Furman-2021-Augmenting Frontal Dopamine Tone E.pdf 2. del

Pomembno je, da se poskusi prvega konteksta (CF) in zadnji kontekst (CL), ne glede na to, ali so selektivni ali globalni, ne razlikujejo po drugih dejavnikih, kot je konflikt med izbiro odziva.

Reakcijsko izbirno obdobje se nanaša na čas razmišljanja in odločanja, ki ga potrebujemo, ko se soočamo z različnimi izbirami. Spomin je sposobnost naših možganov za shranjevanje in pridobivanje informacij iz preteklih izkušenj in učenja. Morda se zdi, da to dvoje ni veliko povezano, vendar sta tesno povezana.

Prvič, ali je obdobje izbire odgovora kratko ali dolgo, je pogosto odvisno od naše usposobljenosti za nalogo in količine osnovnega znanja, ki ga imamo. Ko bomo določeno nalogo bolj seznanjeni, bomo ugotovili, da je čas izbire odziva pri izvedbi te naloge krajši. To je zato, ker naši možgani že shranjujejo ustrezne informacije v dolgoročni spomin in jih lahko hitro pridobijo in uporabijo. Nasprotno, ko se soočimo z nečim novim in neznanim, potrebujemo več časa za premislek, da se odločimo, ker moramo vedno znova premišljevati in primerjati v kratkoročnem spominu. To vpliva tudi na naš spomin, saj moramo nove informacije shraniti v kratkoročni spomin in jih nato pretvoriti v dolgoročni spomin, kar lahko traja dlje in več energije.

Drugič, ko trdo delamo za izboljšanje svojega spomina, to posredno vpliva tudi na naše obdobje izbire odziva. Na primer, ko aktivno povečujemo svoje osnovno znanje in spominske sposobnosti z branjem knjig, obiskovanjem tečajev in izvajanjem urjenja spomina, bomo ugotovili, da je ob soočenju z novimi nalogami obdobje izbire odziva krajše, ker lahko hitreje pridobimo ustrezne informacije iz dolgoročni spomin. To tudi krepi našo samozavest in izboljšuje našo sposobnost nadzora naših kognitivnih in čustvenih stanj.

Če povzamemo, obstaja tesna povezava med obdobjem izbire odziva in spominom. Čeprav lahko sprejemanje odločitev traja dlje, ko se soočamo z novimi stvarmi, lahko z izboljšanjem spomina izboljšamo svojo kognitivno učinkovitost in natančnost, kar nam olajša sprejemanje pravih odločitev. Zato spodbujamo vse, da se aktivno učijo, ostanejo radovedni in raziskujejo naprej, kar bo pomagalo izboljšati naše obdobje izbire odgovorov in spomin, zaradi česar bomo boljša različica samih sebe. Vidimo lahko, da moramo izboljšati spomin, in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj ima Cistanche deserticola antioksidativne, protivnetne in anti-aging učinke, ki lahko pomagajo zmanjšati oksidacijo in vnetne reakcije v možganih, s čimer ščitijo zdravje živčnega sistema. Poleg tega lahko Cistanche deserticola spodbuja tudi rast in popravilo živčnih celic ter tako izboljša povezljivost in delovanje nevronskih mrež. Ti učinki lahko pomagajo izboljšati spomin, učenje in hitrost razmišljanja ter lahko tudi preprečijo razvoj kognitivnih motenj in nevrodegenerativnih bolezni.

Kliknite Know za izboljšanje kratkoročnega spomina

Na primer, pogoja CF-G in CL-G vključujeta pravilen odgovor, ki vsebuje simbol in črko, predstavljeno med poskusom. Poleg tega, kot smo že omenili, nekatera globalna preskušanja vsebujejo isto postavko tako v odzivu na tarčo kot v odzivu na folijo, da se zagotovi, da se subjekti ne morejo preprosto osredotočiti na eno postavko, namesto na obe. Vedenjska analiza.

V skladu s prejšnjimi študijami (Chatham & Badre, 2013; Chatham et al., 2014) smo se osredotočili predvsem na odzivni čas (RT) in ne na natančnost. Natančnost kot binarno (pravilno/napačno) merilo izida je razmeroma neobčutljiva na spremembe v učinkovitosti nalog. Medtem ko bi se resnične okvare pri vzdrževanju in preklopu lahko odrazile v spremembah natančnosti, neučinkovitosti ne; namesto tega bi se odzivi preprosto upočasnili.

Za obravnavo hipoteze, da naj bi tolkapon prednostno zmanjšal število neučinkovitih preskušanj, tudi če delež končno pravilnih preskušanj ostane nespremenjen, smo uporabili mero, ki je občutljiva na porazdelitev odzivov med preskušanji in zlasti na število neučinkovitih (dolgih RT) odzivov . Opozoriti je treba, da medtem ko RT odraža kombinacijo dejavnikov, vključno z zgodnjo vizualno obdelavo in motorično pripravo, se zahteve zgodnje vizualne obdelave ujemajo z nalogo in naše prejšnje delo je potrdilo, da tolkapon bistveno ne pospeši motoričnih odzivov (Furman et al., 2020; Kayser et al. ., 2012; Kayser et al., 2015).

Zato zgodnja vizualna obdelava in zahteve motorične priprave ne bi smele razlikovati pogojev naloge na podlagi ukrepov, povezanih z RT. Vsi vedenjski podatki so bili pred analizo predhodno obdelani. Ker je bil primarni poudarek na reakcijskih časih, so bili podatki, ki so vplivali na stabilne meritve RT, odstranjeni. Kot smo že omenili, so bili 3 od 11 izključenih oseb izločeni, ker se niso odzvali z večjo naključno natančnostjo v vseh preskušanjih.

Za vsakega od 49 zadržanih subjektov je bilo prvih 10 poskusov vsake seje odstranjenih iz vseh analiz; poleg tega so bila iz analize RT izključena vsa nepravilna preskušanja in kakršna koli preskušanja z RT, večjimi od 5 standardnih odklonov zunaj povprečne RT za to osebo (Chatham & Badre, 2013; Chatham et al., 2014). Ta zunanji prag je bil izbran za uravnoteženje dveh skrbi: želje po izogibanju cenzuriranju neučinkovitih RT, pa tudi cilja izogibanja zelo dolgim ​​RT, ki jih motijo ​​dejavniki, ki niso povezani z nalogo (npr. zaradi neuspeha pri spremljanju računalniškega zaslona).

Pri vseh preiskovancih je bilo samo 1 preskušanje odstranjeno, ker je bilo zunaj želenega območja RT. Za obravnavo s tolkaponom povezanih sprememb povprečnega RT je bil uporabljen model linearnih mešanih učinkov. Model je bil dodatno izdelan za testiranje s tolkaponom povezanih učinkov na porazdelitev RT (glej spodaj) za vsak pogoj naloge (Chatham et al., 2014), saj merjenje povprečnega RT ne obravnava morebitnih subtilnejših sprememb v porazdelitvi RT med eksperimentalnimi manipulacijami. . Konceptualno se spremembe v učinkovitosti vzdrževanja ali prehoda morda ne bodo odrazile v poskusih, za katere so ti procesi že optimizirani.

Poskusi z zelo hitrimi RT lahko na primer odražajo močne procese vzdrževanja in preklopa, pri katerih ima kakršna koli manipulacija le malo opaznega koristnega učinka. Nasprotno pa lahko poskusi z zelo počasnimi RT odražajo neučinkovite procese vzdrževanja in prehoda, ki bi se lahko izboljšali z zdravilom. Podobno je iftolkapon poslabšal učinkovitost prehoda ali vzdrževanja, ti učinki so morda najbolj vidni na hitrem koncu porazdelitve RT.

Za merjenje kakršnih koli takšnih učinkov smo uporabili pristop, ki smo ga predhodno uporabili pri tej nalogi (Chatham et al., 2014), da razdelimo podatke RT za vsakega udeleženca in stanje na 10 decilov, razvrščenih po RT od najhitrejšega do najpočasnejšega, in uporabimo srednje vrednosti RT na decil kot odvisna spremenljivka v naši analizi. Ta pristop nam je omogočil ovrednotenje z zdravilom povezanih sprememb naklona čez decile ("naklon RT"), pa tudi povprečne spremembe RT.

V modelu so dejavniki vključevali zdravilo (tolkapon ali placebo; kodirano zdravljenje), pogoj naloge (CF-S, CF-G, CL-S ali CL-G; vsota kodirana) in decil (1-10; vrstni red) , kot tudi vse interakcije. Da bi upoštevali potencialni nelinearni učinek tolkapona na porazdelitev RT, je bil vključen primerljiv nabor interakcijskih izrazov za decile2 ("decil na kvadrat"). Končno so bile kot kontrolna mera vključene interakcije z vrstnim redom seje z zdravilom (zdravilo prvo ali zdravilo zadnje; kodirana vsota). Na začetku je bila zgrajena struktura največjih naključnih učinkov za zmanjšanje napak tipa I (Barr, Levy, Scheepers in Tily, 2013).

Naključni učinki so vključevali prestrezanje subjekta, pa tudi naklone zdravila, pogoj naloge in decil/decil2 ter njihove interakcije ter korelacijo med naključnimi nakloni in prestrezanjem subjekta. Ta model se ni zbližal; tako je bila po protokolu, opisanem v (Bates, Kliegl, Vasishth, & Baayen, 2015), premaknjena korelacija med naključnimi nakloni in preseki. F-testi so bili izračunani za fiksne učinke z uporabo metode Satterthwaite za približevanje prostostnih stopenj. Analize so bile izvedene z uporabo knjižnic "lme4" (Bates et al., 2015) in "afex" (Singmann et al., 2018) v R (R Core Team, 2017).

Ocena mejnih povprečij in trendov ter nadaljnji z-testi so bili izvedeni z uporabo paketa sredstev (Lenth, 2018). Za popolnost je bila analizirana tudi točnost poskusov.

Binomski posplošeni model mešanih učinkov je vključeval zdravilo s fiksnimi faktorji, pogoj naloge in njihovo interakcijo. Po opustitvi izrazov, da bi omogočili konvergenco in preprečili enkratno prileganje, je končna struktura naključnih učinkov vključevala naključne preseke za subjekt in naključne naklone zdravila znotraj subjekta. Za določitev pomembnosti izrazov s fiksnimi učinki so bili uporabljeni testi razmerja verjetnosti.

Parametri MRI. MRI skeniranje je bilo izvedeno na MR-skenerju Siemens MAGNETOM Trio 3T v Centru za slikanje možganov Henry H. Wheeler, Jr. na Kalifornijski univerzi v Berkeleyju.

Anatomske slike so bile sestavljene iz 160 rezin, pridobljenih s T1-uteženim protokolom MP-RAGE (TR= 2300 ms, TE=2.98 ms, FOV=256 mm, velikost matrice=256 x 256, velikost voksela=1 mm3). Funkcionalne slike v stanju mirovanja so bile pridobljene, medtem ko so preiskovanci tiho ležali z odprtimi očmi in so bile sestavljene iz 35 rezin, pridobljenih z gradientnim ehoplanarnim protokolom slikanja (TR=1900 ms, TE =24 ms, FOV=225 mm, velikost matrice=96 x 96, velikost voksela=3.0 mm x 3,0 mm x 3,5 mm).fMRI predobdelava. Predhodna obdelava fMRI je bila izvedena z uporabo programskih paketov AFNI (http://afni.nimh.nih.gov) in FSL (http://www.fmrib.ox.ac.uk/fsl/). Funkcionalne slike v stanju mirovanja so bile pretvorjene v format 4D NIfTI in popravljene za časovne odmike rezin.
Korekcija gibanja je bila izvedena s programom AFNI 3dvolreg, pri čemer je bil referenčni volumen nastavljen na srednjo sliko. Soregistracija z anatomskim pregledom je bila izvedena s programom AFNI 3dAllineate, anatomske slike pa so bile najprej normalizirane na standardno prostornino (MNI_N27) s programom FSL. Isti normalizacijski parametri so bili kasneje uporabljeni za statistične zemljevide domačega prostora za ustvarjanje skupinskih statističnih zemljevidov.

Analiza povezljivosti v stanju mirovanja. Podatke o stanju mirovanja je zgladilo 5 mm FWHMGaussovo jedro pred časovnim pasovnim filtriranjem med 0.009 Hz in 0,08 Hz, da se zmanjša vpliv srčnih in dihalnih artefaktov (Fox et al., 2005). Parametri gibanja ter časovne vrste bele snovi in ​​prekatov, vendar ne globalni povprečni signal, so bili vključeni kot nezanimivi regresorji med predprocesiranjem, neodvisno od poznejših analiz povezljivosti. Nato so bile izbrane interesne regije (ROI) v lateralnem prefrontalnem korteksu na podlagi (a) njihove povečane aktivnosti in osrednje vloge pri tej in sorodnih nalogah (Badre, Kayser, & D'Esposito, 2010; Chatham et al., 2014), in (b) hipotezo, da bi na tolkaponu te regije, zlasti tiste, ki so bližje motoričnemu odzivu, pokazale povečano povezanost z vidnimi področji v posteriornem korteksu.

Natančneje, te regije so bile v levem in desnem dorzalnem premotoričnem korteksu (PMd, z MNI, koordinate ±30, -12, 66) ter levem in desnem predmotoričnem korteksu (pPMd, z MNI, koordinate ±36, 8, 34) (Badre et al., 2010; Chatham et al., 2014).

Vsaka ROI je bila definirana z nizom koordinat MNI, ki so tvorile središče za kroglo s polmerom 8 mm. Časovni poteki, določeni s povprečenjem vokslov v vsaki od teh regij, so bili nato ločeno korelirani z vsemi drugimi voksli v možganih, korelacijski koeficienti pa so bili Fisherjevo transformirani, da so omogočili uporabo parametričnih statističnih testov.

Nastali individualni zemljevidi možganov so bili pred uporabo skupinske statistike normalizirani na predlogo MNI. Da bi preučili razmerje med učinki zdravil na vedenjsko uspešnost in z zdravili povezanimi spremembami v funkcionalni povezljivosti, smo najprej izračunali razliko med zemljevidi povezljivosti placeba in tolkapona za vsakega udeleženca in semensko regijo, nato pa izračunali korelacijo med temi zemljevidi razlik in spremenljivkami naključnega učinka, ki ustrezajo subjektu -učinek decila zdravila ("celotni naklon RT") in učinek zdravila x decil x CF-G (izračunan kot aditivni učinek "decila zdravila" in "decila zdravila x CF-G"; × ×v nadaljnjem besedilu " RT naklon za pogoj CF-G"), ocenjen v našem vedenjskem modelu (glejte Vedenjsko analizo).

Pomembnost glede na zemljevid (p < 0.001, popravljeno za več primerjav) je bila določena z uporabo popravka velikosti grozda (20 vokslov), pridobljenega iz programov AFNI 3dFWHMx in 3dClustSim, za podatke, ki so bili prvotno omejeni na vrednost p < 0,0001, nepopravljeno.

Rezultati: 49 preiskovancev je opravilo nalogo hierarhičnega delovnega spomina, pri kateri so morali uporabiti kontekstne namige, označene s številkami, za priklic simbolov in/ali črk med trajanjem poskusa (slika 1A-E). V skladu s prejšnjim delom (Chatham et al., 2014) so ​​bili ocenjeni štirje pogoji naloge: najprej kontekst, selektivno (CF-S); kontekst najprej, globalno (CF-G); contextlast, selektivno (CL-S); in kontekst zadnji, globalni (CL-G).

Predvsem vsak od teh pogojev postavlja različne strateške zahteve glede vhodnih, izhodnih in vzdrževanja (metode in slika 1F). Za te pogoje smo ovrednotili srednje vrednosti RT in spremembo v porazdelitvi RT na deset urejenih decilov za vsak pogoj naloge (Chatham et al., 2014). Ta vrednost "naklona RT" bolje odraža porazdelitev reakcijskih časov za vsak pogoj ;natančneje, v nasprotju s povprečnim RT ali natančnostjo obravnava možnost, da izboljšanje kortikalnega tonusa dopamina morda ne izboljša vzdrževanja v vseh preskušanjih, temveč lahko prednostno izboljša neučinkovito vzdrževanje ali moti učinkovito vzdrževanje v podvrstah preskušanj (glejte Metode).

Čeprav se je natančnost razlikovala glede na pogoje naloge (2(3)=174.23, str<0.0001), there was no significant effect of drug (  2 (1)=0.03, p=0.87), nor interaction of drug and condition (  2 (3)=1.83, p=0.61), on task accuracy (see Table 1). Our analysis of RT revealed a significant main effect of task condition on RT (F[3,114.79]=420.87, p < 0.0001), consistent with previous work using this paradigm (Chatham et al., 2014). Interactions of condition x decile (F[3,80.1]=26.19, p < 0.0001) and of condition x decile 2 (F[3,57.87]=17.07, p < 0.0001), and the hypothesized 3-way interactions of condition x decile x drug (F[3,59.65]=3.50, p = 0.02), and of condition x decile 2 x drug (F[3,83.22]=3.05, p = 0.03) were also identified (see Table 1). 

Opozoriti je treba, da so te {{0}}način interakcije vztrajale kljub 4-način interakcije pogoj x decil x zdravilo x vrstni red seje (F[3,59.65]=2.96, p{ {7}}.04; primerljiv izraz "stanje x decil2 x zdravilo x vrstni red seje" ni bil pomemben, F[3,83.22]=1.59, p=0.2 ). Ni bilo preprostega učinka zdravila na RT (F[1,49.68]=0.03, p=0.86) in interakcije zdravila x decil (F[1, 47,36]=0.34, p=0.56), drugx decil2 (F[1,63.41]=1.36, p=0.25) in drug x stanje (F[3,76.84]=0.76, p=0.52) so bili vsi nepomembni. Kot je bilo pričakovano, so bili enostavni učinki decila (F[1,58.43]=1078.76, p < 0.0001) in decila2 (F[1.44.22]=485.78, p < 0.0001) pomembni, vendar so ti učinki neposredna posledica zasnove analize in niso bili nadalje raziskani.

Ocenjena mejna povprečja za stanje in trendi, specifični za stanje v decilu in decilu2, tako za seje s placebom kot tolkaponom so podani v tabeli 1. Nadaljnji z-testi so ugotovili, da 3-način interakcije, ki nas zanima (zdravilo x stanje x decil) je bil vsaj deloma posledica pomembnega učinka tolkapona (v primerjavi s placebom) na naklon RT za preskušanja CF-G (ocena trenda=-6.2, SE= 2.7, z { {11}}.3, str=0.02).

Ta učinek na strmino RT je bil očiten tudi v pogoju CF-G v neobdelanih podatkih (slika 2B) in skladen z našo hipotezo, da bi moral biti učinek tolkapona najbolj očiten, ko so zahteve po vzdrževanju visoke in so (izhodne) zahteve po zapiranju nizke (slika 1F). ).

Poleg tega, ker bi morali optimizirani vedenjski odzivi imeti krajše RT, je to zmanjšanje naklona RT skladno s hipotezo, da naj bi tolkapon izboljšal učinkovitost vzdrževalnih procesov, tako da bi se moral delež poskusov z daljšimi RT zmanjšati.

For more information:1950477648nn@gmail.com