Ali lahko okužba s SARS-CoV-2 povzroči nevrodegeneracijo in Parkinsonovo bolezen? 2. del

3.2. SARS-CoV-2 nevropatologija

Na splošno so nevropatološki znaki primerov obdukcije COVID-19 difuzni edem, glioza z aktivacijo mikroglije in astrocitov, ishemične lezije, intrakranialne krvavitve, arterioskleroza, hipoksično-ishemična poškodba, encefalitis/meningitis in difuzno vnetje [34,35]. ].

Ker lahko difuzni edem povzroči vrsto telesnih simptomov, vključno z utrujenostjo, plitkim dihanjem, glavobolom, omotico itd., ljudje pogosto prezrejo njegov vpliv na spomin. Nekatere študije so pokazale, da simptomi edema pogosto vodijo do slabega spomina pri ljudeh, ker vpliva na delovanje možganov in krvni obtok.

Najprej moramo razumeti, kaj je difuzni edem. To je stanje, ki ga povzroči odvečna tekočina v telesu. Lahko je posledica bolezni srca in ožilja, težav z ledvicami, jeter ali nekaterih zdravil. Simptomi difuznega edema so splošni edem, otekanje rok in gležnjev, edem trebuha itd.

Raziskave kažejo, da lahko simptomi edema povzročijo vrsto reakcij v možganih ljudi, kar vodi v upad kognitivnih sposobnosti in spomina. Na primer, simptomi edema lahko povzročijo ishemijo in hipoksemijo v možganih, kar lahko vodi do smrti živčnih celic v možganih in posledično vpliva na kognitivne funkcije ljudi. Hkrati bodo simptomi edema povzročili kopičenje velike količine tekočine v človeškem telesu, kar bo vplivalo na ravnovesje soli, hormonov in drugih snovi, kar bo dodatno vplivalo na kognitivne sposobnosti in spomin ljudi.

Vendar pa nam lahko vključevanje pozitivnih misli pomaga izboljšati negativne učinke difuznega edema in s tem izboljšati naš spomin. Na primer, simptome edema lahko izboljšamo z zdravim načinom življenja, kot sta razumna prehrana in zmerna vadba. Poleg tega nam nekatere tehnike za uravnavanje čustev, kot so globoko dihanje, joga in meditacija, lahko pomagajo tudi zmanjšati simptome edema in s tem izboljšati spomin.

Poleg tega lahko izboljšamo spomin tudi z nekaterimi kognitivnimi treningi, kot je branje, učenje novih stvari, igranje intelektualnih iger itd. Te vaje nam lahko pomagajo izboljšati razmišljanje in koncentracijo, s čimer se izboljšajo negativni učinki simptomov edema.

Difuzni edem sicer vpliva na spomin ljudi, vendar lahko njegove učinke premagamo s pozitivnim razmišljanjem in načinom življenja. S temi prizadevanji lahko ohranimo zdravo telo in oster spomin, izboljšamo kakovost življenja ter postanemo bolj izpolnjeni in srečni. Razvidno je, da moramo izboljšati spomin, in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj ima Cistanche deserticola antioksidativne, protivnetne učinke in učinke proti staranju, kar lahko pomaga zmanjšati oksidacijo in vnetne reakcije v možganih, s čimer ščiti zdravje živčnega sistema. Poleg tega lahko Cistanche deserticola spodbuja tudi rast in popravilo živčnih celic ter tako izboljša povezljivost in delovanje nevronskih mrež. Ti učinki lahko pomagajo izboljšati spomin, učenje in hitrost razmišljanja ter lahko tudi preprečijo razvoj kognitivnih motenj in nevrodegenerativnih bolezni.

Kliknite Spoznajte načine za izboljšanje delovanja možganov

Bolniki s hudo boleznijo COVID-19 so pokazali zmanjšanje števila nevronov in povečanje števila aktiviranih mikroglijskih celic in astrocitov ter višje ravni vnetnih citokinov, izmerjenih s qPCR [36]. Ujemanje s hipotezo o hematogeni invaziji v možgane, Paniz-Mondolfiet al. odkrili virus v endoteliju kapilar in nevronih v tkivu čelnega režnja bolnika s COVID-19 [11,37].

Virusa niso opazili v celicah glije in vivo [11]. Druga skupina je podobno ugotovila, da SARS-CoV-2 daje prednost endotelijskim celicam CŽS z receptorjem ACE2-, izraženim v celicah gladkih mišic krvnih žil [38]. ].

Bolezen malih žil je bila ugotovljena v petih od devetih primerov obdukcije COVID-19; vendar je bil SARS-CoV-2 odkrit le v enem primeru z imunohistokemijo [39]. Odkrivanje SARS-CoV-2v možganih s PCR je bilo enako težko; največja virusna obremenitev je bila dokumentirana v olfaktornem bulbusu, medtem ko je bila PCR SARS-CoV-2 večkrat negativna v substantianigra [30,34,40].

Pri virusnem encefalitisu na splošno pa se virusna prisotnost redko odkrije (npr. pri encefalitisu, ki ga povzroči herpesvirus, arbovirus ali enterovirus) [6]. Možgani primerov obdukcije COVID-19 so pokazali aktivacijo mikroglije v vohalnem bulbusu , čelni korteks, hipokampus in najbolj vidno v možganskem deblu, medtem ko se zdi, da limfociti niso bili aktivirani [39].

Zanimivo je, da so bolniki z delirijem v anamnezi med COVID-19 pokazali več mikroglialne aktivacije v hipokampusu [39]. Bolnikov s sepso in brez nje ni bilo mogoče nevropatološko razlikovati, kar je v nasprotju s splošno hipotezo, da se nevropatologija razvije sekundarno po citokinski nevihti med septično boleznijo [39].

3.3. SARS-CoV-2 nevrovnetje/biomarkerji

Poleg neposrednega vpliva SARS-CoV-2 na možgane z vdorom v centralni živčni sistem se veliko razpravlja o sekundarnih učinkih na možganske funkcije zaradi sistemskih sprememb v poteku bolezni.

Preiskave možganskega tkiva, bioloških tekočin in sistemske reakcije so pokazale (nevro)vnetni odziv, ki ga je sprožil COVID-19. Ugotovljeno je bilo, da je med akutnim COVID-om povišanih več citokinov v krvi-19, medtem ko so bile povišane ravni v cerebrospinalni tekočini (CSF) niso odkrili vnetnih markerjev [41]. Serumske ravni IL-4, IL-10, IL-6 in IL1 so bile pri bolnikih s COVID-19 povišane [33,42,43]. Znano je, da IL-1- in IL-6 sprožita nevrovnetje [9].

Protitelesa SARS-CoV-2 so pogosto odkrili v cerebrospinalni tekočini bolnikov s COVID-19, čeprav to ne dokazuje intratekalne proizvodnje protiteles [41,44,45]. Odkrivanje virusa s PCR iz CSF je bilo v večini primerov nemogoče [41,44,45].

Le nekaj avtorjev je opisalo občasne pozitivne rezultate SARS-CoV-2 PCR iz CSF pri bolnikih s hudimi cerebralnimi simptomi [46–48].

Analiza označevalcev, ki kažejo na lezije osrednjega živčevja, je pokazala povišane ravni lahke verige nevrofilamentov (NfL) in glialnih fibrilarnih kislih beljakovin (GFAP) v plazmi bolnikov z zmerno do hudo boleznijo COVID-19 [17,49]. Poleg tega so imeli trije od osmih bolnikov s hudo obliko COVID-19 znake porušene krvno-možganske pregrade, eden je imel specifično intratekalno sintezo protiteles, štirje pa so bili pozitivni na 14-3-3 v cerebrospinalni tekočini [44].

The data on CSF pleocytosis are controversial so far. A case series of 15 patients and a review summarizing CSF white blood cell counts of 409 COVID-19 patients with neurological symptoms observed frequent pleocytosis (defined as >5 celic/µL) v 36 % od 15 in 17 % od 409 primerov [30, 50].

Po drugi strani je serija primerov 13 bolnikov s COVID-19 in encefalopatijo ali epileptičnimi napadi poročala o pleocitozi cerebrospinalne tekočine le v enem primeru, podobno kot v študiji z 18 bolniki s COVID-19 in nevrološkimi zapleti, ki so odkrili pleocitozo v štirih primerih in poročali, da so vsi štirje verjetno posledica kontaminacije krvi [51, 52].

Sun et al. je raziskoval tovor zunajceličnih veziklov, obogatenih z nevroni, in zanimivo odkril povišan NfL, amiloid-, nevrogranin, tau in fosforiliran tau pri bolnikih s COVID-19, kar implicira možne nevrodegenerativne procese [42].

Odnesite domov sporočila 1. poglavja (oddelek 3):1. Verjetno je lahko SARS-CoV-2 nevrotropen, saj je bilo to v preteklosti dokazano za druge človeške koronaviruse (HCov-OC43, Hcov-229E, SARS-CoV, MERS-Cov).2.

Obstajajo tri možne poti nevroinvazije SARS-CoV-2: transnevronska pot prek olfaktornega živca, hematogena pot prek vaskularnega endotelija ali prepustne krvno-možganske pregrade in "mehanizem trojanskega konja" z infiltracijo imunskih celic in posledično invazijo v CŽS preko diapedeze.3. Nevropatološko vodi SARS-CoV-2 do aktivacije mikroglije v različnih območjih CNS.4. SARS-CoV-2 sproži nevroinflamatorni odziv s povišanimi serumskimi ravnmi več citokinov (npr. IL-1, IL-6) in povišanimi označevalci, kot sta NfL in GFAP v cerebrospinalni tekočini, kar kaže na lezije CŽS.

4. 2. poglavje

Virusna okužba in nevrodegeneracija

Poleg pandemije COVID-19 obstajajo obsežni (epidemiološki) dokazi, ki povezujejo druge virusne okužbe z nevrodegenerativnimi boleznimi, zlasti s PB in AD, kar bomo pregledali v naslednjih poglavjih.

Ideja, da lahko virusne okužbe spodbujajo nevrodegeneracijo, se je prvič razvila pri letargičnem encefalitisu po epidemiji španske gripe na začetku 20. stoletja [53]. Od takrat se je vedno znova domnevalo, da obstaja povezava med okužbami in nevrodegenerativnimi boleznimi. Meta-analiza 287.773 bolnikov s PB in 7.102.901 kontrol je pokazala, da so imeli posamezniki, ki so v preteklosti poročali o okužbah, povečano tveganje za PB (razmerje obetov 1,20) [54].

Ta učinek je bilo mogoče pripisati predvsem bakterijskim okužbam [54]. V skladu s tem je novejša študija odkrila "večjo infekcijsko breme", opredeljeno z obstojem več protiteles proti različnim virusom in bakterijam v krvi bolnikov s PD [55]. Natančneje, pokazalo se je, da je tveganje za PD povečano po okužbi z VZV (prilagojeno razmerje tveganja, 1,17), bolniki s PD pa so bili pogosteje seropozitivni za EBV [56, 57].

HCV je dobro uveljavljen dejavnik tveganja za PD, tako kot okužba s HSV-1 za razvoj AD [58–61]. Virusi gripe so bili vključeni v kontekst s PD, ker je imel letargični encefalitis fenotip Parkinsonove bolezni, in predlagan je bil virus influence kot povzročitelj španske gripe [53].

Poleg tega je okužba s H1N1 povzročila vztrajno mikrogliaaktivacijo kot znak kroničnega nevrovnetja pri miših divjega tipa [62]. H5N1 je v skladu s tem povzročil mikroglialno aktivacijo in agregacijo -sinukleina pri miših, kar je povzročilo izgubo dopaminergičnih nevronov v črni substanci, kar je prepoznano kot patološki znak PD [63]. Poleg tega so virus influence A odkrili posmrtno v substantii nigra bolnikov s PD [64].

Nedavna študija primera in kontrole z uporabo podatkov iz danskega nacionalnega registra bolnikov je pokazala, da je bila diagnoza gripe povezana z razvojem PD do deset let pozneje (razmerje obetov 1,73) [65].

Zato obstaja sum na močno povezavo med virusi gripe in PD, vendar jo je treba dodatno razjasniti. Virus japonskega encefalitisa povzroča parkinsonski fenotip med akutno boleznijo, vendar so tri do pet let po virusni okužbi opazili celo vztrajen parkinsonizem z lezijami MRI v substanti nigra [66]. ].Virus Zahodnega Nila lahko med akutno okužbo povzroči tudi parkinsonizem.

V postmortalnih študijah so pri bolnikih, okuženih z virusom Zahodnega Nila, odkrili povišane ravni β-sinukleina [57,67,68]. Zanimiva hipoteza o delovanju -sinukleina je bila razvita v -sinuklein-nockout mišjem modelu po okužbi z Zahodnim Nilom [67].

Odsotnost -sinukleina v tem modelu je povzročila katastrofalno napredovanje bolezni, kar kaže na zaščitno vlogo -sinukleina pred virusno okužbo [57,67]. Predpostavljeno je bilo, da -sinuklein zajame virusne delce kot celični obrambni mehanizem, ki vztraja po okužbi, kar vodi do njegove patološke agregacije in poznejših nevrotoksičnih učinkov.

Isti mehanizem je bil predlagan za -amiloid, ki lahko ujame HSV-1 in zavira njegovo replikacijo in vstop virusa in vitro in in vivo [69,70]. Okužba s HSV-1 je bila v različnih raziskavah in vitro in in vivo označena kot dejavnik tveganja za bolezen predvsem pri AD, pa tudi pri PD [71,72]. A2.56-O kratnem povečanem tveganju za razvoj demence so poročali v retrospektivni kohortni študiji z 8362 bolniki z akutno okužbo s HSV-1 ali HSV-2 [60].

Trenutno poteka študija faze 2, ki raziskuje, ali lahko valaciklovir upočasni napredovanje AD pri bolnikih s HSV-1 (clinicaltrials.gov NCT03282916) [70].

Obstajajo različne študije, ki kažejo na vpletenost adaptivnega imunskega sistema v razvoj nevrodegeneracije. Študije asociacij na celotnem genomu so odkrile povezavo specifičnih alelov gena glavnega histokompatibilnega kompleksa II s PD in T-celice bolnikov s PD so pokazale, da reagirajo na -sinukleinske epitope [73].

Druga skupina je pokazala, da Th17-T-celice prispevajo k patogenezi PD v modelu celične kulture PD z uporabo induciranih pluripotentnih matičnih celic (iPSC) [74]. Nedavno je bilo ugotovljeno, da T-celice mejijo na Lewyjeva telesca in dopaminergične nevrone v možganih bolnikov z demenco z Lewyjevimi telesci in stimulacija CD4+ T-celic s fosforiliranim -sinukleinskim epitopom je povzročila povečan IL-17 proizvodnja kot znak Th17-odziva [75].

Odnesite domov sporočila iz 2. poglavja (oddelek 4): 1. Številne epidemiološke študije povezujejo različne (virusne) okužbe s PB, saj imajo posamezniki z določenimi okužbami povečano tveganje za PB.

2. Protein -sinuklein bi lahko fiziološko deloval kot obrambni mehanizem proti okužbi, ki ujame virusne delce, kar bi lahko vodilo do njegove patološke agregacije in poznejših nevrotoksičnih učinkov PD.

3. Vpletenost adaptivnega imunskega sistema v razvoj nevrodegenerativnih bolezni je vse bolj vpletena v podporo hipotezi, da lahko okužbe in s tem aktivacija imunskega sistema sprožijo nevrodegenerativne kaskade.

5. 3. poglavje

5.1. Splošne posledice SARS-CoV-2 pri nevrodegeneraciji

Prej obravnavani mehanizmi virusnega nevrotropizma in nevrovnetja postavljajo vprašanje, ali je po bolezni COVID-19 pričakovati dolgoročno nevrodegeneracijo.

SARS-CoV-2 in potencialno patogene beljakovine, ki sodelujejo pri nevrodegeneraciji, so povezale različne študije. Ugotovljeno je bilo, da se vezna domena receptorjev koničastih proteinov veže na heparin in proteine, ki vežejo heparin, vključno z amiloidom, -sinukleinom, tau, prionom in TDP-43, kar lahko sproži patološko združevanje teh proteinov, kar povzroči nevrodegeneracijo [76, 77].

Enak mehanizem je opisan za HSV-1, ki katalizira agregacijo amiloida - in vitro in in vivo in je dobro uveljavljen dejavnik tveganja za AD [76,78]. Pred kratkim je bilo dokazano, da virusni delci (vključno s koničastim proteinom SARSCoV-2) olajšajo širjenje protopatskih semen s spreminjanjem medceličnega prenosa tovora [79]. Virusi uporabljajo različne strategije za prevzem nadzora nad funkcijami gostiteljske celice, kot so poseganje v avtofagijo in mitohondrijske ali lizosomske funkcije, ki so vpletene tudi v razvoj nevrodegenerativnih bolezni [80].

SARS-CoV-2 spremeni avtofagijo ter mitohondrijske in lizosomske funkcije v okuženih pljučnih celicah [81]. Poleg tega lahko virusne spremembe v proteostazi gostiteljske celice povzročijo pospešeno "staranje" okuženega tkiva, kar lahko nato spodbudi nevrodegenerativne procese ki so pogosti v starajočih se celicah [80].

Ferozenscenca je z železom posredovan proces prezgodnjega staranja celic, ki ima za posledico z železom povzročeno motnjo popravljanja DNK in s tem nevrodegeneracijo [82]. Zanimiv vidik virusnih zmožnosti je indukcija ferozenscence v gostiteljskih celicah za olajšanje replikacije virusa [82]. Ti podatki podpirajo idejo, da lahko okužbe s SARS-CoV-2 povzročijo spremembe, ki spodbujajo nevrodegenerativne kaskade.

5.2. COVID-19 in možni mehanizmi, povezani s Parkinsonovo boleznijo

V tem razdelku je obravnavanih več povezav med COVID-19 in razvojem PD.

Leta 1985 so opazili, da je okužba miši z virusom mišjega hepatitisa (ki je bil identificiran kot mišji analog človeškega Coronaviridae) povzročila mildencefalitis in odlaganje virusnih antigenov večinoma v subtalamičnem jedru in substantii nigra [83].

To je povzročilo kasnejšo gliozo v teh regijah, kar kaže na povezavo med virusom in PD/postencefalitičnim parkinsonizmom [83]. Ugotovljeno je bilo, da so protitelesa proti Coronaviridae povišana v cerebrospinalni tekočini bolnikov s PD v primerjavi s kontrolnimi skupinami že leta 1992 [84]. Doslej so poročali o treh primerih pojava PD v pravočasni korelaciji z boleznijo COVID-19; vendar jasne vzročne povezave ni bilo mogoče ugotoviti [85].

Nedavno sta bila objavljena dva primera bolnikov, pri katerih se je razvil encefalitis, povezan s COVID-19-, s progresivnim tipičnim parkinsonizmom in spremembami FDG-PET, ki spominjajo na postencefalitični parkinsonizem [86]. Več mehanizmov, s katerimi lahko COVID-19 prispeva k razvoj PD so predhodno pregledali in razpravljali: vaskularni inzulti v nigrostriatnem sistemu bi lahko vodili do kasnejšega parkinsonizma [87].

Poleg tega citokinska nevihta, povezana s hudo boleznijo COVID-19, sproži nevrovnetje in posledično nevrodegeneracijo [33,87]. Sistemske ravni IL-6 so povišane pri COVID-19 in majhna prospektivna opazovalna študija je pokazala, da je višja raven IL-6 povezana s povečanim tveganjem za razvoj PD [88].

For more information:1950477648nn@gmail.com