Intranazalni insulin za Alzheimerjevo bolezen 3. del

Obstaja nekaj eksperimentalnih podpor za domnevo, da lahko insulinska rezistenca v možganih prispeva k razvoju AD neodvisno od sistemskih napak v signalizaciji insulina (kot pri sladkorni bolezni tipa 2) [npr. 92, 167–169].

Sladkorna bolezen je resna presnovna bolezen, ki povzroča različne škodljive učinke na organe po celem telesu. Eden od teh je vpliv na delovanje možganov, vključno s spominom.

Vendar sladkorna bolezen ne pomeni nujno, da bo povzročila izgubo spomina ali amnezijo. Ohranjanje ravni sladkorja v krvi pod nadzorom in ohranjanje zdravega načina življenja lahko pomaga preprečiti to stanje.

Vzdrževanje zdrave ravni krvnega sladkorja lahko pomaga preprečiti poškodbe spomina s spodbujanjem zdravih možganskih celic. Kadar krvni sladkor ni dobro nadzorovan, se bo velika količina sladkorja nabrala v možganskem tkivu in krvnih žilah, kar bo povzročilo oksidativni stres, nevrovnetje in celo celično smrt, zaradi česar bodo ljudje imeli slab spomin.

Poleg uravnavanja krvnega sladkorja je ohranjanje zdravega življenjskega sloga pomemben način za preprečevanje motenj spomina. Številne študije so pokazale, da lahko zmerna telesna dejavnost, uravnotežena prehrana, vzdrževanje dobrih vzorcev spanja in izogibanje nezdravemu življenjskemu slogu, kot sta tobak in alkohol, preprečijo, da bi sladkorna bolezen poškodovala spomin.

Če povzamemo, čeprav lahko sladkorna bolezen negativno vpliva na spomin, obstaja veliko načinov za zaščito in izboljšanje spomina. Dokler nadzorujejo krvni sladkor in vodijo zdrav način življenja, imajo lahko sladkorni bolniki tudi dober spomin. Verjamemo, da lahko vsak z zdravim življenjskim slogom prepreči in se spopade s škodljivimi učinki sladkorne bolezni. Vidi se, da moramo izboljšati spomin in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj lahko Cistanche deserticola uravnava tudi ravnovesje nevrotransmiterjev, kot je povečanje ravni acetilholina in rastnih faktorjev. Te snovi so zelo pomembne za spomin in učenje. Poleg tega lahko Cistanche deserticola izboljša pretok krvi in ​​spodbuja dostavo kisika, kar lahko zagotovi, da možgani prejmejo dovolj hranil in energije, s čimer se izboljša vitalnost in vzdržljivost možganov.

Kliknite spoznajte 10 načinov za izboljšanje spomina

Postmortalne analize možganov bolnikov z AD so pokazale zmanjšanje izražanja messenger RNA in beljakovin inzulina in insulinskih receptorjev ter inzulinu podobnega rastnega faktorja-1 in inzulinu podobnega rastnega faktorja-2 skupaj z znaki zmanjšanega nižjega toka insulinski signalni mehanizmi, ki so bili povezani z označevalci bolezni AD [167]. Takšne spremembe lahko povzročijo negativne posledice za popravilo nevronov, kalitev dendritov in diferenciacijo [170] ter poslabšajo plastičnost nevronov s škodljivimi učinki na glutamatergične in holinergične poti [137, 171].

V kasnejših in zelo sofisticiranih analizah posmrtnih tkiv hipokampusa pri starejših posameznikih z AD ali brez njega, brez sladkorne bolezni v anamnezi, so odkrili indikatorje disregulacije inzulinskih signalnih poti [168]: v novi paradigmi ex vivo stimulacije so bile inzulinske signalne kaskade močno oslabljene. tkivo hipokampusa bolnikov v primerjavi s kontrolnimi skupinami, ki se ujemajo glede na starost in spol, in te okvare so bile negativno povezane z rezultati kognicije in spomina.

V nadaljnjih postmortalnih analizah inzulinskega signaliziranja v skorji srednjega frontalnega vijuga pri 150 posameznikih (povprečna starost ob smrti, 87 let, 48 % žensk) ni bilo razlik med posamezniki s sladkorno boleznijo ali brez nje v fosforilaciji IRS1 (pS307IRS1/celotni IRS1) in fosforilaciji Akt (pT308Akt1/skupni Akt1); slednji je bil zelo pomembno povezan s sestavljenimi rezultati patologije AD [172].

(V nasprotju s prejšnjimi ugotovitvami iz iste skupine [168] fosforilacija serina IRS1 v tem vzorcu ni bila povezana s kognitivno patologijo AD.) Zdi se, da je koncentracija insulina v cerebrospinalni tekočini bolnikov z AD nerešeno vprašanje, kot kažejo nekatera poročila. so pokazali povečane [173] ali, nasprotno, znižane ravni [174, 175], medtem ko druge ugotovitve kažejo na normalne koncentracije [176, 177]; morebitni prispevek morebitnih okvar pri proizvodnji inzulina v osrednjem živčevju je zanimiva, čeprav razpravljana tema [9, 11, 86, 103].

Poslabšanje očistka in razgradnje A zaradi insulinske rezistence se obravnava kot mehanizem, ki poveča tveganje za AD [178] in se lahko izboljša z dajanjem insulina [179–181]. Pri miših 3 × TgAD, modelu AD pri glodavcih, je insulin IN v primerjavi z dajanjem placeba 2 meseca izboljšal meritve kratkoročnega spomina (prostorsko učenje v Morrisovem testu vodnega labirinta in prepoznavanje novih predmetov), ​​izboljšalo depresivno podobno vedenje (ocenjeno po repu). suspenzija in test s prisilnim plavanjem) in zmanjšani označevalci patologije bolezni, tj. fosforilacija tau v hipokampusu in frontalnem korteksu ter hipokampalne koncentracije oligomerov A in 3-nitrotirozina [182].

Te ugotovitve razširjajo prejšnja opažanja v poskusih na živalih (npr. [83, 183]). Domneva se tudi, da na odpornost na možganski inzulin poleg apoE ɛ4 in zunaj njega vplivajo genetski dejavniki. Na primer, subjekti s polimorfizmom gena FTO rs8050136 kot tudi nosilci polimorfizma Gly972Arg IRS1 kažejo zmanjšan cerebrokortikalni odziv na intravenski insulin [184, 185].

4.3 Učinkovitost in varnost intranazalnega insulina za AD

Samo ena študija je doslej predstavila neposredne dokaze o privzemu inzulina v cerebrospinalni tekočini po intravenskem vnosu pri ljudeh [54].

Čeprav študije na živalih dokončno podpirajo domnevo, da se snovi, ki jih daje IN (vključno z insulinom), zlahka prenesejo v predel možganov [59], je nadaljnja eksperimentalna potrditev biološke uporabnosti insulina IN, nenazadnje pri bolnikih z AD in sorodnimi motnjami ter starejših posameznikih, bi bil dobrodošel dokaz o učinkovitosti dajanja insulina IN.

Kljub temu ustrezni poskusi na drugih peptidih, kot je oksitocin [186], potrjujejo izvedljivost dajanja IN peptida. Glede na pomanjkanje učinkov na primarne izide v nedavnem kliničnem preskušanju IN insulina faze II/III na več lokacijah za MCI in AD [145], bi trenutno razpoložljive naprave za dostavo zdravil IN lahko koristile nadaljnji optimizaciji [187].

Naprava, uporabljena v tem preskušanju, ki temelji na tekočem hidrofluoroalkanskem pogonskem plinu za izbris odmerjenega odmerka insulina skozi konico nosu in je dosegla zelo visoke stopnje adherence, še ni bila testirana pri bolnikih z AD, vendar se je izkazala za učinkovito v poskusih na živalih [59]. V tem kontekstu je treba opozoriti, da se CSF poveča po IN dajanju insulina [54] in množico funkcionalnih učinkov [62–65, 69, 72, 81, 114, 128, 188] pri ljudeh so opazili v poskusih, ki so uporabljali preprosto pršilo. atomizer za sprožitev transporta inzulina v možgane. (Ne glede na farmakokinetične vidike lahko enako rečemo za IN oksitocin [189]).

Zato se zdi vredno razmisliti, ali so naprave za dostavo, ki vključujejo naprednejšo, a morda manj robustno zanesljivo strojno opremo ali elektronske komponente, bistvenega pomena za doseganje uspešnega vnosa hormonov, ki jih daje IN, v možgane. Medtem ko je specifično ciljanje na zgornjo tretjino nosne votline za optimalno doseganje vohalnega epitelija vsekakor koristna ideja [59], funkcionalne ocene MRI regionalnega cerebralnega krvnega pretoka potrjujejo učinkovitost osnovnih naprav za pršilo za nos [190].

Glede na to, da so visoka starost [191] in kognitivne okvare, vključno z AD [192], povezane z okvaro voha, ki se lahko poslabša zaradi atrofije nosne membrane in nosnih obstrukcij, so prizadevanja za izboljšanje biološke uporabnosti intranazalno danih zdravil upravičena.

Zanašajoč se na primer na uporabo nosilcev nanodelcev [193], peptidov, ki prodrejo v celice [194], fokusiranega ultrazvoka [195] in drugih ojačevalcev absorpcije [196], so dali obetavne rezultate in lahko bi pričakovali, da bodo povečali nosni vnos inzulina ob ohranjanju varnostnega profila in nizke sistemske izpostavljenosti, povezane z dajanjem IN.

Zdravljenje z insulinom ni povečalo koncentracije insulina v cerebrospinalni tekočini ne glede na napravo za dajanje v preskušanju faze II/III, vendar so bile meritve opravljene ob posameznih časovnih točkah med izhodiščem in po 12 mesecih dajanja; avtorji sklepajo, da je treba pred uporabo v kliničnih preskušanjih najbolje zbrati neposredne (pridobljene s cerebrospinalno tekočino ali slikanje) dokaze o zmožnosti naprave IN, da cilja na CŽS[145].

Kot stransko opombo velja omeniti posebnost inzulina IN. Vsi tukaj opisani poskusi pri zdravih udeležencih in kliničnih kohortah so uporabljali formulacije insulina (npr. Novolin R, Humulin R, Levemir), ki vsebujejo m-krezol (meta-krezol), pomožno snov z izrazitim vonjem po "premogovem katranu", ki je zelo opazen (in včasih poročali, da je neprijetno) med uporabo IN.

Pri poskusih z navzkrižno zasnovo [npr. 63–65, 114, 128] se zato zdi obvezna uporaba raztopine razredčila/nosilca v placebopogoju, da se prepreči prezgodnje razkritje. Čeprav se ta previdnost lahko zdi manj pomembna za vzporedne študije, ki udeležence izpostavijo le enemu zdravljenju [npr. 70, 136, 138, 139, 143], je možno, da intenziven vonj insulinskih raztopin povzroči močnejše pričakovane učinke kot placebo brez vonja, s potencialno posledice za kognitivne rezultate (morda celo v ustreznih študijah na živalih).

V nedavnem preskušanju faze II/III je bil ta potencialni moteč dejavnik izključen z uporabo razredčila za placebo [145]. Glavna učinkovitost izboljšanja spominske funkcije s povečanjem možganskega inzulinskega signaliziranja z IN dovajanjem insulina pri zdravih udeležencih, pa tudi pri posameznikih z MCI ali AD, je bila dokazana. dokazano v zgoraj obravnavanih študijah. Medtem ko so znake modulacijskega učinka apoE-ε4 na nevrofunkcionalni učinek inzulina IN pri bolnikih z AD večkrat odkrili ([134, 135, 138, 139]; glej zgoraj) in poskusi na živalih namigujejo na potencialno temeljnih mehanizmov [197], so potrebne sistematične preiskave pri ljudeh, da bi razjasnili pomen apoE-ε4 pri odzivu na inzulin [198], tudi o vlogi presnove glukoze v možganih.

Poskusi, ki so temeljili na FDG-PET pri odraslih srednjih let, pri katerih obstaja tveganje za razvoj AD, so razkrili povezavo med sistemsko inzulinsko rezistenco in nižjo presnovo glukoze v levem temporalnem medialnem režnju, kar je napovedovalo oslabljeno takojšnjo in zapoznelo zmogljivost spomina, vendar ni vplivalo na status apoE-ε4; vendar so nosilci enega ali dveh alelov ε4 pokazali zmanjšan globalni metabolizem glukoze [199].

Miši, ki nosijo različico apoE ɛ4, v primerjavi s kontrolami, ki nosijo alel ɛ2, za katerega se domneva, da deluje zaščitno, kažejo zmanjšan transport glukoze BBB [200], kar nakazuje, da večje tveganje za AD pri nosilcih apoE ɛ4 morda delno izhaja iz zmanjšanega transporta glukoze v možgane. [201]. Glede na ta in sorodna poročila o okvarjeni presnovi glukoze v možganih pri AD ([npr. [202, 203]) bi lahko ugibali, da je z inzulinom povzročeno izboljšanje kognitivnih funkcij pri bolnikih z okvarjenim spominom, ki se pojavi v minutah, vsaj deloma izhaja iz povečanj incerebralni metabolizem glukoze.

Glede na to, da se zdi, da je odsotnost apoE ɛ4 predpogoj za kognitivni učinek insulina IN, so verjetni dodatni od glukoze neodvisni mehanizmi; trdili so tudi, da lahko povečan privzem glukoze posreduje pri akutnih učinkih inzulina IN, medtem ko je lahko dolgotrajno zdravljenje potrebno za induciranje izboljšav sinaptične plastičnosti [204]. V nedavnih analizah vzorcev plazme, dobljenih pred in po 4 mesecih dajanja IN insulina v primerjavi s fiziološko raztopino pri udeležencih z MCI [205], so se zrcalili ugodni kognitivni izidi (ADAS-Cog) kot odziv na 20-IU odmerek IN insulina [143]. s spremembami v biomarkerjih nevronskih zunajceličnih veziklov inzulinske rezistence (pS312-IRS-1, pY-IRS-1), za katere je znano, da so povečani pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 ali AD in obravnavani kot lahko dostopen marker odpornosti možganov na inzulin [25].

Ta izid, za katerega se je zdelo, da je omejen na nosilce apoE ε4, ki niso nosilci, kaže na vključitev nevronske insulinske kaskade. Metaanaliza učinkovitosti in sprejemljivosti antidiabetičnih zdravil (inzulina IN, pioglitazona, rosiglitazona, metformina in liraglutida) za MCI in AD, ki je obsegala 19 študij, objavljenih do januarja 2018, je pokazala, da antidiabetična zdravljenja na splošno izboljšajo kognitivno delovanje [206]. Tako lahko pristopi za premagovanje inzulinske rezistence osrednjega živčevja na primer izkoristijo učinke glukagonu podobnega peptida -1 [207] ali metformina, ki se rutinsko predpisuje za sladkorno bolezen tipa 2 [208] inzulinsko senzibilizirajoče učinke.

Metformin je izboljšal spomin in zmanjšal koncentracijo A, hiperfosforiliranega tau in aktivirane mikroglije v ADmišjih modelih skupaj z znaki izboljšanega insulinskega signaliziranja v možganih [209, 210]. Na podlagi obetavnih učinkov metformina na zmogljivost spomina pri posameznikih z MCI, vendar brez sladkorne bolezni [211], poteka preskušanje faze II (NCT04098666) pri bolnikih z MCI ali AD.

Medtem ko so začetne študije obetale tudi dobre napovedi za uporabo agonista peroksisomskega proliferatorja aktiviranega receptorja rosiglitazona [212], kasnejša klinična preskušanja niso pokazala izboljšav primarne končne točke AD [213]. Poleg tega je bilo nedavno preskušanje pioglitazona na več mestih pri zdravih udeležencih, starih 65 let ali več, z visokim genotipsko določenim tveganjem za razvoj kognitivnih motenj zaradi AD, predčasno prekinjeno zaradi pomanjkanja učinkovitosti (NCT01931566 [214]). Prav tako je treba opozoriti, da posegi v življenjski slog za izboljšanje prehranjevalnih navad [215] in povečanje telesne dejavnosti [216] obetajo nekaj izboljšanja kognitivnih motenj in AD, po možnosti z izboljšanjem signalizacije insulina v možganih.

Varnostni profil insulina IN je bil sistematično pregledan [58] (za nadaljnja poročila glejte [132, 217]). V 38 študijah o akutnem dajanju inzulina IN, ki so vključevale 1092 udeležencev, niso poročali o neželenih učinkih ali primerih hipoglikemije. V osemnajstih študijah je bilo uporabljeno dolgotrajno dajanje, ki je trajalo od 21 dni do 9,7 let, in skupno število 832 udeležencev.

Edini simptomatski primer hipoglikemije v teh študijah je bil opisan po dajanju placeba v obliki pršila [218]. Ugotovljeno je bilo, da je draženje nosne sluznice najpogosteje poročan stranski učinek in da je IN pot za dajanje insulina varna in dobro prenašana tako med akutno kot kronično uporabo. Te ugotovitve so bile potrjene v povezanih metaanalizah [206] in najnovejšem preskušanju INinsulina [145], ki ni odkril nobenih kazalcev klinično pomembnih neželenih učinkov kot rezultat dnevnega dajanja 40 i.e. insulina z dvema različnima pripomočkoma za dajanje.

5 Zaključne opombe

Omeniti je treba nekaj opozoril. Glede na hiperinzulinemijo, ki spremlja periferno inzulinsko rezistenco, bi lahko trdili, da (relativno) zmanjšanje CSFinsulina, opaženo pri debelih posameznikih [36] in v nekaterih poskusih pri bolnikih z AD [174, 175], predstavlja zaščitni mehanizem, ki omejuje hiperinzulinemijo CNS in potencialno škodljive posledice celične insulinske rezistence v poteh CNS.

Ta špekulativna predpostavka je v skladu z opažanji od odmerka odvisnih učinkov dajanja insulina IN na spominsko funkcijo, o katerih smo razpravljali zgoraj. Akutno dajanje insulina IN posameznikom z AD je izboljšalo verbalni priklic spomina pri nižjih (20 ie), vendar ne višjih odmerkih (do 60 ie); pri nosilcih alela apoE ε4 je bilo ugotovljeno, da višji odmerki celo ogrožajo delovanje spomina[135]. Ugotovljeno je bilo, da akutna zmerna evglikemična hiperinzulinemija pri zdravih posameznikih poveča označevalce vnetja osrednjega živčevja in tvorbo A [144], ki oba povečata tveganje za razvoj kognitivnih motenj.

Vendar pa je bilo ugotovljeno, da provnetni in vitro učinki na glialne celice izginejo pri višjih koncentracijah inzulina [219] in insulin IN zmanjša nevrovnetje in volumen hipokampalezije v modelu travmatične možganske poškodbe pri podganah [28] (za razpravo o tem glejte [220, 221] inzulinska signalizacija in vnetni procesi pri nevrodegenerativnih motnjah). Domnevo, da lahko hiperinzulinemija CNS spodbuja možgansko insulinsko rezistenco, podpirajo poskusi in vitro, ki kažejo, da dolgotrajna (4–24 h) izpostavljenost hipotalamičnih celic visokim koncentracijam insulina inaktivira in razgradi insulinske receptorje in IRS-1 [222].

Zato in glede na rezultate najnovejših večjih preskušanj [145] bo ključnega pomena raziskati, ali je koristne učinke akutnega in dolgotrajnega dajanja inzulina IN mogoče potrditi in sčasoma uporabiti v kliničnem okolju, ali pa je mogoče uporabiti eksogeni insulin. dostava pomeni tveganje za "inducirano možgansko insulinsko rezistenco". Poleg tega obstaja veliko odprtih vprašanj o mehanizmih, ki so v ozadju, in posledicah oslabljenega možganskega insulina, ki signalizira kognitivne in presnovne motnje.

Zadevajo razmerje med AD in sladkorno boleznijo ter koncentracijo inzulina v možganih, dejavnike, ki posredujejo kognitivne okvare pri presnovnih motnjah, in nenazadnje vprašanje, ali lahko nevrodegeneracija pri AD negativno vpliva na kontrolo sistemske presnove energije v centralnem živčnem sistemu in prispeva k sistemski odpornosti proti insulinu [{ {0}}]. Kar zadeva uporabo inzulina IN za preprečevanje nevrodegenerativnih motenj ali boj proti njim, se bodo prihodnje raziskave morda osredotočile na več nerešenih glavnih vprašanj:

Glede na to, da je samo (dolgoročno) dajanje insulina IN lahko povezano s postopnim znižanjem občutljivosti CŽS na insulin, ali je lahko njegova kombinacija z insulinskimi senzibilizatorji, kot je metformin, boljša pri krepitvi kognitivne funkcije? Ali je treba inzulin IN dati po izboljšanju občutljivosti za inzulin (CNS) pri bolnikih s kognitivnimi motnjami in presnovnimi komorbidnostmi z običajnimi sredstvi, kot je poseg v življenjski slog, tako da je mogoče ohraniti posledično izboljšanje možganskih funkcij?

Kateri pristopi in naprave za dostavo so optimalno primerni za omogočanje transporta insulina in drugih zdravil od nosu do možganov, zlasti v kliničnem okolju? Kateri ojačevalci absorpcije so najbolje opremljeni za maksimiranje možganske permeacije insulina IN in kateri odmerki, razporedi odmerjanja, insulinske formulacije ali insulinski analogi so potrebni za optimizacijo spominskega učinka?

V kolikšni meri mehanizmi, povezani z vonjem in čutnim zaznavanjem, prispevajo k izboljšanju spomina po inzulinu IN? Ali s spanjem povezani in cirkadiani nevrofiziološki in nevroendokrini procesi ter s stresom povezani psihonevroendokrini dejavniki modulirajo učinek insulina IN na (klinično) pomemben način?

Ali je kognitivni (pa tudi presnovni) odziv na insulin INsulin kritično odvisen od starosti in spola, in če je tako, kako lahko prihodnje pristope zdravljenja, ki temeljijo na insulinu IN, prilagodijo individualnim potrebam bolnikov?
Če povzamemo, medtem ko večina eksperimentalnega dela, opisanega v tem pregledu, poudarja učinkovitost inzulina IN pri izboljšanju funkcije spomina, je treba opraviti še nekaj dela, da bi se izognili pastem in izkoristili potencial insulina IN za AD.

Izjave

Financiranje Financiranje odprtega dostopa, ki ga je omogočil in organiziral ProjektDEAL. To delo je bilo podprto z donacijami nemškega zveznega ministrstva za izobraževanje in raziskave (BMBF) nemškemu centru za raziskave sladkorne bolezni (DZD eV; 01GI0925).

Nasprotje interesov/Konkurenčni interesi Manfred Hallschmid je prejel honorarje in/ali povračila potnih stroškov od Boehringer Ingelheim, Nemčija, Lilly UK, in Novo Nordisk, Danska. Ta razmerja niso vplivala na pripravo članka.

Etična odobritev se ne uporablja.

Soglasje za sodelovanje ne velja.

Soglasje za objavo ne velja.

Razpoložljivost podatkov in materiala Ni uporabno.

Razpoložljivost kode ni na voljo.

Prispevki avtorjev MH je izvedlo iskanje literature ter delo zasnovalo, pripravilo in predelalo.

Odprt dostop Ta članek je licenciran pod licenco Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License, ki dovoljuje kakršno koli nekomercialno uporabo, skupno rabo, prilagajanje, distribucijo in reprodukcijo v katerem koli mediju ali formatu, če izvirniku pripišete ustrezno vrednost. avtor(ji) in vir, navedite povezavo do licence Creative Commons in navedite, ali so bile narejene spremembe. Slike ali drugo gradivo tretjih oseb v tem članku so vključeni v licenco CreativeCommons za članek, razen če je v kreditni liniji za gradivo navedeno drugače. Če gradivo ni vključeno v licenco Creative Commons za članek in vaša nameravana uporaba ni dovoljena z zakonskimi predpisi ali presega dovoljeno uporabo, boste morali pridobiti dovoljenje neposredno od imetnika avtorskih pravic.

Reference

1. Prince M, Wimo A, Guerchet M, Ali GC, Wu YT, Prina M. Svetovno poročilo o Alzheimerjevi bolezni 2015: globalni vpliv demence. Alzheimerjeva Dis Int. 2015. https://www.alz.co.uk/research/WorldAlzheimerReport2015.pdf. Dostopan 23. novembra 2020.

2. Wu YT, Beiser AS, Breteler MMB, Fratiglioni L, Helmer C, Hendrie HC, et al. Spreminjajoča se razširjenost in incidenca demence skozi čas: trenutni dokazi. Nat Rev Neurol.2017;13:327–39.

3. Wimo A, Guerchet M, Ali GC, Wu YT, Prina AM, Winblad B, et al. Svetovni stroški demence 2015 in primerjave z letom 2010. Alzheimerjeva dementnost. 2017; 13: 1–7.4. Scheltens P, Blennow K, Breteler MMB, de Strooper B, Frisoni GB, Salloway S, et al. Alzheimerjeva bolezen. Lancet.2016;388:505–17.

5. Havrankova J, Roth J, Brownstein M. Receptorji insulina so široko razširjeni v centralnem živčnem sistemu podgan. Narava.1978; 272: 827–9.

For more information:1950477648nn@gmail.com