo ureteropelvičnega spoja (UPJO) in vezikoureteralni refluks (VUR).

5.1. Obstrukcija ureteropelvičnega spoja.

UPJO je najpogostejši vzrok hude hidronefroze pri otrocih [68]. UPJO je enostranski v 90 odstotkih primerov in je lahko posledica intrinzične zožitve na stičišču med sečevodom in ledvičnim pelvisom ali zunanje kompresije s pomožno arterijo spodnjega polaledvica[21]. Stopnje hidronefroze se med bolniki z UPJO razlikujejo. Histološke spremembe se lahko razlikujejo od odsotnosti nepravilnosti do ledvične displazije z glomerulosklerozo in obsežno intersticijsko fibrozo ter tubulno atrofijo [69]. Območje UPJO je dosledno vneto in ima različne stopnje fibroze in mišične hipertrofije [69].

Postnatal differentiation between obstructive and nonobstructive hydronephrosis is quite difficult. Several studies have been made on patients with UPJO in order to find out noninvasive biomarkers to allow the diagnosis and treatment of these patients. In this regard, cytokines and growth factors have been studied in UPJO [41]. The most relevant results were obtained with MCP-1, EGF, and TGF-/span>

Zdravi otroci so pokazali visoko izraženost mRNA EGF v ledvičnem tkivu, medtem ko mRNA CCL2/MCP-1 običajno ni bilo mogoče zaznati. Po drugi strani pa se je pri bolnikih z UPJO ekspresija gena CCL2/MCP-1 izrazito povečala na tubulointersticijski ravni, medtem ko je bila ekspresija gena EGF izrazito zmanjšana. Infiltrati intersticijskih mononuklearnih celic pri bolnikih z UPJO so bili v strogi korelaciji s stopnjo tubulointersticijske poškodbe [70, 71]. V skladu s tem jeurinarnikoncentracije EGF so bile zmanjšane pri bolnikih z UPJO, medtem ko so bile ravni CCL2/MCP-1 povečane [70, 72]. Po kirurški korekciji je prišlo do znatnega zmanjšanjaurinarniravni CCL2/MCP-1, ki jih spremlja izrazito povečanje koncentracije EGF. Zato bi lahko bila ta dva citokina koristna za spremljanje bolnikov z obstrukcijo [70]. V prospektivni študiji je Madsen poročal, daurinarnikoncentracije EGF in CCL2/MCP-1 so bile znatno povečane v predoperativnih vzorcih, zbranih pri bolnikih z UPJO pred kirurškim posegom v primerjavi z urinom zdravih otrok [65]. V tej isti študiji so bile koncentracije CCL2/MCP-1, MIP-1𝛼, IP-10 in RANTES povečane v urinu zaradi oviraneledvicav primerjavi z urinom iz kontralateralne neoviraneledvica[65]. Ti vzorci urina so bili zbrani med kirurškim posegom. Eno leto po operaciji so se koncentracije EGF, CCL2/MCP-1, MIP-1𝛼, IP-10 in CCL5/RANTES znižale na ravni, primerljive z zdravimi kontrolnimi osebami [65, 73]. ].

Taranta-Janusz je primerjal primere z obstrukcijo PNH (ki so bili operirani) z nekirurško zdravljenimi primeri in z zdravimi osebami (kontrolna skupina). Ti avtorji so ugotovili, daurinarniravni CCL2/MCP-1 iz izločenega urina pred in po operaciji ter iz prizadete medenice so bile znatno višje kot v nekirurških primerih in kontrolni skupini [74]. Avtorji so preučevali tudi raven osteopontina (OPN) in CCL5/RANTES v vzorcih urina.Urinarniravni OPN so bile bistveno višje v kirurških primerih kot pri nekirurško zdravljenih bolnikih [74]. Ravni CCL5/RANTES v urinu so bile znatno višje v vzorcih urina iz prizadete medenice, zbranih med operacijo, kot v izločenem urinu pred pieloplastiko [74]. Tri mesece po operaciji se ravni teh treh biomarkerjev v urinu niso vrnile na kontrolne vrednosti [74].

Palmer et al. [75] so preučevali bolnike, ki so bili podvrženi pieloplastiki (bolniki z UPJO), reimplantacijo sečnice (bolniki z VUR) ali obrezovanjem/orhiopeksijo, in meriliurinarniravni TGF-𝛽1, zbranih v mehurju in medenici. Koncentracije TGF-𝛽1 so bile odkrite v vseh skupinah brez pomembnih razlik v vzorcih mehurja. V nasprotju s tem je bila raven tega citokina znatno povišana v ledvičnem pelvisu otrok z UPJO v primerjavi z ravnjo, pridobljeno v mehurju kontrolne skupine, skupine z VUR in bolnikov z UPJO [75]. Nedavno so Furness et al. [76] so izmerili ravni TGF-𝛽1 v urinu, zbrane v mehurju in ledvičnem pelvisu bolnikov z UPJO.Urinarniravni TGF-𝛽1 pri otrocih z UPJO so bile 4--krat višje kot pri zdravih kontrolnih osebah, v vzorcih, pridobljenih v ledvičnem pelvisu, pa so bile 2--krat večje koncentracije citokinov v primerjavi z vzorci iz mehurja. Poleg tega, če je bila upoštevana mejna vrednost 61 pg/mg kreatinina, je bila dosežena 92-odstotna občutljivost za merjenje TGF-𝛽1 v urinu v mehurju [76]. Glavni pomislek te študije je bilo pomanjkanje korelacije z bolniki z dilatirano neovirano uropatijo, ki so jo zdravili konzervativno. V študiji primera in kontrole, kjer je bilo 19 pacientom podvrženih pieloplastiki, so Sager et al. ugotovili, da imajo bolniki, kadar so ravni TGF-𝛽1 nad 39,75 pg/mL, 425-kratno relativno tveganje za obstruktivno hidronefrozo v primerjavi z ravnmi pod 39,75 pg/mL [77].

El-Sherbiny et al. [78] so primerjaliurinarniRavni TGF- 𝛽 med bolniki z obstrukcijo in neobstrukcijo s hidronefrozo 3. stopnje. Pri bolnikih z obstrukcijo,urinarnikoncentracije TGF-𝛽, izmerjene v ledvičnem pelvisu, so bile 4--krat višje od meritev v mehurju, ki pa so bile 3--krat višje kot pri zdravih kontrolnih vzorcih. Obstajal je tudi trend zmanjševanja ravni TGF-𝛽 mehurja 3 mesece po kirurški korekciji obstrukcije. Poleg tega je imela meritev ravni TGF-𝛽1 v urinu 80 odstotkov občutljivosti in 82 odstotkov specifičnosti za prepoznavanje obstrukcije [78]. V isti bolnišnici v Egiptu so Taha et al. [79] so ocenili 35 otrok z UPJO, podvrženih pieloplastiki, ki so imeli hidronefrozo stopnje 3 ali višje. Ti avtorji so odkrili znatno povišane ravni TGF-𝛽 v skupini UPJO v primerjavi z zdravimi kontrolami. Prisotnost visoke osnovne črteurinarniravni TGF-𝛽 pri mlajših otrocih znatno povečale diagnostično natančnost te meritve. Poleg tega je prišlo do zmanjšanja koncentracije TGF- 1 mesec po pieloplastiki, ki je doseglo statistično pomembnost 1 leto po operaciji [79]. Razlika v rezultatih, pridobljenih v obeh egipčanskih študijah, je lahko posledica časovne točke meritev: 3 v primerjavi z 12 meseci po pieloplastiki.

Zieg et al. poročali, daurinarniravni TGF-𝛽1 so bile znatno višje pri bolnikih z obstruktivnimi uropatijami kot pri bolnikih z neobstruktivno hidronefrozo in pri zdravih kontrolnih osebah [80]. Pozitivna korelacija medurinarniRavni TGF-𝛽1 in proteinurijo so ugotovili pri obstruktivnih uropatijah [80].

Starejši otroci imajo običajno nižjeurinarniravni TGF-𝛽1 v mehurju verjetno zaradi zmanjšanja ali proizvodnje tega citokina v stanju dinamičnega ravnovesja pri dolgotrajni obstrukciji [76, 78, 79]. V Kanadi so Almodhen et al. [26] so ovrednotili vlogo TGF-𝛽 pri diagnozi in longitudinalnem spremljanju homogene skupine novorojenčkov s prenatalno enostransko hidronefrozo. Ti avtorji so pokazali, da je bilo v konzervativno vodeni skupini zmanjšanje stopnje hidronefroze skozi čas povezano s podobnim zmanjšanjemurinarnikoncentracije TGF-𝛽1 [26]. Ta rezultat kaže na uporabnosturinarnimerjenje TGF-𝛽1 za spremljanje bolnikov s prirojeno hidronefrozo. V skupini, ki je bila kirurško zdravljena,urinarnikoncentracije TGF-𝛽1 so se po pieloplastiki med povprečnim spremljanjem 7 mesecev znatno zmanjšale. Pri mejni vrednosti 17 pg/mmol kreatinina meritevurinarniTGF-𝛽1 je imel v prvih 3 mesecih življenja 82 odstotkov občutljivosti in 86 odstotkov specifičnosti pri napovedovanju operacije [26]. Poleg različnih metodologij in časov zbiranja urina je TGF-𝛽1 marker, ki je bolj raziskan in obetaven pri razlikovanju obstruktivnega od neobstruktivnega CAKUT (tabela 1).

5.2. Vezikoureteralni refluks.

VUR je prirojena anomalija, ki poveča tveganje za ponavljajoči se pielonefritis in posledično lahko povzroči brazgotinjenje ledvic, z reninom posredovano hipertenzijo in v nekaterih primerih ledvično insuficienco [81, 82]. VUR je heterogeno stanje, ki je lahko primarno ali povezano z multicistozoledvice, hipoplastičnoledvicerenalna agenezija in ledvična ali ureteralna ektopija.Ledvicez refluksno nefropatijo imajo ločene glomerule od proksimalnih tubulov, intersticijsko infiltracijo s kroničnimi vnetnimi celicami in periglomerularno fibrozo. Displastična značilnost je ena od značilnosti prirojene refluksne nefropatije. Glavne ugotovitve so področja mezenhimskega tkiva, ki vsebujejo primitivne tubule [83].

Ugotovljene so bile povezave med genskimi polimorfizmi TNF-𝛼, TGF-𝛽 in VEGF z VUR [92–96]. Nekateri od teh polimorfizmov so bili povezani tudi z refluksno nefropatijo in progresivno okvaro ledvic [94, 95]. Hussein idr. je pokazalo, da so specifične različice v promotorskih regijah genov, ki kodirajo TGF𝛽 (alel −509T) in VEGF (genotip −406CC), povezane s povečanim tveganjem za razvoj brazgotinjenja ledvic [96]. Te povezave bi lahko pomagale pri razumevanju mehanizmov refluksne nefropatije in bi lahko omogočile odkrivanje bolnikov s tveganjem KLB(kroničnoledvicabolezen).

TNF-𝛼 in TGF-𝛽 sta v izobilju gladkih mišičnih celic sečevoda pri bolnikih z VUR [97]. Po drugi strani pa imajo bolniki brez VUR višjo izraženost dejavnikov, ki spodbujajo rast, kot so insulinski rastni faktor -1 (IGF-1), živčni rastni faktor (NGF) in vaskularni endotelijski rastni faktor (VEGF), kot tistih z VUR [97]. V zvezi s tem Chertin et al. [83] so pokazali, da lahko zmanjšana proizvodnja EGF, povezana z visoko izraženostjo CCL2/MCP-1, povzroči prekomerno proizvodnjo proinflamatornih in profibrotičnih citokinov, ki sprožijo apoptozo, kar na koncu vodi do tubularne atrofije in ledvične disfunkcije pri refluksni nefropatiji [83]. ].

Vnetni proces pri VUR poteka ne glede na pojav ali neurinarnitraktokužba (UTI). Povišaniurinarniraven CXCL8/IL-8 pri otrocih z refluksom in brez UTI lahko prispeva k refluksni nefropatiji [84, 87]. Haraoka idr. [84] so ugotovili pomembno razliko medurinarniravni IL-8 pri otrocih z in brez ledvičnih brazgotin ter pri bolnikih z in brez VUR. Merrikhi et al. [90] so prav tako pokazali bistveno višje ravni IL-8 pri bolnikih z RVU kot pri tistih brez RVU. Ta ugotovitev kaže, da bi lahko bile meritve IL-8 v urinu koristne za odkrivanje bolnikov z VUR z izrazitejšo okvaro ledvic in ki potrebujejo strogo spremljanje [84]. Galanakis et al. [87] so predlagali uporabo IL-8 kot biomarkerja za diagnozo VUR. Mejna koncentracija 5 pg/mol ima občutljivost 88 odstotkov in specifičnost 69 odstotkov [87]. Naša raziskovalna skupina je pred kratkim poročala o korelaciji med visokimi ravnmi IL-8/CXCL8 v urinu in zmanjšano hitrostjo glomerularne filtracije pri bolnikih s CAKUT, kar kaže, da je ta kemokin lahko povezan z brazgotinjenjem ledvic in kronično ledvično boleznijo.(kroničnoledvicabolezen) [98].

IL-6 je lahko vpleten tudi v patogenezo refluksne nefropatije. IL-6 inducira aktivacijo in diferenciacijo celic B in T med vnetjem [33]. Ninan et al. [85] so odkrili znatno povišanjeurinarniRavni IL-6 pri bolnikih z VUR. Poleg tega Wang et al. [86] so to ugotoviliurinarniIL-6 je bil znatno višji pri otrocih s hudimi obojestranskimi brazgotinami na ledvicah kot pri tistih z blagimi brazgotinami in normalnimi kontrolnimi skupinami. Gokce et al. [89] imajo visoke ravni IL-6 v urinu povezane s prisotnostjo VUR in povečane koncentracije IL-8 z brazgotinjenjem ledvic. V zvezi z meritvami citokinov v serumu, Jutley et al. [99] so odkrili pomembno zvišanje IL-6 in TNF-𝛼 pri bolnikih z refluksno nefropatijo v primerjavi s tistimi brez refluksne nefropatije ali z zdravimi kontrolnimi osebami.

Ker je glavna histološka sprememba pri refluksni nefropatiji ledvična fibroza, Sabasinska et al. [ ˜ 88] so izmeriliurinarniravni TGF-𝛽 pri bolnikih z VUR. Ti avtorji so ugotovili, da so bile koncentracije TGF-𝛽 v urinu povečane pri refluksu visoke stopnje in v dvostranskih primerih [88]. Naša raziskovalna skupina je preučevalaurinarnikoncentracije TGF-, IL-6 in TNF-𝛼 v treh različnih skupinah: idiopatski RPD,urinarnitraktanomalije in displastičneledvice. Ravni TGF- 𝛽 so bile običajno višje pri hipoplastičnihledvicav primerjavi z idiopatsko RPD, medtem ko so bile v teh skupinah ugotovljene zelo podobne vrednosti za IL-6 in TNF-𝛼. Po drugi strani,urinarniravni TGF-𝛽 so bile znatno višje pri bolnikih z zmanjšanim privzemom dimerkaptojantarne kisline (DMSA) na scintigrafiji tehnecija-99 m DMSA (AUC 0).67 [95-odstotni IZ, 0.56– 0.79]) [100]. Mejna vrednost 2 pg/ml za TGF-𝛽1 je pokazala občutljivost 82,8 odstotka [95-odstotni IZ, 64,2–94,1] in specifičnost 47,9 odstotka [95-odstotni IZ, 35,9–60,1] za prepoznavanje bolnikov z zmanjšanim prevzem DMSA [100]. Naše ugotovitve podpirajo tudi splošno idejo, da ima TGF-𝛽 vlogo pri fibrogenih procesih v ledvicah.

Študij o brazgotinjenju ledvic in patogenem procesu VUR je še vedno malo, zaradi česar je vsaka močna analiza zelo težka. Po drugi strani pa na podlagi razpoložljivih podatkov menimo, da so provnetni citokini (IL-6 in TNF-𝛼), kemokin CXCL8/IL-8 in fibrogeni citokin TGF- 𝛽 , je treba intenzivneje ovrednotiti kot potencialne biomarkerje za brazgotinjenje ledvic in za pojav kronične ledvične bolezni.(kroničnoledvicabolezen)pri refluksni nefropatiji (tabela 2).

6. Sklepne opombe

CAKUT predstavlja velik delež kronične ledvične bolezni(kroničnoledvicabolezen)pri otrocih [101]. Genetski, vnetni, fibrogenski, okoljski in epigenetski dejavniki, ki so odgovorni za te lezije, so večinoma neznani, pozornost pa je bila usmerjena v zmanjšanje obstruktivne ledvične poškodbe in optimizacijo dolgoročnih rezultatov, da bi se izognili ali vsaj odložili napredovanje kronične ledvične bolezni.(kroničnoledvicabolezen). Odziv ledvic naurinarnitraObstrukcija CT je zapletena in vključuje široko paleto medsebojno delujočih molekul v zgodnji fazi, pri čemer gre za kirurške in utero posege, izvedene, ko so bile ledvične lezije že ireverzibilne [102].

Očitno so potrebni novi diagnostični pristopi in alternativne terapije za CAKUT. V tem kontekstu so raziskave biomarkerjev dosegle velik pomen. Klinični in eksperimentalni dokazi ne puščajo nobenega dvoma o vlogi vnetja pri boleznih ledvic. Razumevanje učinkov citokinov na nastanek in napredovanje ledvične poškodbe je tako najpomembnejše, kot novi prognostični označevalci in morda kot alternativni terapevtski cilji.

Zato se je zdelo, da so meritve citokinov v urinu uporabne pri CAKUT kot napovedovalciurinarnitraktobstrukcija in brazgotinjenje ledvic. Kemokin CCL2/MCP-1 in citokin TGF-𝛽 sta bila pogosto povezana zurinarnitraktobstrukcijo pri bolnikih z UPJO, medtem ko so visoke ravni IL-6 in CXCL8/IL-8 v urinu odkrili pri številnih bolnikih z VUR in so bile povezane z brazgotinjenjem ledvic in poslabšanjem delovanja ledvic.

Vendar kljub velikemu napredku v našem znanju o patofiziološkem mehanizmu, ki povezuje citokine s CAKUT in CKD(kroničnoledvicabolezen), je treba še marsikaj pojasniti.

Cistanche lahko zdravikronična ledvična bolezencistanche ocene

Nasprotje interesov

Avtorji izjavljajo, da niso v konfliktu interesov.

Zahvala

To študijo sta delno podprla CNPq (Conselho Nacional de Desenvolvimento Cient´ıfico e Tecnologico, ´ Brazil) in Fundac¸ao de Amparo ˜ a Pesquisa do Estado de ` Minas Gerais, Brazilija FAPEMIG z donacijo INCT-MM (Instituto Nacional de Ciencia e Tecnologia-Medicina Molec- ular: FAPEMIG: CBB-APQ-00075-09/CNPq 573646/2008- 2). Dr. AC Simoes e Silva, dr. DM Miranda in dr. EA ˜ Oliveira so prejeli raziskovalno štipendijo CNPq.

Iz: ' Interakcije med citokini, prirojene anomalijeLedvicainUrinarniTraktatinkroničnoLedvicaBolezen' avtorja Ana Cristina Simões e Silva, et al

---Klinična in razvojna imunologija