Od strukturne in (dis)funkcije ATP sintaze do pomanjkanja pri s starostjo povezanih boleznih Pa

Povzetek:

ATP sintaza je mitohondrijski notranji membranski kompleks, katerega funkcija je bistvena za celično bioenergijo, saj je odgovorna za pretvorbo ADP v ATP in igra vlogo pri organizaciji morfologije mitohondrijskih krist.

V zadnjih letih je vse več raziskav pokazalo, da obstaja tesna povezava med kompleksom mitohondrijske notranje membrane in spominom. Kompleks mitohondrijske notranje membrane je kompleks, sestavljen iz več proteinov, ki se nahajajo na notranji mitohondrijski membrani. Odgovoren je predvsem za uravnavanje procesov, kot sta presnova energije in celična smrt v celicah. Spomin se nanaša na sposobnost človeških možganov, da se učijo, si zapomnijo in zadržijo zunanje dražljaje, izkušnje in stvari. Čeprav se zdi, da nista povezana, so nedavne študije pokazale, da je mitohondrijski notranji membranski kompleks neločljivo povezan s spominom.

Prvič, mitohondrijski notranji membranski kompleks igra ključno vlogo pri oskrbi možganskih celic z energijo. Ko je človeško telo v stanju razmišljanja, učenja in spomina na visoki ravni, možgani potrebujejo veliko količino energije za vzdrževanje normalne aktivnosti. Kompleks mitohondrijske notranje membrane lahko poveča raven energije v celicah z uravnavanjem metabolizma glukoze v mitohondrijih, kar omogoča možganom normalno delovanje v stanjih visoke intenzivnosti razmišljanja in spomina.

Drugič, mitohondrijski notranji membranski kompleks lahko vpliva tudi na spomin z uravnavanjem sinteze ATP. ATP je znotrajcelična energetska molekula, ki ima ključno vlogo pri normalnem delovanju celic. Kompleks notranje mitohondrijske membrane uravnava sintezo in raven ATP, tako da lahko vpliva na spomin ljudi tako, da razumno uravnava raven ATP v celici. Nekatere sorodne študije so tudi pokazale, da se bodo sposobnosti učenja in spomina ljudi znatno izboljšale, ko je raven ATP v celicah visoka.

Končno lahko kompleksi notranjih membran mitohondrijev vplivajo tudi na proces smrti možganskih celic. Ko so možganske celice zaradi različnih razlogov pod večjim pritiskom preživetja, lahko zlahka pride do procesa smrti. Kompleks mitohondrijske notranje membrane lahko zaščiti preživetje možganskih celic z uravnavanjem mehanizmov, kot sta apoptoza in avtofagija, s čimer ohranja spomin ljudi.

Zato zgornje študije kažejo, da obstaja neločljiva povezava med kompleksi mitohondrijskih notranjih membran in spominom. S pravilno regulacijo delovanja mitohondrijskega notranjega membranskega kompleksa lahko ljudje izboljšajo svoj spomin, s čimer izboljšajo svojo učno in delovno učinkovitost ter vodijo boljše življenje. Vidimo, da moramo izboljšati spomin, in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj je Cistanche deserticola tradicionalno kitajsko zdravilno sredstvo, ki ima številne edinstvene učinke, eden od njih je izboljšanje spomina. Učinkovitost Cistanche deserticola izhaja iz številnih aktivnih sestavin, ki jih vsebuje, vključno s taninsko kislino, polisaharidi, flavonoidnimi glikozidi itd. Te sestavine lahko spodbujajo zdravje možganov na različne načine.

Kliknite spoznajte 10 načinov za izboljšanje spomina

Encim je sestavljen iz 18 proteinskih podenot, 16 kodiranih jedrnih DNA (nDNA) in dveh kodiranih mitohondrijskih DNA (mtDNA), organiziranih v dveh domenah, FO in F1. Patogenetske različice v genih, ki kodirajo strukturne podenote ali faktorje sestavljanja, so odgovorne za smrtne bolezni pri ljudeh.

Nastajajoči dokazi prav tako poudarjajo vlogo nevrodegenerativnih bolezni ATP-sintazeina, kot so Parkinsonova, Alzheimerjeva bolezen in bolezni motoričnih nevronov, kot je amiotrofična lateralna skleroza.

Posttranslacijska modifikacija, epigenetska modulacija genske ekspresije ATP in ravni beljakovin ter mehanizem mitohondrijskih prehodnih por so bili odgovorni za smrt nevronskih celic in vivo in in vitro modeli za nevrodegenerativne bolezni. V tem pregledu bomo raziskali sestavljanje in delovanje ATP sintaze v fizioloških in patoloških pogojih s sklicevanjem na nedavne študije cryo-EM in z raziskovanjem modelov človeških bolezni.

Ključne besede: mitohondriji; ATP sintaza; celična smrt; nevrodegenerativne bolezni.

1. Uvod

Preživetje celice je odvisno od proizvodnje energije v obliki molekul ATP (adenozin trifosfata), univerzalne energetske valute za vse žive organizme. Mitohondriji, znani kot celična elektrarna, so organeli celice, ki proizvajajo energijo [1].

Edinstvene značilnosti so prisotnost DNA (mtDNA), ki je podedovana izključno od matere. Dvojni nadzor jedrske (nDNA) in mtDNA je odgovoren za kodiranje približno 1500 beljakovin, ki igrajo vlogo pri delovanju in vzdrževanju mitohondrijev.

ATP sintaza (EC 3.6.1.34), znana tudi kot kompleks V, je sestavljena iz 18 proteinskih podenot, 16 kodiranih nDNA in dveh kodiranih mtDNA. Glavna funkcija je pretvorba ADP v ATP, zahvaljujoč protonskemu gradientu, ki ga ustvarjajo kompleksi I do IV in aktiviranje rotorskega mehanizma. Ker so osnovna struktura in katalitični mehanizmi ATP sintaze bistveni v aerobnih celicah, so zelo ohranjeni med vrstami, od bakterij do evkariontov [2,3].

Poleg tega je encim vključen v morfologijo mitohondrijev tako, da prispeva k nastanku notranjih membranskih krist, kar je dogodek, ki se razvije tako, da vključuje membranske "odvečne" podenote [4].

Sintaza ATP je ključni udeleženec celičnega bioenergetskega stroja [5] s poudarjanjem vidne lastnosti "encima življenja". V nasprotnem primeru lahko mitohondrijska disfunkcija nastane zaradi molekularnega preklopa funkcije sintaze ATP, ki se pojavi z modifikacijo "odvečne" podenote s spodbujanjem različnih oblik regulirane celične smrti [6].

Fizio(patološki) pojav lahko vključuje Ca2+-odvisen prepustni prehod mitohondrijske notranje membrane v ione in topljence z molekulsko maso do približno 1,5 KDa [7–9]. Dokazi poudarjajo vlogo tega fascinantnega encimskega kompleksa kot ključnega molekularnega in encimskega stikala med celičnim življenjem in smrtjo ter povečujejo njegovo privlačnost kot farmakološke tarče in zasnove zdravil [10].

Vendar pa lahko mitohondriji sodelujejo tako v procesu razvoja kot v procesu celične smrti, pri čemer so lastnosti odvisne od pojava, ki tvori kanal z visoko prevodnostjo, znan kot mitohondrijske prepustne prehodne pore (mPTP) [11]. Porast starejše populacije v sodobnem družba je postala problem v smislu socialno-ekonomskih obremenitev zaradi večje pojavnosti s starostjo povezanih nevrodegenerativnih bolezni.

Zato je razvoj novih strategij, usmerjenih v te patološke značilnosti, pravočasna tema. Slaba energijska homeostaza, povezana z mitohondrijsko disfunkcijo, izvira iz oslabljenega ali okvarjenega sistema za prenos energije, ki predstavlja glavno biokemično škodo pri različnih genetskih in nevropsihiatričnih boleznih [12].

Pri številnih nevrodegenerativnih boleznih sta agregacija beljakovin in mitohondrijska disfunkcija dva patogena procesa, ki sta odgovorna za nastanek s starostjo povezanih bolezni. Dejansko je mogoče strukturne in funkcionalne okvare mitohondrijev pripisati okvari mitohondrijske dinamike, ki vodi v nevrodegeneracijo in staranje, Alzheimerjevo bolezen (AD), Parkinsonovo bolezen (PD), amiotrofično lateralno sklerozo (ALS) in Huntingtonovo bolezen (HD).

Zaviranje čezmerne cepitve zmanjša pot celične smrti, ki jo sproži mitohondrijska disfunkcija [13]. Zato je morfologija mitohondrijev tesno vpletena v staranje z razkrivanjem globokih, od starosti odvisnih sprememb v membranski arhitekturi.

Sintaza ATP sodeluje pri ustvarjanju morfologije mitohondrijskih krist [4]. Dimeri ATP sintaze so razporejeni v dolgih vrstah na konici krist skupaj s kompleksom MICOS (mitohondrijsko kontaktno mesto in sistem za organiziranje krist) na stičiščih krist in sodelujejo z nasprotnimi učinki na ukrivljenost membrane glede na morfologijo krist [14].

Preoblikovanje membrane, ki ga sproži razstavljanje supramolekularne organizacije ATP sintaze, je podobno vezikulaciji notranje membrane starih mitohondrijev. Po vsej verjetnosti se kriste skrajšajo in sesedejo z disociacijo dimerov ATP sintaze, ki zmanjša ukrivljenost konveksne membrane v notranji mitohondrijski membrani (IMM).

S starostjo povezano zmanjšanje bioenergetike, redoks homeostaze in mitohondrijske kalcijeve kapacitete prispeva k pospešitvi patogeneze. Dejansko je odpoved organizacijske moči pretoka energije v celicah osnova biološke kompleksnosti bolezni pri staranju [15].

2. Zgradba in delovanje ATP sintaze

ATP sintaza je vseprisoten oligomerni kompleks, nameščen v membranah mitohondrijev, kloroplastov in bakterij, ki prenašajo energijo [16]. Transmembransko protonmotorno silo (∆p) uporablja ATP sintaza kot vir energije.

∆p poganja mehanski rotacijski mehanizem s pomočjo v membrano vgrajenega dela encima (FO), povezanega s kemomehansko sintezo ATP iz ADP in Pi na hidrofilnem delu F1 (slika 1). Poleg tega se ∆p, ki nastane z oksidacijo substrata med mitohondrijskim dihanjem, razprši s FO z ustvarjanjem navora rotorja, kar omogoča kooperativni mehanizem spreminjanja vezave ATP na katalitskih mestih med proizvodnjo ATP [17]. Nasprotno pa med hidrolizo ATP encim deluje obratno kot H+črpalka in ponovno oživi IMM.

Ta bifunkcionalni mehanizem prenosa energije ATP sintaze je edinstven v bioloških sistemih [18]. Rotor, vezan na membrano, je sestavljen iz c-obroča osmih enakih vijačnih lasnih struktur v tesnem stiku s podenoto.

Stehiometrija c-obroča je odvisna od vrste in tesno povezana z bioenergetskimi stroški mitohondrijev [2,3].

Vsaka podenota c ima vezavno mesto H+-, ki ga določa ohranjena kislinska stranska veriga (Glu58 pri sesalcih) na C-terminalni vijačnici na sredini IMM, ki je občutljivo na dicikloheksilkarbodiimid in je bistveno pri sintezi ali hidrolizi ATP.

Translokacija H+ poteka med dvema vodnima polkanaloma v podenoti [19], v kateri asimetrična razporeditev narekuje dve nasprotni smeri vrtenja pri sintezi in hidrolizi ATP [20]. Vrtenje c-obroča se prenaša neposredno na domeno F1 z asimetričnim osrednjim pecljem (sestavljenim iz podenote , δ in ε), ki je s "nogo" pritrjeno na c-obroč. Podenota osrednjega stebla prodira vzdolž osrednje osi domene F1, ki vsebuje tri nekatalitske in tri katalitične podenote, ki se izmenjujejo v heksamerni ()3 strukturi okoli osrednjega stebla (slika 1).

Katalitska mesta so nameščena na podenotah na vmesniku s podenotami. Vsaka podenota katalizira reakcijo sinteze ali hidrolize, ki jo poganja ∆p ali fosforilacijski potencial ATP. Med sintezo je rotacija pogleda rotorja s strani matrike v nasprotni smeri urnega kazalca. Nasprotno pa vrtenje rotorja v smeri urinega kazalca podpira hidrolizo ATP.

Vsaka podenota transformira molekulo ATP v popolni rotaciji (360◦). Zato ATP sintaza proizvede ali hidrolizira tri molekule ATP na cikel. Ta koordinatni mehanizem je molekularni dogodek "čudovitega molekularnega stroja", ki ga podpira kooperativni mehanizem spreminjanja vezave strukture ( )3 [21]. Dejansko lahko katalitična mesta prevzamejo tri različne konformacije, za katere je značilna različna afiniteta za adenin nukleotid.

TP, DP in E imajo tri nukleotidna vezana stanja: prvi ima ATP ali analoge ATP na katalitskem mestu, drugi ima ATP ali ADP, tretji pa nima vezanega nukleotida. Afiniteta za adenin nukleotid se zmanjša v odsotnosti ATP in omogoči "zaprto" konformacijo s stanji TP, DP ali "odprto" stanje z E. Encimska kinetika katalitskih mest zahteva koordinacijo nukleotidov z bistvenim kofaktorjem Mg{{1} } [22], ki prispeva k asimetriji katalitskega mesta, kar povzroča različne afinitete za ATP [23].

Nasprotno, vse podenote, ki so vezane na molekulo ATP, se koordinirajo s kofaktorjem Mg2+ in niso podvržene kemični transformaciji. MgATP, vezan na nekatalitska mesta, ima pomembno vlogo pri omogočanju ločitve ADP od mest. Zlasti hidroliza ATP tvori stanje E, obremenjeno z ADP v "pol-zaprti" konformaciji, ki bi lahko zavirala ATP-sintazo v odsotnosti MgATP v nekatalitska mesta [24]. Nedavno so Pinke et al. so razkrili cryo-EM strukturo ATP sintaze z naravnim kofaktorjem Mg2+, ki je na katalitičnih mestih nadomeščen s Ca2+ [25].

Sintaza ATP, ki jo aktivira Ca2+ kot kofaktor, vzdržuje samo monofunkcionalno aktivnost hidrolize ATP, medtem ko sinteza ATP ni dovoljena. V submitohondrijskih delcih, obrnjenih znotraj navzven, hidroliza ATP v prisotnosti Ca2+ določa ugasnitev fluorescence akridina [26]. Nasprotno pa je aktivnost ATPaze modulirana z ∆p [27]. Za te nasprotne rezultate se razpravlja o hidrolizi ATP, odvisni od Ca2+-, povezani z aktivnostjo črpanja H+, tudi če se ohrani enosmerna rotacijska kataliza [28].

Vendar pa patofiziološke vloge hidrolize ATP, podprte s Ca2+-, ne bi smeli raziskovati pri aktivnosti sintaze ATP, (ne)sklopljene s translokacijo H+, temveč pri indukciji konformacijskih sprememb, ki vodijo do tvorbe mPTP [29]. Pomembno je, da statična struktura ob osrednjem rotorju, ki se razteza po celotni dolžini sintaze ATP, deluje kot stator, da prepreči vrtilni moment ( )3 s strani osrednjega stebla.

Periferno steblo (PS) zagotavlja mehanizem prenosa energije encima s hidrofilno encimsko aktivnostjo domene F1, povezano s translokacijo H+ v hidrofobni domeni FO [22,30]. PS je sestavljen iz hidrofilnih in hidrofobnih podenot. Prvi so protein, ki daje občutljivost na oligomicin (OSCP), F6, topni del podenot b in d, vezan na ()3 heksamerno strukturo domene F1, medtem ko hidrofobni del podenot b in A6L tvori vgrajeni del v IMM PS (slika 1).

Vendar pa je preprečevanje vrtenja v prostem teku globularne katalitične strukture domene F1 z rotorjem dovoljeno z izkoriščanjem elastične lastnosti PS. Gibanje tečajev med domenami OSCP lahko olajša prožno spajanje F1 in FO [31].

For more information:1950477648nn@gmail.com