Iskanje tabletke Ponceja De Leona: izzivi pri presejanju molekul proti staranju Ⅱ

Drugi potencialni kandidati za zdravila proti staranju

V zadnjih desetletjih številne spojine zza zdravje in -učinki dolgoživostiso bili identificirani. Zaradi prostorske omejitve, omejimo našo razpravo na nekaj ključnih majhnih molekul, kiso pokazali koristne učinke, od modelov nevretenčarjev do miši(Slika 2). Spermidin je član družine poliaminov, ki sodeluje prištevilni kritični celični procesi, vključno s stabilnostjo DNK,transkripcija, prevajanje, apoptoza, celična proliferacija in celicarast179. V več organih so bile ravni poliaminovporočajo, da upada s starostjo 180.181. Dejansko študija Pucciarellijaet al. je predlagal vzdrževanje visokih ravni spermidina medstaranje lahko spodbuja dolgoživost182. Dajanje eksogenihspermidin je podaljšal življenjsko dobo kvasovk, muh, črvov inkultiviranih mononuklearnih celic periferne krvi človeka183. 

Cistanche Research Foručinki na zdravje in dolgoživost

Cistanchezmanjšuje tudi s staranjem povezano upadanjeodlokomotorna zmogljivostvmuhe184. Poleg tega so poročali, da je aprehrana, bogata s poliamini zmanjšanje patologije, povezane s starostjoinpovečana življenjska dobav Jcl:ICRmiši samci185. Nasprotno pa izčrpavanje endogenega spermidina sgenetska manipulacija poliaminske poti skrajša življenjsko dobov kvasu183in miši186. Dodatek spermidina zmanjša ravens starostjo povezane oksidativne poškodbe pri miših183in se tudi povečaodpornost na stres pri kvasovkah183in leti187. Blagodejni učinkispermidina posredujejo predvsem preko indukcije avtofagije183,187, ki omogoča regulirano razgradnjo in recikliranje nefunkcionalnihcelične komponente188. Pomanjkljiva avtofagija je preprečila nastanekspermidinkoristi, povezane z dodatki183,187.

Slika 2.Farmakološke intervencije, usmerjene v staranjepoti in procesov.Reprezentativne spojine (rumenaškatle) ciljajo na različne procese ali poti, ki prispevajo kstaranjein spodbujajo ali zavirajo njihove dejavnosti/napredovanje,kar ima za posledico izboljšano zdravje in daljšo življenjsko dobo.

Aspirin, derivat salicilne kisline, je prototip ciklooksazaviralec ygenaze in nesteroidno protivnetno sredstvo189. Aspirin je vsestransko zdravilo, ki deluje antitrombotično in antioksidativnolastnosti190,191. Dejansko kronična uporaba aspirina pri ljudeh zmanjšatveganje umrljivosti zaradi različnih bolezni, povezanih s starostjo, vključno zateroskleroza, sladkorna bolezen in različne vrste raka192–196. AspirinPoročali so, da je uporaba povezana s povečanim preživetjem priekstremna starost pri ljudeh197. V nedavni študiji Ayyadevaraet al., dokazano je, da aspirin poveča izražanje antioksidativnih genov(superoksid dismutaza, katalaze in glutation-S-transferaze),kar ima za posledico oslabitev ravni endogenih ROS in razširitevC. eleganiživljenjska doba198. Druga študija je pokazala, da zdravljenje z aspirinomvodi do podaljšanja življenjske dobe pri kriketuA. domesticus96. V študijahz ITP je zdravljenje z aspirinom (21 mg/kg diete) povzročilo povečanjepovprečno življenjsko dobo mišjih samcev, pri samicah pa ni bilo učinka199. 

Nordihidrogvajaretinska kislina (NDGA), znana tudi kot masoprokol, jenaravno prisoten katehol z antioksidativnim, protivirusnim in antineoplastičnim učinkomin protivnetne aktivnosti200. Prijavljeno je bilobiti močan antagonist vnetnega citokina TNF . Dietnadajanje NDGA je upočasnilo motorično poslabšanje pri mišihmodel amiotrofične lateralne skleroze in znatno razširjenživljenjska doba201. Dosledno je ITP poročal, da je NDGA (2500 mg/kgprehrana) je podaljšala življenjsko dobo samcev miši UM-HET3199,202. Življenjska dobapodaljšanja z NDGA niso opazili pri mišjih samicah niti pri aodmerek, ki je povzročil ravni krvi, enakovredne tistim pri moških202. enamožna razlaga za to spolno neskladje je lahko ta moškikontrole v tej študiji so pokazale nekoliko kratko življenjsko dobo pri dvehtri mesta za testiranje ITP 202. Za to bodo potrebne dodatne študijev celoti obravnavati to vprašanje.

Akarboza je zaviralec -glukozidaze, črevesni encimi, kipretvori kompleksne ogljikove hidrate v enostavne sladkorje, da olajša njihovoabsorpcija203. Zdravljenje z akarbozo tako poslabša prebavo ogljikovih hidratovin zavira normalen postprandialni dvig glukoze203. ITPugotovili, da dajanje akarboze (1000 mg/kg diete) povzroči aznatno povečanje mediane in maksimalne življenjske dobe pri obeh spolih,čeprav je bil vpliv veliko bolj izrazit pri moških202. Zdravljenje z akarbozo je podaljšalo povprečno življenjsko dobo moških za 22 odstotkov(p<0.0001), but the female median lifespan by only 5% (p=0.01). Similarly, je bilo največje podaljšanje življenjske dobe pri moških in ženskah 11 odstotkov(p<0.001) and 9% (p=0.001), respectively202. Miši, zdravljene z akarbozoimel pomembno povečanje ravni serumskega rastnega faktorja fibroblastov21 (FGF21) in tudi blago znižanje ravni IGF1202. FGF21ima pomembno vlogo pri uravnavanju glukoze, lipidov in energijehomeostazo204. Transgene miši s konstitutivnim izločanjem FGF21pokazala povečanje povprečne in največje življenjske dobe, verjetnoki se pojavi prek zmanjšanega IIS205,206.

17- -estradiol je nefeminizirajoči estrogen z zmanjšano vezavoafiniteto za estrogenske receptorje202. Zavira delovanjeencim 5 -reduktaza, odgovorna za zmanjšanjetestosteronna močnejši androgen dihidrotestosteron207, ki ima avečja afiniteta za androgene receptorje kot testosteron208. 17- -estradiol naj bi deloval nevroprotektivno proticerebralna ishemija, Parkinsonova bolezen in cerebrovaskularnabolezen209–211. Nedavno je bilo dokazano, da zmanjšuje presnovoin vnetne okvare pri starih mišjih samcih z zmanjšanjemvnos kalorij in spreminjanje zaznavanja hranil in vnetnih potiv visceralnem belem maščobnem tkivu, ne da bi povzročil feminizacijocija212. V študijah ITP je dajanje 17- -estradiol (4,8 mg/kgprehrana) od 10. meseca starosti se je povprečna življenjska doba moških podaljšala za12 odstotkov, brez pomembnega vpliva na najdaljšo življenjsko dobo ali učinkov naženska življenjska doba202. Podobno kot pri NDGA, relativno kratka življenjska dobamoški nadzor lahko prispeva k temu očitnemu neskladju v spolu202, in nadaljnje študije dolgoživosti so upravičene z uporabo tega zdravila.

-adrenergični receptor ( -AR) se antagonisti vežejo na -AR ( 1, 2, in 3-AR) in blokirajo delovanje endogenih kateholaminovepinefrin in norepinefrin. Povečana aktivnost -AR lahkopospeši razvoj in povečanje starostnih patologijsmrtnost pri gensko spremenjenih miših213–218. Dosledno, kroničnoadministracija -AR agonisti vodijo do povečane umrljivosti inobolevnost219. Pri ljudeh je povečana proizvodnja 2-AR zaradispecifične genetske različice so povezane s krajšo življenjsko dobo220. Nasprotno pa dietna uporaba -Blokatorji AR metoprolol(1,1 g/kg v prehrani) in nebivolol (0,27 g/kg v prehrani)mediano življenjsko dobo mišjih samcev C3B6F1 za 10 odstotkov (p=0.016) in6,4 odstotka (p=0.023) oziroma brez vpliva na vnos hrane ozuporaba221. Vendar na maksimumu niso opazili nobenega učinkaživljenjska doba. Dosledno zdravljenje z metoprololom (5 mg/ml dieta)in nebivolol (100 ug/ml diete) sta podaljšala povprečno življenjsko doboDrosophilaza 23 odstotkov (strManj ali enako0.0001) in 15 odstotkov (strManj ali enako0.001), oziromabrez vpliva na vnos hrane ali gibanje221. Podoben -ARblokatorji, an 1-Antagonist AR, doksazosin mezilat, ki zaviravezava norepinefrina na 1-AR na žilni membranigladkih mišičnih celic, se raztezaC. eleganiživljenjsko dobo za 15 odstotkov222. Glede na to, da se nekatera od teh zdravil rutinsko dajejo klinikamkot antihipertenzivi in ​​njihovi varnostni profili so dobro opisani, lahko zahtevajo nadaljnje vrednotenje posebej pri ljudehzaradi njihovih možnih učinkov proti staranju.

antioksidants, spojine, ki podeljujejoodpornost na oksidativni stres, se v nekaterih primerih izkazale tudi za uspešnepovečanje življenjske dobe, predvsem pri nižjih organizmih.Prehransko dopolnilozprekurzor glutationa N-acetilcistein (NAC) poveča odpornostoksidativnega stresa, toplotnega stresa in UV-sevanja ter znatnopodaljšali tako srednjo kot največjo življenjsko doboC. elegans223 inD. melanogaster224. Nadalje zdravljenje z EUK-134 inEUK-8, sintetični katalitični mimetik superoksida z majhnimi molekulamidismutaze (SOD) in katalaze, so poročali o podaljšanjuC. elegansživljenjska doba225; vendar, kot sta razpravljala Gems in Doonan, drugoskupine niso opazile tega učinka226. Obravnava mešane skupinemišjih samcev in samic C57BL/6 z drugim mimetikom SOD,karboksifuleren (C3, pri 10 mg/kg/dan), zmanjšan s starostjo povezanoksidativni stres in nastajanje mitohondrijskega superoksida terskromno podaljšano povprečno življenjsko dobo227. Dosledno, peroralno dajanjekarboksifulerena (C60; 4 mg/kg/dan), raztopljenega v olivnem oljupri samcih podgan Wistar vodi do 90-odstotnega podaljšanja povprečne življenjske dobe kotv primerjavi s kontrolami, obdelanimi z vodo228. Podobno tudi nekatere druge študijedokazali sposobnost antioksidantov, da večkrat podaljšajo življenjsko doboorganizmi229,230

Nasprotno pa obstaja veliko poročil, ki te ideje ne podpirajoda lahko prehransko dopolnilo z antioksidanti povečaživljenjska doba zdravih živali ali ljudi kot splošno pravilo. Dietnadodatek z vitaminom E ( -tokoferol) ali vitamin C(askorbinska kislina) bistveno skrajšala življenjsko dobo kratkorepcevpoljske voluharice231. Podobno zdravljenje mišjih samcev z nutracevtiKalna mešanica, obogatena z antioksidanti, je bila neučinkovita pri podaljšanjuživljenjska doba232. Še več, kot je v nedavni recenziji opisal Bjelakovićet al., sistematični pregled in metaanalize velikega številarandomizirana klinična preskušanja, ki ocenjujejo učinke prehranskih dopolnilz različnimi antioksidanti ( - karoten, vitamin A,vitamin C, vitamin E in selen) pri ljudeh niso odkrili nobenegasplošna korist; v nekaterih primerih so namreč obstajali dokazi zapovečana umrljivost, ki se pojavi kot odgovor na ta sredstva233. Dellahko povzročijo škodljive učinke dodajanja antioksidantovneustrezna supresija normalnih signalnih funkcij ROSigrajo v celicah, vključno s ključnimi celičnimi populacijami, kot je steblocelice234.

Selektivna delecija starajočih se celic s senolitičnimi zdravili

Celično staranje se nanaša na trajno zaustavitev rasti celic,ki jih lahko povzroči več stresorjev, vključno s serijskimiprehod, atricija telomer, neustrezni mitotični dražljaji ingenotoksična žalitev235. Staranje naj bi imelo pomembno vlogovlogo pri zatiranju tumorjev pri sesalcih236,237. Vendar pa starajočacelice razvijejo spremenjen sekretorni fenotip (imenovan SASP)značilno sproščanje dejavnikov, kot so proteaze, rastdejavniki, interlevkini, kemokini in zunajcelično preoblikovanjebeljakovine238. S staranjem se starajoče se celice kopičijo v različnihtkiva239–241in potencialno prispevajo k patološkim stanjem, nprdejavniki, ki jih izločajo, povzročijo kronično vnetje, izgubo delovanjav matičnih celicah in disfunkcijo zunajceličnega matriksa236,242. Thefunkcionalni vpliv starajočih se celicin vivoje bila vroča razpravatema v biologiji staranja že vrsto let. V zadnjem času genetski pristopiza odstranjevanje starajočih se celic pri miših z aktivacijo"samomorilnega gena", ki ga povzroči zdravilo243. Izčrpavanje starajočih se celic v aprogeroidni mišji model je bistveno odložil pojav večkratnihs starostjo povezani fenotipi, vključno z lordokifzozo (merilo sarkopenija v tem modelu), katarakta, izguba maščobnega tkiva in oslabljenadelovanje mišic243. Vendar pa je bilo skupno preživetje teh mišimorda ni bistveno podaljšan z izbrisom starajočih se celicker samomorilni gen ni bil izražen v srcu ali aorti;srčno popuščanje naj bi predstavljalo glavni vzrok umrljivostiv tem sevu243. Nedavna prelomna študija Bakerjaet al.pokazalta očistek naravno prisotnih starajočih se celic pri neprogeroidihmiši ohranili delovanje več organov zstarost, zapoznela smrtna tumorigeneza in podaljšana srednja življenjska doba primešano in čisto genetsko ozadje C57BL/6 za 27 odstotkov (str<0.001) in 24 odstotkov (str<0.001), respectively244. Ta študija zagotavlja zelo močnodokazi, da s starostjo povezano kopičenje starajočih se celic konjpripisuje patologijam, povezanim s starostjo, in skrajšuje življenjsko dobo pri WTživali.

Farmakološki, v nasprotju z genetskimi pristopi k izčrpavanjustarajoče se celice predstavljajo veliko tehnično in konceptualnoizziv. Nedavna študija je pokazala, da se starajoče se celice prikazujejopovečano izražanje dejavnikov, ki spodbujajo preživetje, odgovorni za njihovodobro znana odpornost proti apoptozi245. Zanimivo, majhne motnjeRNA (siRNA) posredovano utišanje mnogih od teh dejavnikov(efrini, PI3Kδ, p21, BCL-xL in drugi) selektivno ubitisenescentne celice, deleče se in mirujoče celice pa ostanejo neprizadete.Te siRNA so poimenovali "senolitične" siRNA245. Majhne molekule(senolitična zdravila), ki ciljajo na iste dejavnike, prav tako selektivno ubijajostarajoče se celice. Od 46 testiranih učinkovin dasatinib in kvercetinso bili še posebej učinkoviti pri odstranjevanju starajočih se celic. Dasatinib, ki se uporablja pri zdravljenju raka, je zaviralec večtirozinikinaze246. Kvercetin je naravni flavonol, ki zavira PI3K,druge kinaze in serpini247,248. Dasatinib je prednostno izločenstarajočih se človeških preadipocitov, medtem ko je bil kvercetin bolj učinkovitproti starajočim se človeškim endotelnim celicam in starajočim se kostemmišje mezenhimske matične celice (BM-MSCs), pridobljene iz kostnega mozga.Kombinacija dasatiniba in kvercetina je bila učinkovita pri selektivniubijanje starajočih se BM-MSC, človeških preadipocitov inendotelijskih celic245. Kombinacija je bila učinkovitejša pri ubijanjustarajočih se mišjih embrionalnih fibroblastov v primerjavi z obema zdravilomasam. Zdravljenje kronološko starih miši WT, izpostavljenih sevanjumiši WT in progeroidErcc1hipomorfne miši zkombinacija dasatiniba in kvercetina je zmanjšala bremestarajočih se celic. Po zdravljenju z zdravili stare WT mišipokazala izboljšano srčno funkcijo in karotidno vaskularno reaktivnost, obsevane miši so pokazale izboljšano telesno zmogljivost inprogeroidErcc1-/Δmutanti so pokazali zamudo, povezano s starostjosimptomi in patologije245. Podobno nedavna študija Changet al.identificirali ABT263 (Navitoclax, specifični zaviralecanti-apoptotična proteina BCL-2 in BCL-xL) kot drugi močansenolitično sredstvo249. ABT263, ki se uporablja za zdravljenjeveč vrst raka250–252, povzročil apoptozo in selektivno ubilstarajočih se celic na način, neodvisen od celičnega tipa ali vrste249. V kulturi, starajoči se človeški pljučni fibroblasti (IMR90), človeškiepitelijske celice ledvic in fibroblasti mišjega zarodka (MEF).bolj občutljivi na zdravljenje z ABT263 kot njihovi nestareči primerki 249. Nasprotno pa je druga študija pokazala, da ABT263ni senolitik širokega spektra; namesto tega deluje v tipu celicenačin253. V tej študiji je bilo ugotovljeno, da je ABT263 senolitikv celicah človeške popkovnične vene (HUVEC), celicah IMR90 in MEF,vendar ne v človeških primarnih preadipocitih253.

Zdravljenje bodisi obsevanih ali naravno starih miši z ABT263ne le zmanjšala bremena starajočih se celic, vključno s tistimimed hematopoetskimi matičnimi celicami kostnega mozga (HSC) in mišicamimatičnih celic (MuSC), ampak tudi zatrl izražanjeveč faktorjev SASP in pomladilo delovanje starejšihHSC in MuSC249. Ti rezultati, skupaj z impresivnimirezultati, pridobljeni v prej opisanih genetskih modelih, kažejoda imajo lahko senolitična zdravila vlogo pri izboljšanju delovanja tkivamed staranjem. Vendar so nekatera senolitična zdravila povezana ztoksične stranske učinke, kot sta trombocitopenija in nevtropenija vprimeru ABT263, ki so glavne potencialne ovire pri njihovi uporabi kotterapije proti staranju. Te toksičnosti je mogoče nekoliko ublažiti, četa zdravila se lahko dajejo občasno, namesto kronično, da bi dosegli njihove senolitične učinke.Glavni rezultati v zvezi z majhnimi molekulami, obravnavanimi v tempregled je povzet vSlika 2.

Od modelnih organizmov do ljudi: izzivipregled za zdravila proti staranju

Več zdravil se je v laboratoriju zelo obetalonastavitevizboljšanje zdravja in življenjske dobevečkratnihvrste, vključno z mišmi, kar povečuje možnost, da je učinkovitmožna je farmakološka terapija proti staranju pri ljudeh. kakokadar koli, pregledovanje novih majhnih molekul z učinki proti staranjusesalcev na nepristranski način predstavlja ogromen potencialnepremostljiv izziv. Druga možnost, saj je jasnoda več celičnih poti evolucijsko vpliva na dolgoživostna ohranjen način so lahko modeli nevretenčarjev precej uporabnitakšna presejalna prizadevanja. Vendar nekateri znani molekularni dejavnikiz velikimi učinki na življenjsko dobo sesalcev (e.g.GH) nisodobro ohranjen med nevretenčarji in sesalci. Posledičnoprizadevanja za presejanje majhnih molekul, ki temeljijo izključno na uporabinevretenčarji bodo verjetno pogrešali zdravila z močnimi učinki na sesalcestaranje. Poleg tega so številne ključne fiziološke značilnostiljudje in drugi sesalci niso dobro modelirani v nevretenčarjih,saj slednjim manjkajo specifična tkiva, kot sta srce in ledvica ter zapletenaendokrini, živčni in obtočni sistem, ki so ključne tarčestaranja sesalcev in s starostjo povezanih patologij. Večina nevretenčarjevstarajoči se modeli imajo omejene regenerativne sposobnosti innepopolna rekapitulacija procesov, kot je obnova matičnih celic,ki so potrebni za mehanizme popravljanja tkiv, ki vzdržujejotkivno homeostazo pri sesalcih, da se ohrani delovanje organovskozi leta in desetletja.

Razvoj novih, kratkotrajnejših sistemov staranja vretenčarjevbi lahko bila izjemno koristna pri presejanju zdravil proti staranjuaktivnosti. V tem kontekstu je več značilnosti naravnegakratkoživi vretenčar afriška turkizna morska ubica (N. furzeri) naredita organizem je privlačen modelni sistem za preučevanje različnih vidikovstaranja vretenčarjev in potencialno kot presejalni sistem za zdravila254–258. Pred kratkim je z uporabo ade novo-sestavljeni genom in CRISPR/Cas9tehnologija, Harelet al.opisal plat genotipa do fenotipaoblika vN. furzeri, kar odpira možnost presejanja genmutacije in zdravila, ki podaljšajo življenjsko dobo v tem organizmu v anintegrativna moda259. Ena trenutna glavna omejitevN. furzerijepotreba po individualnih stanovanjih v študijah staranja močno naraščarejski stroški. Poleg tega je možno, da nekateri dejavnikispreminjanje staranja pri ribah in drugih hladnokrvnih vretenčarjihdrugačne kot pri sesalcih.

Čeprav miši zvesto povzemajo številne vidike človeškega staranjain bolezni, povezane s starostjo, njihova uporaba pri primarnem presejanju/testiranjuvelikega števila potencialnih spojin proti staranju ni izvedljivozaradi visokih s tem povezanih stroškov. Uporaba progeroidamodeli, kot nprErcc1hipomorfi ozLmnamutanti, s pospeševalnikompatologijo in kratko življenjsko dobo, bi lahko omogočili ocenoveliko več spojin, kot bi jih bilo mogoče razumno preizkusiti v WTmiši260,261; ne glede na to, ali se take živali starajo ali neper seje tema vročih razprav262,263. Prav tako je možno, dastroga razmejitev ustreznih nadomestnih označevalcev staranja –e.g.povečano izražanje p16264ali spremenjena metilacija DNK(DNK)265– lahko omogoči začetno oceno velikega številaspojine pri miših za morebitne učinke proti staranju, breztreba opraviti drage in dolgotrajne študije življenjske dobe na številnih različnihkohorte, od katerih je bila vsaka zdravljena z različnimi kandidati proti staranjuspojine. V zvezi s tem je skupina Horvath razvilapristop, ki omogoča oceno starosti večine tkiv in celicvrste, ki temeljijo na s starostjo povezanih spremembah ravni DNAm pri 353spletna mesta CpG266. Po avtorjevem vedenju uporaba zaslonov za dolgo življenjsko dobonadomestnih označevalcev, kot je DNAm, niso poskušali uporabitimiši.

Do danes, the odkritje spojin proti staranjuje bilo do zdajizvajajo z dvema osnovnima pristopoma. Eden od teh je fenotipski,definirano kot presejanje spojin v celičnih ali živalskih modelihza prepoznavanje zdravil, ki dajejo želene biološke učinke,i.e.življenjska dobarazširitev267,268. Čeprav se je ta pristop izjemno izkazaldragoceno na številnih področjih biokemičnih raziskav, prepoznavanje zdravilki lahko modulira življenjsko dobo, je bolj zamuden, zapleten,in dražje kot za mnoge druge fenotipe267,268. Še več,pojasnjevanje mehanizma delovanja agentov, identificiranih v takšnihfenotipski zasloni "črne skrinjice" predstavljajo izjemen izziv,čeprav močna genetska orodja, ki so na voljo v modelih nevretenčarjevlahko olajša takšna prizadevanja. En trenutno premalo izkoriščen sistem zspoštovanje zaslonov za dolgoživost na osnovi majhnih molekul je brstenjekvas,S. cerevisiae.Označeni sta bili dve različni obliki staranjav tem organizmu, replikativni in kronološki (na populaciji)269. Načeloma lahko bodisi služi kot osnova za zasloneza spojine proti staranju, čeprav je kronološko staranje veliko večprimeren za visoko zmogljivo analizo. Komplementaren pristopvključuje ciljno presejanje za modulatorje znanih potiali obstaja močan sum, da modulira stopnjo staranja267. Vendar pa gadefiniciji je malo verjetno, da bodo takšna prizadevanja identificirala nove celične dejavnikein poti, ki sodelujejo pri dolgoživosti

Za reševanje teh zapletov je potreben celosten pristop, ki vključuje dopolnjevanjeprizadevanja pri nevretenčarjih, celicah sesalcev in miših,lahko predstavlja močno kombinacijo v prizadevanju za preprečevanje staranjaspojine. Z zgoraj navedenimi pomembnimi opozorili, nevretenčarjise lahko učinkovito uporablja za primarno presejanje na tisoče spojinidentificirati nekaj izbranih kandidatov s potencialnim preprečevanjem staranjaučinke za nadaljnje testiranje na miših. V tem kontekstu v našem Centru, podprtos strani Fundacije Glenn za medicinske raziskave so spojinepregledani glede njihove sposobnosti podaljšanja zdravja in življenjske dobeDrosophilainC. eleganiin za povečanje odpornosti na stresv fibroblastih sesalcev korelat dolgoživosti pri sesalcih270. Kandidati so spojine, ki so učinkovite pri vseh teh testihza bolj poglobljeno oceno mehanizma in za nadaljnje testiranje vmiši (Slika 3).

S tem povezan izziv v trenutnih raziskavah staranja je pomanjkanje primatovmodelni sistemi z razumno kratko življenjsko dobo za predklinično testiranjekandidatov za zdravila proti staranju. Najpogosteje uporabljen model,opica rezus, živi tri do štiri desetletja20. Še en primat,navadna marmozetka ima več prednosti pred opicami rezusglede na velikost, razpoložljivost in druge biološke značilnosti271. 

Slika 3.Pristop, ki ga uporabljajo na Univerzi v Michiganu zaidentifikacija spojin s potencialnimi učinki proti staranju.

Zdravila, za katera je znana njihova sposobnost podaljšanja zdravja in življenjske dobevDrosophilainCaenorhabditis eleganiin za povečanje stresaodpornost v fibroblastih sesalcev so potencialni kandidati zanadaljnja poglobljena mehanistična ocena in testiranje pri miših.

Zaradi svoje majhnosti je krmljenje marmozet na splošno cenejšein hišo v primerjavi z opico rezus. Poleg tega jemarmozetka ima gestacijsko obdobje ~147 dni in običajno rodirojstvo do 2-3 potomcev na porod. Nekatere lastnosti marmozet večzelo podobni tistim pri ljudeh kot tistim rezusa, vključno znjihov profil dovzetnosti za bolezen. V Evropi se uporablja marmozetkakot vrsta, ki ni glodalec, za oceno varnosti zdravil in toksikologijo271. V zvezi s tem je v nedavnem poročilu Tardifet al.opisal odmerjanjespremembe v postopku, farmakokinetiki in nadaljnji signalizacijiza dajanje rapamicina marmozetkam272. Vendar pa njihovonajvečja življenjska doba je ~17 let – krajša od opice rezus,vendar še vedno zelo nepraktičen za testiranje farmakoloških posegovnamenjeno podaljšanju življenjske dobe. Razvoj novegamodeli staranja sesalcev poleg miši bi bili izjemnopomaga pri boljši razjasnitvi bioloških procesov, ki so v ozadjustaranje sesalcev in za pospešitev prevajanja farmakološkihintervencije od laboratorija do dejanske klinične uporabe vljudi.

Eden od modelov, ki jih je treba upoštevati v zvezi s tem, so psi, ki si delijo svojo družbookolje z ljudmi273. Poleg tega so psi relativno dobrirazumeti v zvezi s staranjem in boleznijo, kažejo veliko heterogenostvelikosti telesa in življenjske dobe ter zagotavljajo velik nabor genetskihraznovrstnost. Psi bi lahko predstavljali razmeroma poceni modelsistem, zlasti če so nekateri lastniki psov pripravljeni testirati kandidatazdravila za podaljševanje življenjske dobe, ki so bila predhodno validiranav modelih nevretenčarjev in glodalcev. Dejansko prepoznavanje posegovki lahko spodbujajo zdravje in življenjsko dobo pri psih, lahko predstavljajoodlična vstopnica za doseganje istih ciljev pri ljudeh.V tem kontekstu sta Matthew Kaeberlein in Daniel Promislow priUniverza Washington v Seattlu je začela pilotni poskusv kateri je sodelovalo 30 psov, namenjenih testiranju učinkovitosti rapamicina vizboljšanje splošnega zdravja in podaljšanje življenjske dobe velikih psov, kiobičajno preživijo 8 do 10 let274. 

Testiranje kandidatov za spojine proti staranju pri ljudeh predstavljaogromen izziv112. Zelo malo verjetno je, da farmacevtskipodjetja je mogoče prepričati, da se vključijo v desetletja trajajočo kliničnopreskušanja možnih zdravil proti staranju z življenjsko dobokončna točka. Vrednotenje kratkoročnih nadomestnih fenotipov, nprkot molekularni markerji ali s starostjo povezane okvare, kot je okvaraodzivi na cepljenje75, lahko omogoči začetno klinično ocenokandidatne spojine proti staranju v razumnejšem časovnem okviru.

Zaključek

Človeštvo že od pradavnine sanja o posegih vupočasni proces staranja in podaljša življenjsko dobo. Vendar le vsodobna doba je raziskave biološkega staranja napredovala do točkekjer lahko posegi, ki upočasnjujejo človeško staranje, sčasoma predstavljajoposlal realno možnost. Kopičenje dela v modelih nevretenčarjevin glodalci je identificiral vedno večji seznam molekul szmožnost podaljšanja življenjske dobe in spodbujanja zdravja mame v poznem življenjumals. Glede na tesno povezavo med staranjem in boleznijo, takšna zdravilalahko dramatično izboljša zdravje ljudi, če so glavni izzivi vnjihovo testiranje in uvajanje je mogoče premagati.

Konkurenčni interesi

Avtorji izjavljajo, da nimajo konkurenčnih interesov.Informacije o nepovratnih sredstvihDelo v našem laboratoriju podpira Glenn Foundationza medicinske raziskave, štipendija Nacionalnega inštituta za zdravjeR01GM101171 (DL), odobritev ministrstva za obrambo OC140123 (DL),Nacionalni center za napredek prevodnih znanostiNacionalni inštitut za zdravje pod nagrado UL1TR000433 inJohn S. in Suzanne C. Munn Cancer Fund z Univerze vMichiganski celovit center za raka. Nekaj ​​grafik vštevilke so bile pridobljene in spremenjene od Servier Medical Art izServiser. Financerji niso imeli nobene vloge pri načrtovanju študije, zbiranju podatkov inanaliza, odločitev za objavo ali priprava rokopisa.ZahvalaZahvaljujemo se dr. Richardu A. Millerju in strokovnim ocenjevalcem za njihove kritikekomentira ta rokopis in se opravičuje preiskovalcem, katerihdelo ni bilo citirano zaradi prostorske omejitve.

Reference

1. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, et al.: Značilnosti staranja. Celica. 2013; 153 (6): 1194–217. PubMed Povzetek|Založnik Celotno besedilo|Brezplačno celotno besedilo|Priporočilo F1000 2. Niccoli T, Partridge L: Staranje kot dejavnik tveganja za bolezen. Curr Biol. 2012; 22 (17): R741–52. PubMed Povzetek|Založnik Celotno besedilo

3. Fontana L, Partridge L, Longo VD: Podaljšanje zdrave življenjske dobe--od kvasovk do ljudi. Znanost. 2010; 328(5976): 321–6. PubMed Povzetek|Založnik Celotno besedilo|Brezplačno celotno besedilo

4. Kenyon CJ: Genetika staranja. Narava. 2010; 464(7288): 504–12. PubMed Povzetek|Založnik Celotno besedilo

5. Rincon M, Muzumdar R, Atzmon G, et al.: Paradoks signalne poti insulina/IGF-1 v dolgoživosti. Mech Aging Dev. 2004; 125 (6): 397–403. PubMed Povzetek|Založnik Celotno besedilo

6. Caron A, Richard D, Laplante M: Vloge kompleksov mTOR v presnovi lipidov. Annu Rev Nutr. 2015; 35: 321–48. PubMed Povzetek|Založnik Celotno besedilo

7. Hardie DG, Ross FA, Hawley SA: AMPK: senzor hranil in energije, ki vzdržuje energijsko homeostazo. Nat Rev Mol Cell Biol. 2012; 13 (4): 251–62. PubMed Povzetek|Založnik Celotno besedilo

8. Giblin W, Lombard DB: Sirtuini, zdravje in dolgoživost pri sesalcih. London: Elsevier; 2015.

9. Speakman JR, Mitchell SE: Omejitev kalorij. Mol Aspects Med. 2011; 32 (3): 159–221. PubMed Povzetek|Založnik Celotno besedilo

10. Fontana L, Partridge L: Spodbujanje zdravja in dolgoživosti s prehrano: od modelnih organizmov do ljudi. Celica. 2015; 161 (1): 106–18. PubMed Povzetek|Založnik Celotno besedilo|Brezplačno celotno besedilo

11. Anselmi CV, Malovini A, Roncarati R, et al.: Povezava lokusa FOXO3A z ekstremno dolgoživostjo v študiji stoletnikov v južni Italiji. Pomlajevanje Res. 2009; 12 (2): 95–104. PubMed Povzetek|Založnik Celotno besedilo

12. Flachsbart F, Caliebe A, Kleindorp R, et al.: Povezava variacije FOXO3A s človeško dolgoživostjo potrjena pri nemških stoletnikih. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106 (8): 2700–5. PubMed Povzetek|Založnik Celotno besedilo|Brezplačno celotno besedilo|Priporočilo F1000

13. Li Y, Wang WJ, Cao H, et al.: Genetska povezava FOXO1A in FOXO3A z lastnostjo dolgoživosti v kitajskih populacijah Han. Hum Mol Genet. 2009; 18 (24): 4897–904. PubMed Povzetek|Založnik Celotno besedilo|Brezplačno celotno besedilo