Trenutno stanje nevroprotekcije pri prirojenih srčnih napakah, 2. del

3. Materina nevroprotekcija-predklinične študije za prihodnji prevod

Tetrahidrobiopterin

Tetrahidrobiopterin (BH4) je ključna sestavina delovanja nevronske NO sintaze. Med cerebralno hipoksijo so ravni BH4 izčrpane, kar vodi do odklopa nevronske NO sintaze in kasnejšega premika v proizvodnji iz NO na peroksinitrit [59, 60].

Tetrahidrobiopterin je pomembno antiholinesterazno zdravilo, ki se lahko uporablja za zdravljenje bolezni, kot je Alzheimerjeva bolezen pri starejših. Poleg zdravljenja bolezni lahko tetrahidrobiopterin izboljša tudi spomin.

Raziskave kažejo, da lahko tetrahidrobiopterin izboljša spomin s povečanjem ravni acetilholina v možganih. Acetilholin je nevrotransmiter, ki ima pomembno vlogo pri normalnem delovanju možganov in ohranjanju spomina. S staranjem se raven acetilholina v telesu postopoma zmanjšuje, kar vodi v oslabljen spomin. Tetrahidrobiopterin lahko pomaga obnoviti in vzdrževati raven acetilholina v možganih, s čimer izboljša spomin.

Poleg tega lahko tetrahidrobiopterin ublaži tudi simptome, kot sta anksioznost in depresija, povzroči, da se ljudje počutijo bolj stabilne, in pomaga izboljšati spomin.

Zato je tetrahidrobiopterin odlična izbira za tiste, ki potrebujejo izboljšanje spomina. Vendar pa je treba vsako zdravilo uporabljati previdno pod vodstvom zdravnika in jemati v skladu z navodili. Hkrati je ohranjanje zdravega načina življenja tudi pomemben način za izboljšanje spomina, kot so uravnotežena prehrana, zmerna telesna vadba in vzdrževanje dobrega spanca. Samo s celovitimi ukrepi lahko uživate v zdravem in srečnem življenju. Razvidno je, da moramo izboljšati spomin, in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj ima Cistanche deserticola antioksidativne, protivnetne učinke in učinke proti staranju, kar lahko pomaga zmanjšati oksidacijo in vnetne reakcije v možganih, s čimer ščiti zdravje živčnega sistema. Poleg tega lahko Cistanche deserticola spodbuja tudi rast in popravilo živčnih celic ter tako izboljša povezljivost in delovanje nevronskih mrež. Ti učinki lahko pomagajo izboljšati spomin, učenje in hitrost razmišljanja ter lahko tudi preprečijo razvoj kognitivnih motenj in nevrodegenerativnih bolezni.

Kliknite poznajte dodatke za izboljšanje spomina

Posledična škoda, ki nastane zaradi interakcije peroksinitrita z DNA in povečane proizvodnje reaktivnih kisikovih vrst, stopnjuje apoptotično in nekrotično celično smrt, kar na koncu doseže vrhunec v nevrološki poškodbi [61].

Kot taka bi lahko bila obravnava izčrpanosti BH4 koristna pri zaščiti pred poškodbami WMI v kontekstu hipoksije. Nedavna študija Romanowicza et al. je testiral to hipotezo na modelu hipoksične podgane, ki posnema človeški razvoj v tretjem trimesečju [62].

V svojem poskusu so razkrili, da je zdravljenje z BH4 preprečilo zapoznelo mielinacijo, povezano s kronično hipoksijo, in zmanjšalo populacije zrelih oligodendrocitov, medtem ko je na splošno zmanjšalo apoptozo, čeprav ne posebej pri oligodendrocitih. Bistveno je, da so miši, zdravljene z BH4-, pokazale zaščiteno motorično-senzorično koordinacijo v primerjavi s kontrolnimi mišmi. Ti podatki so obetavni in kažejo na možno pomožno uporabo sredstva, ki ga je odobrila FDA, za prenatalno nevroprotektivno terapijo.

4. Perioperativna nevroprotekcija - klinične študije

4.1. Kortikosteroidi

Kortikosteroidi se v kardiokirurgiji uporabljajo že več kot 60 let. Mehanizmi delovanja vključujejo modulacijo s CPB povezanega sistemskega vnetnega odziva [63] in možno preprečevanje relativne adrenalne insuficience, povezane s kirurškim posegom [64].

Več randomiziranih kontroliranih študij je pokazalo, da perioperativni steroidi zmanjšajo vnetne označevalce po CPB [65–67]. Vendar pa je intraoperativna uporaba kortikosteroidov v korektivni prirojeni kardiokirurgiji tema, v kateri se zelo razpravlja [68]. Ne glede na številna opravljena preskušanja je treba dolgoročne nevrološke učinke kortikosteroidov še raziskati [69,70]. Nedavno je sekundarna analiza dvojno slepega, randomiziranega, s placebom nadzorovanega preskušanja z dvema središčema Zyblewski et al. končno ponudil vpogled v nevroprotektivne učinke metilprednizolona [71].

Ugotovili so, da med bolniki, ki so med operacijo prejemali metilprednizolon ali placebo, ni bistvene razlike v 12-mesečnih razvojnih rezultatih Bayley-III in ravni biomarkerjev pooperativne možganske poškodbe. Trenutno poteka faza 3 preskušanja varnosti in učinkovitosti metilprednizolona pri dojenčkih, ki so bili podvrženi operaciji srca s CPB.

Ko bo preskušanje končano, bo eno največjih preskušanj doslej in upamo, da bo zagotovilo nekaj jasnih odgovorov glede uporabe kortikosteroidov pri prirojenih operacijah srca. (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03229538, dostopno 3. novembra 2021) .

4.2. Oddaljeno ishemično predkondicioniranje

Ishemično predkondicioniranje je zaščitna strategija pred ishemično-reperfuzijsko poškodbo možganov in je opredeljeno kot uvedba prehodnih obdobij ishemije pred podaljšanim obdobjem ishemije, kot je hipotermični zastoj krvnega obtoka [72]. Koncept oddaljenega ishemičnega predkondicioniranja (RIPC) je podoben, vendar se razlikuje po svoji sposobnosti zaščite organov, ločenih od organa, ki je izpostavljen prehodni ishemiji [72].

Več študij na živalih je pokazalo učinke RIPC pri zaščiti možganske poškodbe pred možgansko kapjo in hipotermičnim zastojem krvnega obtoka [72–74]. Posledično so se začela številna klinična preskušanja, da bi te rezultate prenesli v klinično okolje. Gaynor et al. nedavno objavljeno randomizirano kontrolno preskušanje, ki ocenjuje RIPC in lažne posege pri novorojenčkih pred začetkom CPB [75].

Ugotovili niso pomembne razlike v pojavnosti WMI ali spremembi obsega WMI med skupinami. Drugo preskušanje je poročalo o podobnem pomanjkanju razlik v nevrorazvojnih rezultatih pri merjenju pooperativne ravni nevronsko specifične enolaze (NSE) in S100B [76]. Vendar pa so opazili kardioprotektivne učinke z znižanjem pooperativne ravni troponina1 in kreatin kinaze-MB pri bolnikih, ki so prejeli RIPC.

Čeprav te študije zagotavljajo boljše razumevanje takojšnjih pooperativnih učinkov RIPC, bo klinično preskušanje, ki poteka v Združenih državah Amerike, podrobno razložilo RIPC v dolgoročnem okolju, saj bo prvo preskušanje, ki bo poročalo o 12-mesečnih Bayleyjevih razvojnih rezultatih v bolniki s CHD (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01835392, dostopno 3. novembra 2021).

4.3. Mezenhimske stromalne celice

Mezenhimske stromalne celice (MSC) so zaradi svojih imunomodulatornih in regenerativnih lastnosti potencialno terapevtsko sredstvo za hipoksične možganske poškodbe [77]. Različne študije so pokazale, da MSC pospešujejo remielinacijo bele snovi z aktivacijo endogenih oligodendrocitnih progenitorjev, spodbujajo nevrogenezo iz subventrikularnega nevronskega progenitorja in uravnavajo aktivacijo mikroglije po hipoksično-ishemičnih možganskih napadih [78,79].

Nedavna laboratorijska študija je pokazala, da ima dostava MSC prek CPB potencial za ublažitev učinkov CPB na nevralne izvorne/progenitorne celice in spodbujanje migracije nevroblastov v subventrikularnem območju [79]. V tej študiji so bile MSC dostavljene intraoperativno in ne predoperativno, ker uporaba CPB v kardiokirurgiji zagotavlja arterijski dostop, ki preprečuje izgubo MSC v pljučih, opaženo med vensko injekcijo. Praktičnost te metode dostave je bila nedavno ocenjena v modelu CPB ex vivo.

Študija je pokazala, da dostava MSC ne moti delovanja oksigenatorja in ne izzove imunogenega odziva pri gostitelju [80]. Skupaj so te ugotovitve dosegle vrhunec v začetku prve faze prospektivne, odprte študije z enim središčem, ki bo določila varnost in izvedljivost dajanja MSC pri bolnikih s CHD, kot tudi morebitne nevrorazvojne razlike, nevroslikovne in pooperativne vnetne razlike (https:// Clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04236479, dostopno 3. novembra 2021).

4.4. Eritropoetin

Eritropoetin (EPO) je bil raziskan kot potencialni nevroprotektivni farmakološki poseg pri novorojenčkih [81]. Čeprav je prejšnja metaanaliza štirih randomiziranih preskušanj Hendrik et al. je pokazal, da je EPO zmanjšal tveganje za nevrorazvojne motnje, merjeno z rezultatom indeksa duševnega razvoja pri starosti od 18 do 24 mesecev [82], nedavno randomizirano preskušanje Juula in sod. je pokazalo, da dajanje visokih odmerkov EPO izjemno prezgodaj rojenim dojenčkom ni povzročilo manjšega tveganja za hude nevrorazvojne okvare ali smrti pri 2 letih starosti [83].

Poleg tega klinično preskušanje, ki se posebej osredotoča na intraoperativne in perioperativne učinke dajanja EPO, ni pokazalo bistvenega izboljšanja izida nevrorazvoja pri 1 letu življenja pri novorojenčkih, ki so bili operirani zaradi D-transpozicije velikih žil, hipoplastičnega sindroma levega srca ali rekonstrukcije aortnega loka, čeprav z majhno velikostjo vzorca [84].

Kljub temu je ta študija pokazala, da so bili proučevani odmerki EPO varni za novorojenčka in bodo v prihodnje zahtevale ustrezne študije, ki bodo razjasnile resnične učinke EPO na nevrorazvoj pri bolnikih s CHD po neonatalni korektivni operaciji.

4.5. deksmedetomidin
Dolgotrajna in ponavljajoča se uporaba anestetikov povzroči pomembno tveganje za razvojno nevrotoksičnost pri bolnikih s CHD [85,86]. Deksmedetomidin, agonist 2-adrenergičnih receptorjev, je bil raziskan v več študijah, da bi testirali njegove nevroprotektivne lastnosti pri populaciji CHD [87–89].

Rezultati so pokazali povezavo med dajanjem deksmedetomidina in znižanimi ravnmi biomarkerjev nevrološke poškodbe, NES in S-100B, ter privedli do začetka tekočih kliničnih preskušanj pri populaciji bolnikov s srčno popuščanjem (https://clinicaltrials.gov/ct2 /show/NCT02492269, dostopno 3. novembra 2021).

Poleg tega so se deksmedetomidinu v fazi kliničnega preskušanja pridružile druge raziskave o uporabi sevoflurana in posebnih anestetičnih strategij, ki lahko prinesejo dragocene vpoglede v to, kako bolje spodbujati ohranjanje nevrološke funkcije pri bolnikih s srčno boleznijo, ki so podvrženi operaciji srca (https://clinicaltrials.gov/ct2). /show/NCT03882788, dostopno 3. novembra 2021, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02492269, dostopno 3. novembra 2021, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03366597, dostopno 3. novembra 2021, https //clinicaltrials.gov\protect\leavevmode@ifvmode\kern.5em{}/ct2/show/NCT04484922, dostopno 3. novembra 2021).

Kljub varnosti in učinkovitosti deksmedetomidina je znano, da ima toksične učinke na srce, vključno z bradikardijo in hipotenzijo. Prilagoditev odmerka je treba upoštevati zlasti pri novorojenčkih, ki imajo zmanjšan očistek [90]

4.6. Tesen nadzor glikemije

Nevrološki razvoj je bil ocenjen v okviru perioperativnega nadzora glikemije. Študije, ki povezujejo neonatalno hipoglikemijo z neželenimi nevrorazvojnimi izidi in hiperglikemijo z mikroglialno aktivacijo in nevronsko poškodbo hipokampa in frontalne skorje, so pokazale pomembnost vzdrževanja evglikemičnega stanja pri novorojenčkih [91,92].

To je privedlo do ideje, da bi lahko strog nadzor glikemije igral vlogo pri oskrbi novorojenčkov s CHD. Leta 2016 so Sadhwani et al. je poročal o rezultatih dvocentrične, prospektivne, randomizirane raziskave, ki je ocenjevala nevrorazvoj dojenčkov pri bolnikih s KBS, randomiziranih na tesno urejeno glikemično ali standardno pooperativno oskrbo, pri čemer na koncu niso ugotovili razlik v rezultatih nevrorazvoja pri starosti 1 leta med skupinama [93].

Poleg tega sta študija in njena post hoc analiza Agusa et al. je razkrilo, da medtem ko so bile okužbe zmanjšane pri dojenčkih, starejših od 60 dni, v skupini s strogim nadzorom glikemije, strog nadzor glikemije ni povzročil razlike v umrljivosti, dolžini bivanja ali splošnih stopnjah okužb [94].

4.7. alopurinol

Ksantin oksidaza je močan vir prostih kisikovih radikalov, zlasti superoksida. Alopurinol je zaviralec ksantin oksidaze, ki zmanjša nastajanje kisikovih radikalov [95]. V modelu akutne hipoksije-ishemične možganske poškodbe pri glodalcih je bilo dokazano, da alopurinol zmanjša možgansko poškodbo zaradi svojih antioksidativnih lastnosti, ki temeljijo na njegovi sposobnosti keliranja nevezanega železa in čiščenja prostih hidroksilnih radikalov [96].

Več kliničnih študij je pokazalo možen nevroprotektivni učinek pri novorojenčkih s HIE. Gunes in drugi so pozneje v majhnem randomiziranem kliničnem preskušanju novorojenčkov s HIE ugotovili, da je bilo zdravljenje z alopurinolom povezano z boljšimi razvojnimi rezultati v primerjavi z zdravljenjem s placebom, starim eno leto [97]. Štiri- do petletno spremljanje ločenega preskušanja bolnikov z asfiksijo na splošno ni pokazalo nobene razlike v umrljivosti ali neželenih razvojnih izidih [98].

Vendar pa je analiza podskupin pokazala zmanjšanje hudih neželenih učinkov, opredeljenih kot umrljivost ali huda invalidnost pri novorojenčkih z zmernim HIE, ki so prejemali alopurinol. Medtem ko učinki alopurinola v okviru CHD niso znani, so te študije pokazale možne koristi na živalskih modelih in novorojenčkih z encefalopatijo.

Prospektivno randomizirano preskušanje faze 3, ki trenutno poteka na Nizozemskem, proučuje perioperativno in postnatalno dajanje alopurinola pri bolnikih s srčno popuščanjem (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04217421, dostopno 3. novembra 2021).

5. Perioperativna nevroprotekcija-predklinične študije za prihodnji prevod

5.1. Vdihnjen H2

Plin H2 je potencialno sredstvo, ki lahko obravnava nevrološke poškodbe, povezane s CPB. Znano je, da nastajanje superoksidnih anionov in kasnejša proizvodnja toksičnih hidroksilnih radikalov poteka pri nevrodegenerativnih in nevrovnetnih motnjah [99]. Brez endogenega mehanizma razstrupljanja za nevtralizacijo teh hidroksilnih radikalov Ljudje so dovzetni za celične poškodbe in povečano apoptozo, do katere pride, ko reaktivne kisikove vrste (ROS) medsebojno delujejo s celičnimi komponentami [100]. Plin H2 lahko zapolni ta primanjkljaj s svojo vlogo redukcijskega sredstva [101].

Dejansko so bili izboljšani nevrološki rezultati, delovanje miokarda in preživetje povezani z zdravljenjem s plinom H2 v študiji, ki je primerjala glodavce, zdravljene s H2-, in glodavce, zdravljene samo s terapevtsko hipotermijo po 5 minutah srčnega zastoja, povzročenega z asfiksijo [102]. Ti rezultati v povezavi s povezavo CPB s cerebralno hipoksijo so vodili k nadaljnji študiji modelov CPB. Nedavno Cole et al. proučevali neprekinjeno pred- in pooperativno dajanje 2,4 % plina H2 v neonatalnem prašičjem modelu cerebralne hipoksično-ishemične poškodbe, povzročene s CPB [103].

Ugotovili so, da je dajanje plina H2 vodilo do večjih stopenj nevrološko nepoškodovanega preživetja, izboljšanih rezultatov nevrološkega primanjkljaja in nižjih volumnov WMI tako z MRI kot s histološko analizo. Pozitivni rezultati te študije so avtorje pripeljali do predlaganja možne uporabe H2 pri srčni kirurgiji CHD kot kot tudi v nastavitvah zunajtelesne membranske oksigenacije, miokardnega infarkta in možganske kapi.

5.2. Vdihani dušikov oksid

Poleg CPB globoki hipotermični cirkulacijski zastoj (DHCA) potencira razvoj nevroloških poškodb pri bolnikih s KBS. Eden od vzrokov je motnja procesov, ki jih regulira dušikov oksid (NO), vključno z ishemijo/reperfuzijo, avtoregulacijo možganskega krvnega pretoka in aktivacijo mikroglije [104]. Uporaba inhalacijskega NO (iNO) med pediatričnim CPB je postala priljubljena in poročali so o več preskušanjih [105,106].

Te študije kažejo izboljšanje pooperativnih rezultatov, ki jih določajo protivnetni učinki NO, vendar niso specifične za zaščito nevronov. Uporaba iNO zahteva nadaljnje študije. INO izvaja svoje nevroprotektivne učinke z ohranjanjem cerebralne avtoregulacije, pomembnega dejavnika pri ohranjanju dostave kisika v možgane. Ta mehanizem je bil bolje definiran v prašičjem modelu TBI, ki je pokazal, da je mogoče zaščito cerebralne avtoregulacije in posledično zmanjšanje poškodbe hipokampusa pripisati inhibiciji endotelina1 (ET-1) in kinaze, regulirane z zunajceličnim signalom (ERK)/mitogen- Aktivirana protein kinaza (MAPK) in hkratna regulacija IL-6 [107].

Prevod teh ugotovitev v modele srčne kirurgije je smiseln, saj imata TBI in srčna kirurgija skupne posledice oslabljene cerebralne avtoregulacije in poškodbe nevronov. Kajimoto idr. je pred kratkim raziskal protivnetne učinke inhaliranega dušikovega oksida na prašičjih modelih, posebej pri operaciji srca z DHCA [104]. Študija je pokazala, da prašiči, zdravljeni z iNO, nimajo nevronske degeneracije, manjšega volumna telesa mikroglialnih celic, daljše dolžine dendritov in večje količine segmentov vej in terminalnih vej.

Skupaj te ugotovitve kažejo na zmanjšano mikroglialno aktivacijo in ohranjajo skladnost s prejšnjimi študijami nevroprotektivnih mehanizmov iNO. Ti rezultati osnovnih raziskav bodo verjetno vodili v prihodnje klinične študije za določitev učinkovitosti iNO pri blaženju škodljivih učinkov CPB in srčne kirurgije na razvoj nevronov.

5.3. Periodični pospešek celotnega telesa

Predlagani nevroprotektivni učinki periodičnega pospeševanja celega telesa (pGz) temeljijo tudi na njegovem potencialu za modulacijo poti, ki jih regulira NO. Opredeljen kot ritmični vzorec pospeševanja in upočasnjevanja vzdolž osi od glave do nog, ki je podoben gibanju, ki nastane pri potiskanju vozička naprej in nazaj, domnevajo, da pGz aktivira poti endotelijske sintaze dušikovega oksida (eNOS) prek ustvarjanja pulzirajočega strižnega stresa [108].

Povečana regulacija teh poti pa spodbuja srčne in nevroprotektivne učinke zaradi njihovih protivnetnih in anti-apoptotičnih lastnosti [109]. Prašičji model je bil uporabljen za raziskovanje predkondicioniranja pGz kot strategije za nevroprotekcijo v kardiokirurgiji in ugotovili so pričakovano aktivacijo eNOS in povečano aktivacijo anti-apoptotičnega signaliziranja p-Akt/Akt in Bcl/Bax [110].

For more information:1950477648nn@gmail.com