Flavonoidi pri preprečevanju in zdravljenju staranja kože

Prosim kontaktirajteoscar.xiao@wecistanche.comza več informacij

Povzetek:Staranje kože je povezano s kopičenjem starajočih se celic in je povezano s številnimi patološkimi spremembami, vključno z zmanjšano zaščito pred patogeni, povečano dovzetnostjo za draženje, zapoznelim celjenjem ran in povečano dovzetnostjo za raka. Stare celice izločajo specifičen nabor pro-vnetnih mediatorjev, imenovanih sekretorni fenotip, povezan s staranjem (SASP), ki lahko povzroči globoke spremembe v strukturi in delovanju tkiva. Tako zdravila, ki selektivno odstranijo starajoče se celice (senolitiki) ali nevtralizirajo SASP (senostatike), predstavljajo privlačno terapevtsko strategijo za s staranjem povezano poslabšanje kože. Vse več je dokazov, da lahko spojine rastlinskega izvora (flavonoidi) upočasnijo ali celo preprečijo poslabšanje videza in delovanja kože, povezano s staranjem, tako da ciljajo na celične poti, ki so ključne za uravnavanje celičnega staranja in SASP. Ta pregled povzema termostatski in senolitični potencial flavonoidov v kontekstu preprečevanja staranja kože.

Ključne besede:starajoče se celice; sekretorni fenotip, povezan s staranjem (SASP); flavonoidi; analitika; senostatika

Za več informacij kliknite tukaj

1. Uvod

Poleg tega, da je staranje gospodarski in družbeni problem, je predvsem zdravstveni problem. Zato obstaja vedno večja potreba po razumevanju mehanizmov, na katerih temelji ta zelo zapleten proces [1], ki neizogibno vodi v oslabljeno homeostazo in delovanje telesa, povečano tveganje za kompleksne bolezni in na koncu smrt.

Celično staranje prispeva k disfunkciji in boleznim tkiv in organov, povezanih s starostjo, prek mehanizmov, ki motijo ​​niše matičnih celic, povzročijo nenormalno diferenciacijo celic, motijo ​​zunajcelični matriks, spodbujajo vnetje tkiva in povzročijo staranje v sosednjih celicah [2-4] .oteflavonoidStareče celice izločajo določen niz protivnetnih citokinov, kemokinov, rastnih faktorjev, lipidov in proteaz, pojav, imenovan s staranjem povezan sekretorni fenotip (SASP) [5]. Menijo, da kopičenje starajočih se celic v tkivih prispeva k poslabšanju njihove homeostaze in povečuje tveganje za številne bolezni, povezane s staranjem [6]. SASP pa lahko povzroči kronično vnetje (npr. lokalno ali generalizirano) ter spremembe v strukturi in funkciji tkiva [7].puritanski vitamin cZato lahko odstranitev starajočih se celic ali nevtralizacija komponent SASP ugodno vpliva ne le na prizadeto tkivo, ampak tudi na celoten organizem. Zdravila, ki selektivno odstranijo starajoče se celice (senolitiki) ali nevtralizirajo SASP (senostatike), predstavljajo privlačno terapevtsko strategijo za odložitev staranja in s starostjo povezanih bolezni [8].

Staranje kože je povezano z naraščajočim številom starajočih se celic in je povezano s številnimi patološkimi spremembami, vključno z zmanjšano zaščito pred patogeni, povečano dovzetnostjo za draženje, zapoznelim celjenjem ran in povečano dovzetnostjo za raka [9]. Zato so lahko terapije, ki zmanjšajo število starajočih se celic ali blokirajo SASP, učinkovito zdravljenje s staranjem povezanega poslabšanja kože [10]. Senolitično in hemostatsko delovanje več zdravil (npr. metformina in rapamicina) je bilo že dokazano v preliminarnih kliničnih preskušanjih [11,12]. Vendar podatki in vitro in in vivo kažejo, da imajo različni flavonoidi podobne lastnosti; zato jih lahko štejemo za terapevtsko možnost za preprečevanje in zdravljenje staranja kože.

2. Staranje kože

Koža je sestavljena iz zunanje povrhnjice (epidermis), ki predstavlja oviro za okolje, in notranje dermalne plasti (dermis), ki je povezana z bazalno membrano. Povrhnjica je sestavljena iz večplastnega epitelija, ki vsebuje predvsem keratinocite, ki proliferirajo iz matičnih celic v bazalni plasti, pritrjeni na bazalno membrano. Nato se ločijo, prenehajo razmnoževati in so podvržene končnemu programu diferenciacije, ki se konča s specializirano obliko programirane celične smrti, znano kot poroženje. Povrhnjica vsebuje tudi melanocite, ki zaradi vsebnosti pigmenta ščitijo pred ultravijoličnim (UV) sevanjem. Langerhansove celice so tretja vrsta celic v povrhnjici, ki spadajo med dendritične celice, ki predstavljajo antigen. Epidermalna homeostaza je odvisna od pravilnega delovanja in interakcij vseh teh celičnih komponent [13]. Dermis je sestavljen iz papilarne plasti tik pod epidermalno bazalno membrano in spodnje retikularne plasti. Papilarna plast vsebuje fibroblaste, majhno število maščobnih celic (adipocitov), ​​krvne žile in fagocite, medtem ko retikularna plast vsebuje manj fibroblastov, vendar debelejša kolagenska vlakna v dermalnem matriksu. Dermis sestavljajo tudi živčni končiči, žile, periciti in celice imunskega sistema, vključno z mastociti in makrofagi [14].

Cistanche lahko upočasni staranje

Staranje kože lahko opredelimo kot notranje ali zunanje. Intrinzično staranje kože je kronološko in je odvisno od endogenih dejavnikov, kot so genetika ter presnovni in hormonski status. Zunanje staranje kože povzročajo okoljski dejavniki. Intrinzično in ekstrinzično staranje kože povzročajo motnje izražanja genov, upad recikliranja okvarjenih mitohondrijev in kopičenje celičnih stranskih produktov, ki vodijo do zmanjšane celične bioenergije [15,16].

Med kronološkim staranjem se starajoče se celice kopičijo v dermisu in povrhnjici. To kopičenje lahko povzročijo in pospešijo različne celične motnje, vključno s poškodbo DNA in mitohondrijsko disfunkcijo [17]. Več zunanjih dejavnikov, kot so sredstva, ki poškodujejo DNK (npr. rentgenski žarki, UV in cigaretni dim), lahko povzročijo staranje povrhnjice in dermisa. UV-sevanje ima osrednjo vlogo pri staranju kože in razvoju kožnega raka. UV-sevanje je sestavljeno iz treh glavnih komponent, ki temeljijo na valovni dolžini fotona: UVA ima najdaljše valovne dolžine (315-400 nm), UVB je srednje valovne dolžine (290-320 nm), UVC pa najkrajše valovne dolžine ({{ 5}} nm). Vse vrste UV-žarkov lahko delujejo kot okoljski mutageni, kar povzroči neposredno ali posredno (prek povečane proizvodnje oksidativnih prostih radikalov) poškodbo DNK, vsaka pa lahko povzroči mutagenezo v kožnih celicah. UVA sevanje je najbolj razširjena komponenta sončnega UV sevanja. Prodre globlje kot UVB (ki močno deluje na povrhnjico) v kožo in povzroči globoke spremembe dermalnega vezivnega tkiva [18,19]. Študije in vitro tudi kažejo, da ima UVC slabši učinek na stabilnost genoma, kar prispeva k staranju fibroblastov in keratinocitov [20, 21].sistancheGlede na to, da večino tega sevanja absorbira ozonski plašč, je njegov klinični pomen manj izrazit. Za popolno sliko je pomembno omeniti tudi učinke infrardečega sevanja (IR) na staranje kože. Nedavne študije kažejo, da lahko IR in toplota povzročita prezgodnje staranje kože s stimulacijo izražanja matričnih metaloproteinaz (MP) in modulacijo sinteze elastina in fibrilina. Poleg tega v človeški koži toplota spodbuja nastajanje novih žil, pridobivanje vnetnih celic in povzroča oksidativno poškodbo DNK [22].

Stare celice v koži je mogoče prepoznati po povečani ekspresiji zaviralcev celičnega cikla p21 in pl6 ter proteinov, ki sodelujejo pri popravljanju DNA, povečani aktivnosti lizosomskega encima -galaktozidaze in izgubi jedrske skupine box1 z visoko mobilnostjo (HMGB1), zmanjšanem lamin B1 izražanje in preoblikovanje kromatina [16,18].

Staranje se kaže tudi s spremembo sekretornega profila celice, kot je povečano izločanje interlevkina (IL)-1o, IL-1, IL-6, IL-8, MMP-1 in -3, ki razgradita dermalni matriks, ter različni rastni in transkripcijski faktorji[23]. Tudi obsevanje kože ima osrednjo vlogo pri modulaciji SASP. Medtem ko večino UVC blokira ozonski plašč, UVA in UVB prispevata k staranju in vnetju kože z aktiviranjem genov SASP, kot so IL-1, IL-6 in MMP[24]. Oba UVA in UVB lahko zmanjšata uravnavanje tumorskega rastnega faktorja (TGF)-, kar ima za posledico zmanjšano sintezo kolagena tipa I, kar povzroči tanjšanje kože in nastanek gub [25].

Ti znaki staranja veljajo za več vrst celic v koži; vendar so celice, ki ostanejo dlje v tkivu, hujše prizadete zaradi izgube celičnih vzdrževalnih in popravljalnih mehanizmov kot tiste, ki so zelo proliferativne in se pogosto zamenjujejo. [26] Fenomen staranja vpliva na vse elemente kože.

2.1. Keratinociti

Ko se keratinociti diferencirajo, zapustijo bazalno plast povrhnjice. Takrat se ne morejo razmnoževati in kažejo nekatere spremembe v celičnem metabolizmu in preureditvah kromatina, značilnih za starajoče se celice. Vendar trenutno soglasje Mednarodnega združenja za staranje celic (ICSA) navaja, da terminalna diferenciacija celic ne kvalificira kot starajočih se celic, ker proces diferenciacije ni posledica stresa ali poškodbe [27]. Te celice nimajo nekaterih značilnih lastnosti starajočih se celic, kot so makromolekularne poškodbe, oksidacija beljakovin, skrajšanje telomer in SASP.

Proces staranja keratinocitov je zapleten in ga še preiskujejo. Študije in vitro kažejo, da keratinociti razvijejo starajoči se fenotip, medtem ko nimajo terminalnih diferenciacijskih markerjev [28]. Zdi se, da je celična razpoložljivost nikotinamid adenin dinukleotida (NAD) ključni dejavnik pri uravnavanju tega procesa. Visoke ravni NAM (nikotinamida), glavnega prekurzorja NAD, zavirajo diferenciacijo zgornjih epidermalnih plasti in ohranjajo proliferacijo v bazalni plasti. Preprečevanje pretvorbe NAM v NAD vodi do prezgodnje diferenciacije človeških primarnih keratinocitov in staranja [29].

Druga značilnost starajočih se keratinocitov je kopičenje z redoks stresom povzročenih prelomov enoverižne DNA, ki ostanejo nepopravljeni zaradi zmanjšanja aktivnosti izbrisa poli-ADP-riboziltrana (PARP1) in spodbujajo zaustavitev celičnega cikla [30]. Za stare keratinocite so značilne tudi nižje ravni receptorja insulinskega rastnega faktorja 1 (IGF-1R), kar ima za posledico oslabljene odzive na poškodbe DNA[31]. Zdi se, da ima kolagen 17A1 (Col17a1) bistveno vlogo pri staranju epidermalnih matičnih celic in vivo. Njegovo izčrpanje stimulira končno diferenciacijo starih keratinocitov, kar povzroči nastanek korneocitov [32].kaj je cistanchePoleg tega izguba Col17al v epidermalnih bazalnih keratinocitih moti epidermalno-dermalni stik [29].

Te spremembe keratinocitov lahko pospešimo z UVA in UVB sevanjem; zato se zdi, da je izpostavljenost UV žarkom glavni dražljaj staranja keratinocitov. [33] Ker je proliferacija keratinocitov primarni mehanizem, ki prispeva k obnavljanju povrhnjice, kopičenje neproliferirajočih starajočih se epidermalnih celic in dolgotrajna izpostavljenost SASP, povezanim s starajočimi se celicami, povzročata motnje v regeneracijo povrhnjice starejših posameznikov in prispevajo k razvoju neoplazije in oslabljenemu celjenju ran [34].

2.2.Fibroblasti

Fibroblasti so najpogostejše celice dermisa in njihova disfunkcija sig; pomembno prispeva k staranju kože. Glavne značilnosti staranja fibroblastov vključujejo kopičenje zlomov dvojne verige DNK, oksidativne poškodbe DNK, kromosomske in epigenetske aberacije, skrajšanje ali oksidacijo telomer in okvaro mehanizmov popravljanja DNK. Druga značilnost staranja fibroblastov je izguba homeostaze celičnega proteoma, ki se kaže kot nenormalna sinteza; post-prevodne spremembe; razgradnja beljakovin; in spremembe v sintezi in izločanju lipidov, nukleinskih kislin in drugih metabolitov. Pri staranju človeške kože se starajoči se fibroblasti kopičijo predvsem v dermisu. V primerjavi z nestarečimi celicami je za starajoče se fibroblaste značilen zmanjšan zunajcelični matriks in povečana proizvodnja MMP. Zanimivo je, da lahko starajoči se kožni fibroblasti prenesejo zunajcelične vezikle (EV), ki vsebujejo bioaktivne mikroRNA in komponente SASP, v celice v prostorski bližini (npr. keratinocite), da razširijo svoje starajoče se značilnosti [35]. V nasprotju s keratinociti je UVA sevanje zaradi globljega prodiranja glavni dražljaj, ki inducira staranje fibroblastov in vivo [18,19], medtem ko je dokazano, da vse vrste UV sevanja in rentgenskih žarkov spodbujajo staranje fibroblastov in vitro [36,37]. ]

2.3.Melanociti

Čeprav melanociti predstavljajo 5-10 odstotkov celic v bazalni plasti povrhnjice, pomembno vplivajo na staranje kože. Melanociti vsebujejo specializirane organele lizosomske linije, imenovane melanosomi, ki so namenjeni sintezi in shranjevanju melanina, fotozaščitnega pigmenta, ki ščiti kožo pred UVB, UVA in vidno modro svetlobo. Melanosomi, ki vsebujejo melanin, se lahko prenesejo iz melanocitov v okoliške keratinocite, ki skupaj sestavljajo melanoepidermalno enoto. Melanin deluje kot redoks UV absorber in na ta način neposredno preprečuje fotopoškodbe DNK epidermalnih celic. Vendar pa melanin prispeva k zaščiti DNK tudi posredno z odstranjevanjem reaktivnih kisikovih vrst (ROS), ki nastanejo med oksidativnim stresom v koži, ki ga povzroči UV [38]. Staranje je povezano z več spremembami v pigmentnem sistemu kože, ki jih lahko pospeši izpostavljenost UV sevanju, kar vodi do strukturnih sprememb melanocitov in njihove hiperaktivnosti. Ektopična povečana regulacija melanocitov prispeva k nastanku senilnih lentiginov/lentiga in drugih s starostjo povezanih hiperpigmentacijskih motenj in lahko povzroči razvoj melanoma – najbolj smrtonosnega od vseh vrst kožnega raka – pri katerem pojavnost narašča s starostjo [39] .Cistanche proti staranjuPoleg tega se je pokazalo, da je medij iz starajočih se melanocitov povzročil zmanjšanje proliferacije fibroblastov, ko je bil dodan v celično kulturo fibroblastov, kar kaže na to, da komponente SASP, ki jih izločajo ti melanociti, posredujejo škodljive parakrine učinke [40]. Poleg tega imajo keratinociti v prisotnosti starajočih se melanocitov povečal izražanje markerjev staranja in zmanjšal proliferacijo. Zanimivo je, da je odstranjevanje starih melanocitov s senolitičnim zdravilom ABT737 povzročilo zaviranje staranja in zadebelitev povrhnjice. Podobni rezultati so bili pridobljeni z antioksidantom MitoQ, ki cilja na mitohondrije, kar kaže na kritično vlogo oksidativnega stresa pri staranju kože. Starejši melanociti prav tako prispevajo k starostni epidermalni atrofiji, povzročajo poškodbe telomer in staranje okoliških keratinocitov in fibroblastov [4]. 2.4.Langerhansove celice

Staranje uvaja več sprememb v imunski sistem kože, vključno z zmanjšanim številom Langerhansovih celic, zmanjšano protigensko specifično imunostjo in povečano regulativno populacijo (npr. regulatorne celice T). Posledica teh sprememb je zmanjšana imunost pri starejših, kar vodi do povečane dovzetnosti za raka in okužbe. Poleg tega imajo Langerhansove celice starejših darovalcev zmanjšano sposobnost selitve v bezgavke[42] in izražajo manj humanega b-defenzina-3, protimikrobnega peptida[43].

3. Vpliv starajočih se celic in SASP na delovanje kože

Dolgotrajna prisotnost starajočih se celic v tkivih in njihov sekretom prispevata k upadu tkiva, povezanemu s staranjem, in nastanku raka. Vendar pa staranje in SASP predstavljata zaščitni mehanizem, ki preprečuje transformacijo poškodovanih celic v tumorske celice in imata bistveno fiziološko vlogo pri celjenju ran.

3.1. Celično staranje in celjenje ran

Stare celice igrajo kompleksno vlogo med normalnim celjenjem ran in pri kroničnih ranah. Raziskava, ki so jo izvedli Demaria et al. je pokazalo, da se starajoče se celice kopičijo med celjenjem ran in izločajo rastni faktor AA (PDGF-AA), pridobljen iz trombocitov, da inducirajo diferenciacijo in zorenje miofibroblastov, potrebno za zapiranje ran [44]. Izločanje starajočih se celic zmanjša število miofibroblastov, kar upočasni celjenje ran in poveča fibrozo [45]. Nasprotno pa starajoče se celice v starejši koži preprečujejo zapiranje ran, kar povzroči kronične rane. Poleg tega na koži, izpostavljeni sevanju, kopičenje starajočih se celic spodbuja nastanek radiacijskih razjed, njihova odstranitev (npr. z zdravljenjem z dasatinibom in kvercetinom) pa pospeši proces celjenja [46].

Ta pojav lahko delno razložimo z obstojem dveh vrst starajočih se celic. "Kratkožive" celice delujejo kot pozitivni regulatorji celjenja ran, saj spodbujajo nastanek granulacijskega tkiva, remodeliranje tkiva in preprečujejo hiperproliferacijo potencialno premalignih oz. maligne celice. Nasprotno pa "dolgoživeče" ali kronično starajoče se tkivne celice bistveno upočasnijo proces celjenja z ustvarjanjem tkivnega okolja s kroničnim vnetjem, ki spodbuja razgradnjo kolagena [26,48]. 3.2. Staranje kože in kancerogeneza

Staranje celic preprečuje nenadzorovano celično proliferacijo in zavira nastanek tumorja. Proizvodnja SASP je ključna za pridobivanje imunskih celic s protitumorskim delovanjem. Vendar lahko starajoče se celice in SASP prispevajo tudi k razvoju raka [49]. Kronična izpostavljenost SASP lahko ustvari tumorsko tkivno mikrookolje, ki spodbuja maligne fenotipe in vitro in in vivo [34]. Medtem ko je na primer več komponent SASP, ki jih proizvajajo fibroblasti, bistvenih za preoblikovanje in popravilo kože, lahko nekatere (npr. IL-6, IL-8 in nekatere mikroRNA) prispevajo k migraciji rakavih celic, rasti , invazija, angiogeneza in na koncu metastaze [50-52]. Zanimivo je, da imajo nestareči fibroblasti, povezani z rakom, sekretorni vzorec, ki spominja na SASP, kar nakazuje, da lahko ciljanje na SASP poveča učinkovitost zdravljenja raka [53].

4. Terapevtske strategije, usmerjene proti staranju kože

Zaradi škodljivih učinkov starajočih se celic in komponent SASP na številna vprašanja se trenutno preiskujejo strategije, namenjene selektivni indukciji smrti starajočih se celic ali zaviranju SASP, ne da bi vplivali na selektivno indukcijo smrti okoliških celic [54]. Odstranjevanje starajočih se celic iz starajočih se tkiv velja za obetavno terapijo proti staranju. Vendar pa lahko v določenih okoliščinah takšne kožne celice igrajo tudi pozitivno vlogo[55]. Zato se zdi, da je modifikacija SASP in ohranjanje koristnih lastnosti celičnega staranja bolj racionalen terapevtski pristop kot odstranitev starajočih se celic.

Kompleksne signalne poti nadzorujejo proizvodnjo SASP. Ojačevalec lahke verige jedrskega faktorja k aktiviranih celic B (NF-kB) je ključni transkripcijski faktor za indukcijo SASP. Vendar odziv na poškodbo DNK (DDR), p38 mitogen-aktivirana proteinska kinaza (MAPK), CCAAT/vezavni protein b (C/EBPb), mehanična tarča rapamicina (mTOR), fosfoinozitid-3-kinaza (PI3K ), Janusova kinaza/signalni pretvornik in aktivator transkripcije (JAK/STAT), proteinska kinaza LD1 in številni drugi dejavniki so prav tako vključeni v uravnavanje proizvodnje SASP s starajočimi se celicami [56].

Različna zdravila posebej blokirajo signale, povezane z izločanjem starajočih se celic. Na primer, glukokortikosteroidi lahko zmanjšajo izločanje SASP in vnetje, ki ga povzročajo starajoče se celice in SASP zaradi svoje sposobnosti zmanjšanja transkripcijske aktivnosti NF-kB [2]. Vendar več neželenih stranskih učinkov zdravljenja z glukokortikoidi (npr. redčenje kože in moteno celjenje ran) omejujejo njihovo uporabo kot kožnih senolitikov [57]. Drugi odobreni regulatorji SASP so antidiabetik metformin (1,1-dimetil bigvanid) ter antibiotik in imunosupresiv rapamicin, ki oba motita poti NF-KB in mTOR ter upočasnita proces staranja [23]. Vse več je dokazov, da lahko flavonoidi preprečijo staranje kože z usmerjanjem na celične poti, ki so ključne za uravnavanje celičnega staranja in proizvodnjo SASP.

5. Flavonoidi kot senostatska in senolitična strategija

Flavonoidi so naravne snovi s spremenljivo fenolno strukturo, ki vsebujejo 15 ogljikovih atomov. Sestavljeni so iz dveh benzenskih obročev, povezanih s kratko verigo s tremi ogljikovimi atomi. Eden od ogljikovih atomov v tej verigi je povezan ogljik v enem od benzenskih obročev, bodisi prek kisikovega mostu ali neposredno tvori tretji srednji obroč [58], slika 1. Do danes je bilo identificiranih več kot 8000 različnih flavonoidov [59].

Flavonoide delimo na različne podvrste: flavone, flavonole, izoflavone, flavanone, antoksiantine, antociane in halkone. Prisotni so v sadju, zelenjavi, mizah, žitih, cvetju, čaju in vinu ter so znani po svojih blagodejnih učinkih na zdravje. Flavonoidi so nepogrešljiva sestavina različnih farmacevtskih, medicinskih in kozmetičnih aplikacij zaradi svojih antioksidativnih, protivnetnih, antimutagenih in antikancerogenih lastnosti skupaj z njihovo sposobnostjo moduliranja kritičnih encimskih funkcij. Zaradi vseh teh lastnosti so flavonoidi odlični kandidati za terapije proti staranju.

Okrepljena vezava NF-kB na jedrno DNA je eden od znakov staranja in je opazna v več tkivih. NF-kB je kritičen transkripcijski faktor, vključen v proizvodnjo SASP in patogenezo številnih s starostjo povezanih motenj, vključno z vnetnimi in presnovnimi boleznimi[60]. Več flavonoidov lahko moti aktivacijo NF-kB in sorodnih poti, vključno s signalno potjo kinaze 1, povezano z receptorjem IL-1 (IRAK1)/IkBo in IkBL, ki blokira SASP in vitro [61]. Strukturne analize z uporabo sintetičnih flavonov so pokazale, da so hidroksilne substitucije pri C-2,3,4,5' in 7 bistvene pri zaviranju proizvodnje SASP [62]. Poleg tega imajo flavonoidi zaščitni učinek na živalskih modelih starostnih motenj s preprečevanjem povečane proizvodnje IL-1 in faktorja tumorske nekroze (TNF)- [63].

V tem pregledu smo se osredotočili na izbrane predstavnike flavonov, flavonolov, izoflavonov in flavanonov, katerih protivnetni potencial v kontekstu staranja kožnih celic je bil dokazan in vitro ali in vivo (slika 1). Vendar je treba omeniti, da se nekatere druge spojine iz skupine flavonoidov (npr. kurkumin) preizkušajo glede njihovih senolitičnih in hemostatičnih lastnosti v okviru kožnih obolenj [64].

5.1.Flavoni

Flavoni se pojavljajo v najrazličnejših vrstah sadja, zelenjave in žitnih zrn v obliki glikozidov. Tako kot drugi flavonoidni glikozidi v živilih morajo biti flavoni hidrolizirani v aglikone, da se absorbirajo. Nato se presnovijo v glukuronidirane ali sulfatirane oblike, preden dosežejo sistemski obtok. Glavna flavona v prehrani sta apigenin in luteolin; vendar pa je vredno omeniti tudi nekatere druge spojine (npr. baicalin in wogonin) [65].

5.1.1. Apigenin

Apigenin, flavon, ki je prisoten v izbranem sadju, zelenjavi in ​​zeliščih, lahko inducira apoptozo ter zavira proliferacijo in angiogenezo v več rakavih celičnih linijah [66]. Dejavnosti apigenina proti raku so posledica njegove sposobnosti interakcije s potmi PI3K/protein kinaza B (ERK)/mTOR, JAK/STAT, NF-kB, MAPK in Wnt/-katenin [67. Interferenca s signalizacijo mTOR je prevladujoč mehanizem, s katerim apigenin zavira razvoj in napredovanje kožnega raka [68]. Poleg tega ima apigenin antioksidativne in protivnetne lastnosti ter lahko obnovi pravilno delovanje kože (npr. popravilo DNK in sposobnost preživetja človeških keratinocitov in dermalnih fibroblastov) po poškodbah, ki jih povzroči izpostavljenost sevanju UVA in UVB [69-71] . Molekularni mehanizmi, na katerih temeljijo ti pojavi, vključujejo sposobnost apigenina, da zavira izražanje ciklooksigenaze-2 (COX-2) in pot NF-kB, ki nadzoruje vnetje, ki ga povzroča sevanje UVA in UVB [66] . Zdi se, da je interakcija med apigeninom in potjo NF-KB tudi ključni mehanizem za zmanjšanje izločanja več faktorjev SASP (npr. IL-6 in IL-8) v človeških fibroblastih, ki jih sproži staranje bleomicin [62]. Poleg tega je lokalno dajanje apigenina mišim, izpostavljenim UVB sevanju, zmanjšalo kožno vnetje z indukcijo izražanja trombospondina 1 (TSP-1) in zaviranjem ravni IL-6 in IL-12 ter vnetnih infiltratov [72] .

Staranje je povezano s povečanimi ravnmi interferona-y-inducibilnega proteina 10 (IP10), ki lahko izzovejo nenormalne imunske odzive pri starejših [73]. Zanimivo je, da apigenin zavira proizvodnjo IP10, komponente SASP, ki jo izločajo starajoči se fibroblasti. IP10 in drugi kemokini (CXCL9 in CXCL11) spodbujajo odziv na celične poškodbe. Apigenin ščiti kožo pred uničenjem kolagenskega matriksa, ki ga povzroči sevanje UVA in UVB, kar povzroči izgubo elastičnosti in suhost kože, z zmanjšanjem aktivnosti MMP{{10 }}. Inducira tudi sintezo kolagena tipa in III de novo v dermalnih fibroblastih in vitro in poveča debelino kože in odlaganje kolagena v dermisu in vivo pri miših [74,75]. Ti učinki apigenina proti staranju so bili potrjeni v kliničnih preskušanjih; njegova lokalna uporaba izboljša označevalce staranja kože, kot so čvrstost, elastičnost in drobne gube, ter ohranja hidracijo [70,76].

5.1.2 Baicalin

Baicalin je flavon, izoliran iz korenin Scutellaria lateriflora Georgi (Huang Qin na Kitajskem), ki igra vlogo pri zaščiti kože pred fotopoškodbami, ki jih povzroči UVB. [7] Ta funkcija je povezana z njegovimi protivnetnimi in antioksidativnimi lastnostmi prek modulacije NF-KB , COX-1 in aktivnost inducibilne sintaze dušikovega oksida (iNOS) [78]. Z zaviranjem UV-inducirane generacije ROSin fibroblastov baicalin preprečuje aktivacijo transkripcijskih faktorjev (npr. aktivatorskega proteina 1, AP-1), odgovornih za transkripcijo genov, ki kodirajo MMP, in posledično razgradnjo kolagena. Analitične lastnosti baicalina niso omejene na njegove učinke na SASP. Ta flavon lahko tudi zmanjša odstotek celic, pozitivnih na -galaktozidazo, in izražanje p16, p21 in p53 v kulturah fibroblastov, obdelanih z UVB [79]. Poleg tega zdravljenje kožnih fibroblastov z baicalinom zmanjša število dvoverižnih zlomov DNA, ki jih povzroči UVB[79]. Antimutagene lastnosti baicalina so bile dokazane tudi v keratinocitih, kjer je ta flavon preprečil nastanek oksidativnih aduktov, ki jih povzroča UVC [21]. Vendar je treba poudariti, da baicalin ne vpliva na celice, ki niso bile izpostavljene UV-sevanju.

5.1.3.Luteolin

Flavon luteolin je glikozid, ki ga najdemo v rožah, zeliščih, zelenjavi in ​​začimbah. Po zaužitju se presnovi v aktivni aglikon, ki ima zaradi edinstvene kemične strukture luteolina antioksidativne lastnosti. Dvojna vez C2-C3 daje vodik/elektron in stabilizira radikalne vrste in okso skupino pri C4, ki veže ione prehodnih kovin (npr. železo in baker), da prepreči oksidativno škodo. Z zmanjšanjem proizvodnje ROS luteolin modulira več celičnih poti, vključno z MAPK in NF-KB, in več nižjih genov (npr. COX-2, IL-6, IL-1, TNF-a) , ki povzroča protivnetni učinek [80]. Te lastnosti so še posebej pomembne v kontekstu fotostaranja kože. Luteolin zmanjša nastajanje ROS, povzročeno z UV žarki, in posledično sproščanje vnetnih citokinov (npr. IL-6 in IL-20) iz keratinocitov in MMP1 iz fibroblastov [81,82]. Z zmanjšanjem proizvodnje ROS luteolin preprečuje povečano razgradnjo hialuronske kisline, ki je skupaj s kolagenom glavna nevlaknata komponenta zunajceličnega matriksa dermisa in povrhnjice [83]. Poleg tega lahko luteolin sam ali v kombinaciji z apigeninom neposredno zavre z UVB povzročeno proizvodnjo MMP-1 v fibroblastih z zaviranjem dotoka Calt, ki preprečuje fosforilacijo Ca2 plus /od kalmodulina odvisnih MAPK in vezavo AP{{23} } transkripcijski faktor na promotor gena MMP-1 [84,85].

5.1.4.Wogonin

Wogonin je flavon, ekstrahiran iz Scutellaria baicalensis, z dokazano učinkovitostjo kot regulator SASP pri raku [86]. Z inaktivacijo signalnih poti MAPK/AP-1 in NF-kB/IKBo wogonin zniža izražanje COX-2 in iNOS v kožnih fibroblastih ter MMP-1 in IL-6 v UVB -inducirani keratinociti [87,8]. Poleg tega zdravljenje z wogoninom učinkovito obnovi ravni prokolagena tipa I in poveča izražanje citoprotektivnih antioksidantov (npr. hem oksigenaze-1 [HO-1] in NAD(P)H dehidrogenaze [kinon] 1 [NQ- O1]) v keratinocitih z aktiviranjem poti tumorskega rastnega faktorja (TGF-)/Smad [88]. Wogonin prav tako zmanjša ravni prostaglandina E2 (PGE2), TNF-a, medcelične adhezijske molekule-1 (ICAM1) in IL-1 v živalskem modelu kožnega vnetja, kadar se nanese lokalno [87,89,90]. ]. 5.2.Flavonoli

Flavonoli so najbolj vseprisotni flavonoidi v živilih, vključno s sadjem, zelenjavo, rdečim vinom in čajem, predstavljajo pa jih kvercetin, kaempferol in fisetin. Tako kot drugi flavonoidi se tudi flavonoli kopičijo v rastlinskem tkivu v glikoziliranih oblikah, povezanih z mono-, di- in trisaharidi. Zaradi svojih antioksidativnih, protivnetnih, antikancerogenih in vazodilatacijskih lastnosti imajo flavonoli številne koristi za zdravje ljudi, vključno z njihovimi učinki na staranje [91]. 5.2.1.Kvercetin

Kvercetin je prisoten v rdečem vinu, sadju in zelenjavi. Lahko sodeluje s protein kinazo C（PKC） δ in Janus kinazo 2（JAK2）, da blokira izražanje COX-2 in MMP-1, povzročeno z UV žarki, ter razgradnjo kolagena v človeški koži in kožnih fibroblastih [92] .JAK2 ki-naza je zgornji regulator STAT3. Pot STAT3 je vključena v spodbujanje vnetnih odzivov. Po drugi strani je PKCS regulator signalnih poti MAPK in Akt in modulira izražanje kolagenskih genov v kožnih celicah [93]. Podobne ugotovitve so prišle iz študije s površinsko funkcionaliziranimi nanodelci FegOa (MNPQ) s kvercetinom. Z MNPQ stimulirano aktivnost 5' AMP-aktivirane proteinske kinaze (AMPK) v kožnih fibroblastih spremlja zmanjšanje števila starajočih se celic, ki jih povzroči stres, in zatiranje s staranjem povezano izločanje vnetnih mediatorjev IL-8 in interferona- [94] V keratinocitih kvercetin zmanjša UV-inducirano aktivacijo NF-kB, kar ima za posledico potlačeno izražanje IL-1, IL{ {24}}, IL-8 in TNF-a. Ni vplivalo na UV-posredovano aktivacijo ERK, JNK ali p38. Poleg tega kvercetin ne zavira indukcije ciljnih genov AP-1 (npr. MMP-1 in MMP-3) [95]. Kvercetin ima poleg hemostata tudi senolitične lastnosti. Kombinacija lapatiniba in kvercetina učinkovito odpravlja starajoče se fibroblaste in vitro in zmanjšuje staranje primarnih mišjih embrionalnih fibroblastov (MEF) in vivo pri kronološko starih miših ali miših, izpostavljenih sevanju, in tudi modelih progeroidnih miši [8].

5.2.2.Kempferol

Flavonol kempferol najdemo v številnih užitnih ali tradicionalnih medicinskih rastlinah in ima antioksidativne in protivnetne lastnosti z zaviranjem poti iNOS, COX-2 in NF-KB[96]. Dajanje kemferola starim (24-teden starim) podganam zmanjša kopičenje naprednih končnih produktov glikacije (AGE) v različnih organih in zmanjša izražanje receptorja AGE (RAGE) in reaktivnih vrst (RS), ki jih povzroči AGE.

Ker so RS močni aktivatorji NF-KB, imajo fibroblasti in živali, zdravljeni s kemferolom, nižjo izraženost MMP-9, adhezijskih molekul (npr. ICAM-1) in več provnetnih genov. V skladu s tem v starajočih se fibroblastih in starih podganah, ki jih povzroča bleomicin, kemferol zavira indukcijo podskupine SASP mRNA in aktivacijo poti NF-KB [62].

5.2.3. Fisetin

Fisetin je flavonol s kemično strukturo, podobno kvercetinu. Prisoten je v številnih vrstah sadja in zelenjave (jabolka, kaki, grozdje, čebula in kumare) v relativno nizkih koncentracijah in v visokih koncentracijah v jagodah. Fisetin je pokazal močne senolitične in hemostatične lastnosti in vitro in in vivo. Dajanje fizetina progeroidnim in starim divjim mišim zmanjša označevalce staranja (tj. pl6 in p21), spremeni sestavo SASP v več tkivih in obnovi tkivno homeostazo z zaviranjem poti PI3K/AKT/mTOR in NF-KB ter antioksidativnega delovanja [9].

V okviru staranja kože lahko fisetin zavira vnetje, ki ga povzroči TNF- -, in oksidativno poškodbo človeških keratinocitov, ki jo povzroči vodikov peroksid [9]. Prav tako lahko zmanjša škodo, ki jo povzroči UVB, tako da zavira nastajanje ROS in signalno pot MAPK/AP-1/MP ter zmanjša razgradnjo kolagena in vnetni odziv v fibroblastih človeške kože [99]. Ko ga lokalno nanesemo na brezdlake miši, fisetin zavira iNOS, MMP-1, MMP-2 in COX-2 ter poveča kožno izražanje filagrina in akvaporina, ščiti živali pred fotovnetjem in izsuševanje kože [10]. Trenutno potekajo klinična preskušanja za oceno koristi zdravljenja s fisetinom pri več vidikih staranja [101].

5.3.Izoflavoni

Izoflavoni so neaktivni hidrofilni glikozidi (npr. daidzin in genistein v soji) ali metilirani lipofilni derivati ​​(npr. formononetin in biohanin A v rdeči detelji) v rastlinah iz družine Leguminosae, ki jih hidrolizirajo -glukozidaze v prebavnem traktu. . Ti bioaktivni aglikoni (npr. daidzein in genistein, ki nastaneta iz daidzina oziroma genistina) se absorbirajo preko črevesnega epitelija in presnovijo v -glukuronide in sulfatne estre v celicah črevesne sluznice. Ti metaboliti se nato izločijo v plazmo in žolč [102].

Pleiotropni učinki izoflavonov so odvisni od njihove sposobnosti interakcije z več jedrnimi receptorji, vključno z estrogenskimi receptorji (ER) o in ; receptorji, aktivirani s proliferatorjem peroksisoma (PPAR) o, $ in y; receptor retinoidne kisline (RAR); in arilni ogljikovodikov receptor (AhR). Vendar pa izoflavoni delujejo tudi z mehanizmi, neodvisnimi od jedrskih receptorjev, vključno z inhibicijo proteinskih tirozin kinaz (npr. ERK1/2, ključnega pomena za uravnavanje celične proliferacije in diferenciacije), zmanjšanjem ravni ROS, indukcijo antioksidativnih encimov in inhibicijo COX{ {4}} in aktivnost NF-kB ter sinteza tromboksana A2(TXA2). Vse te funkcije prispevajo k protivnetnim lastnostim izoflavonov [60]. Daidzein in Genistein

Daidzein sam ali v kombinaciji z genisteinom zavira izražanje MMP-1 in MMP-2, povzročeno z UV žarki, ter razgradnjo kolagena v fibroblastih človeške kože in vitro in pri miših brez dlak in vivo [103]. UV-sevanje lahko poruši kolagensko matriko kože z zaviranjem poti TGF [94]. Daidzein poveča ekspresijo TGF in aktivira njegove receptorje (pretvornik signala in aktivator transkripcije 2/3—Smad2/3) v kožnih fibroblastih. Pomembno je, da daidzein ne vpliva na sposobnost preživetja kožnih celic [104]. Poleg tega lahko daidzein s svojo interakcijo z RAR v človeških keratinocitih zavira izražanje MMP-9, metaloproteinaze, ki sodeluje pri razvoju kroničnih razjed pri bolnikih s sladkorno boleznijo [105,106].

Genistein preprečuje od UV odvisno izražanje COX-2 v človeških keratinocitih in vitro in sproščanje vnetnih mediatorjev [107]. Poleg tega lokalni genistein ali njegov presnovek equol ščiti pred oksidativnimi poškodbami DNK, ki jih povzroči UVB (tvorba pirimidinskega dimerja DNK) in proizvodnjo ROS v koži brezdlakih miši [108]. Tako kot daidzein tudi genistein poveča debelino kožnih kolagenskih vlaken z induciranjem ekspresije TGF in povečanjem ravni tkivnega zaviralca metaloproteinaze (TIMP) beljakovin [109]. Tako genistein kot daidzein imata pomembne protivnetne učinke in spodbujata popravilo genomske in mitohondrijske DNK v fibroblastih človeške kože, izpostavljenih UVB sevanju (REF). Delujejo tudi sinergistično in ustvarjajo fotozaščitni učinek [110,11]. Poleg tega daidzein in genistein spodbujata proizvodnjo hialuronske kisline v transformirani kulturi človeških keratinocitov in mišji koži brez dlak [112].

Obstajajo študije, ki kažejo, da lahko dajanje izoflavonov obrne simptome staranja kože pri ljudeh. Na primer,12-tedensko sistemsko zdravljenje s 40 mg sojinih izoflavonskih aglikonov je izboljšalo drobne gube in elastičnost kože pri Japonkah srednjih let [113]. Vendar 24-tedensko lokalno dajanje genisteina ni bilo boljše od estradiola in je bilo manj učinkovito od tega hormona pri izboljšanju debeline povrhnjice, števila dermalnih papil, fibroblastov in žil pri ženskah po menopavzi [114].

5.4. Flavanoni

Flavanone najdemo predvsem v citrusih; najpogostejši flavanon je naringenin, ki je prisoten v grenivkah, limonah, mandarinah in pomarančah. Naringenin ima številne farmakološke lastnosti, vključno z antiaterogenimi, protirakavimi, antioksidativnimi in protivnetnimi. V kontekstu staranja kože lahko naringenin zaščiti človeške keratinocite pred karcinogenezo in staranjem in vitro, ki jih povzroči UVB, ter pred oksidativnim stresom in vnetjem, ki ga povzroči UVB in vivo [115,116]. Lokalni naringenin ščiti brezdlake miši pred poškodbami kože, ki jih povzroči UVB, tako da zavira nastajanje komponent SASP (TNF-a, IL-1, IL-6 in IL-10) in lipidnih hidroperoksidov, medtem ko ohranjanje izražanja antioksidativnih genov, vključno z glutation peroksidazo 1, glutation reduktazo in transkripcijskim faktorjem eritroidnega 2-faktorja 2 (Nrf2) sorodnega jedrnega faktorja [117]. Ti učinki so deloma posledica sposobnosti naringenina, da zniža ravni NF-kB, MMP-1 in MMP-3 [118].

Mehanizmi hemostatičnega in senolitičnega delovanja različnih podtipov flavonoidov v kontekstu staranja kože so povzeti v tabeli 1.

6. Povzetek in sklepi

Usmerjanje na starajoče se celice je postalo alternativna terapija za zdravljenje različnih s starostjo povezanih stanj in bolezni. To ciljanje je mogoče doseči na dveh ravneh: specifično odstranjevanje starajočih se celic in zaviranje njihovega sekretornega fenotipa. Ker imajo starajoče se celice pomembno vlogo v fiziologiji in patofiziologiji kože, ima lahko njihova odstranitev nepredvidljive škodljive učinke. Zato je lahko modulacija SASP varnejša strategija za preprečevanje staranja kožnih celic. Študije in vitro in in vivo kažejo, da ima uporaba flavonoidov tako lokalno kot sistemsko veliko koristi v zvezi s tem. Vendar zaradi heterogenosti študijskih protokolov teh predkliničnih ugotovitev ni mogoče neposredno prenesti v klinično prakso. Zato še vedno nimamo prepričljivih kliničnih študij, ki bi potrdile učinkovitost in varnost flavonoidov pri zdravljenju starostnih kožnih sprememb in lezij. Potrebne so dodatne raziskave za optimizacijo ustreznega zdravljenja in oceno morebitnih škodljivih učinkov uporabe flavonoidov. Klinična preskušanja morajo biti podprta s trdnimi predkliničnimi rezultati, pridobljenimi na ustreznih celičnih in živalskih modelih. Prav tako je treba razviti shemo zdravljenja in ustrezne celične markerje za oceno učinkovitosti terapije. Poleg tega bi morali biti raziskovalni protokoli poenoteni, tako da so rezultati, pridobljeni z različnimi raziskovalnimi modeli, primerljivi in ​​prevedljivi v klinično prakso.

Ob upoštevanju možnega blagodejnega vpliva flavonoidov na staranje kože je treba pri splošnem uravnavanju staranja priporočati prehrano, bogato z zelenjavo, sadjem in žiti, ki so naravni vir teh spojin. Pomembno je, da naravni izdelki predstavljajo mešanico različnih flavonoidov, ki lahko delujejo celovito in sinergistično in so zato učinkovitejši od spojin, ocenjenih v eksperimentalnih okoljih. Poleg tega, ker so flavonoidi v naravnih izdelkih prisotni v blagih/zmernih koncentracijah, jih je mogoče varno dajati brez tveganja prevelikega odmerjanja. Poleg tega so predklinična preskušanja pokazala širok varen terapevtski razpon flavonoidov. Zato lahko nutricevtike in prehranska dopolnila, ki vsebujejo tako naravne flavonoide kot tudi polsintetične in sintetične spojine z različnimi substituenti in dokazanim delovanjem, štejemo za racionalno metodo preprečevanja staranja kože.

Ta članek je izvleček iz Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 6814. https://doi.org/10.3390/ijms22136814 https://www.mdpi.com/journal/ijms