Merjenje vloge in vpliva medsebojnega delovanja zdravil in spreminjanja namembnosti pri nevrodegenerativnih motnjah 5. del

6. Spremenjena zdravila za ND

6.1. Ponovna uporaba odobrenih terapevtikov za ND

Čeprav je od preteklih desetletij do danes prišlo do velikega napredka na področju odkrivanja zdravil, še vedno obstajajo določeni izzivi, povezani s popolnim zdravljenjem številnih bolezni.

Ker se človeška življenjska doba podaljšuje, postajajo težave s spominom pri starejših vse bolj zaskrbljujoče. Bolezen in spomin sta tesno povezana. Čeprav lahko nekatere bolezni negativno vplivajo na spomin, lahko pozitiven odnos in zdrave življenjske navade izboljšajo naš spomin.

Prvič, duševne težave, kot sta depresija in anksioznost, so tesno povezane s simptomi izgube spomina. To kaže, da je duševno zdravje ljudi tesno povezano s spominom. Zato moramo ohranjati pozitiven odnos, se pogumno soočati z neuspehi in težavami, pogosto komunicirati s prijatelji, vzdrževati dobre medsebojne odnose ter se počutiti udobno in sproščeno.

Drugič, vpliva fizičnega zdravja na spomin ni mogoče prezreti. Kronične bolezni, kot so sladkorna bolezen, visok krvni tlak in bolezni srca, so povezane z izgubo spomina. Zato se moramo osredotočiti na preprečevanje teh bolezni. Ohranjanje zdravih življenjskih navad, kot so redno prehranjevanje in spanje, zdrava prehrana in ustrezna telesna vadba, lahko pomaga povečati odpornost našega telesa in s tem izboljšati spomin.

Skratka, spomin in bolezen sta tesno povezana, vendar imamo preventivne ukrepe. Spomin lahko izboljšamo s pozitivnim odnosom, zdravim načinom življenja, pravočasnim zdravljenjem bolezni, pozornostjo na prehrano in druge načine. Ljudje, kot so starejši, otroci in študenti, morajo biti vedno pozorni na te težave, da zaščitijo svoje zdravje in kakovost življenja. Vidimo lahko, da moramo izboljšati spomin, in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj ima Cistanche deserticola antioksidativne, protivnetne in anti-aging učinke, ki lahko pomagajo zmanjšati oksidacijo in vnetne reakcije v možganih, s čimer ščitijo zdravje živčnega sistema. Poleg tega lahko Cistanche deserticola spodbuja tudi rast in popravilo živčnih celic ter tako izboljša povezljivost in delovanje nevronskih mrež. Ti učinki lahko pomagajo izboljšati spomin, učenje in hitrost razmišljanja ter lahko tudi preprečijo razvoj kognitivnih motenj in nevrodegenerativnih bolezni.

Kliknite Know za izboljšanje kratkoročnega spomina

Program odkrivanja novih zdravil traja več kot 10–12 let, da novo zdravilo prinese na trg, ta proces pa vključuje veliko denarnih naložb (Parvathaneni et al., 2019). Novo zdravilo mora iti tudi skozi stroge regulativne postopke, preden se trži.

Veliko molekul je vsako leto vključenih v predklinična preskušanja, a le nekaj (1 od 10000molekul) si lahko utrde pot v klinične študije (Basavaraj in Betageri, 2014). Te omejitve, povezane z odkritjem novega zdravila, spodbujajo farmacevtska podjetja in raziskovalce k uporabi že odobrenih molekul zdravil za nove indikacije.

Molekule preiskovanih zdravil, ki niso pokazale učinkovitosti za vnaprej določene indikacije, imajo tudi možnosti za svojo učinkovitost za nove indikacije (Parvathaneni et al., 2019; Pushpakom et al., 2019). Ta strategija uporabe že odobrenih ali preiskovanih molekul zdravil za nove indikacije je znana kot ponovna uporaba/repozicioniranje/ponovno profiliranje zdravil (Martin in Bowden, 2019).

Neizpolnjene klinične potrebe so postale ena od ovir za učinkovito terapijo številnih bolezni, kot so rak, ND itd. Osredotočanje le na ND, vključno s PD, AD itd., je izčrpavajoče, saj njihova patofiziologija vključuje heterogene molekularne mehanizme (Gitler et al., 2017).

ND nastane zaradi napredujoče disfunkcije in izgube nevronov, kar vodi do okvare motoričnih in/ali kognitivnih funkcij (Giorgini, 2013; Budd Haeberlein in Harris, 2015). Različne regulativne agencije so odobrile različne terapevtike za zdravljenje različnih vrst ND. Vendar je znano, da večina od njih nudi simptomatsko olajšanje skupaj z zmanjšanjem kognitivnih in motoričnih funkcij (Hilbush et al., 2005).

Za uspešno zdravljenje ND morajo molekule zdravil delovati na molekularne mehanizme, ki sodelujejo pri razvoju in napredovanju bolezni. Nedavna klinična preskušanja so pokazala neuspehe pri spreminjanju terapevtike na novo razvitih boleznih in zaradi teh neuspehov so se farmacevtska podjetja in raziskovalci osredotočili na ponovno uporabo zdravil pri ND.

Študija kliničnega preskušanja teh spremenjenih zdravil je pokazala obetavne rezultate pri zdravljenju ND.

6.2. Prednosti in izzivi, povezani s spremembo namena zdravil

6.2.1. Prednosti, povezane s spremembo namena zdravil

Ena od pomembnih prednosti preoblikovanja zdravil je, da postopek regulatorne odobritve postane enostaven v primerjavi z novimi zdravili. To je zato, ker imajo že odobrena zdravila sprejeto raven varnosti in prenašanja pri ljudeh, kar vodi do zmanjšanega tveganja za neuspeh (Jourdan et al., 2020). Že vzpostavljena varnost bo dodatno preprečila nepričakovane ovire v poskusnih fazah (Strittmatter, 2014).

Obdobje, potrebno za razvoj zdravila, bo skrajšano zaradi razpoložljivosti različnih nizov podatkov, povezanih s predklinično analizo, vključno z razvojem varnosti in formulacije v nekaterih primerih (Pushpakom et al., 2019).

Druga pomembna prednost je manjša naložba v razvoj zdravil, vendar bo to odvisno od razvojne stopnje in procesa spremenjenega kandidata za zdravilo. Te prednosti, ki jih ponuja ponovna uporaba, dodatno povečajo verjetnost uvedbe spremenjenih kandidatov za zdravilo na trg.

Vendar je treba upoštevati nekatere dejavnike, vključno s formulacijo, odmerno obliko in načinom dajanja spremenjenega zdravila, saj lahko ti dejavniki vplivajo na varnostni profil zdravila. Zato je v takih primerih potrebna ponovna ocena varnosti (Jourdan et al., 2020).

6.2.2. Izzivi, povezani s spreminjanjem namena zdravil

Različna zdravila so bila uspešno spremenjena za več bolezni; vendar to ni vedno uspešno za vsa zdravila, ki so bila spremenjena. Sprememba uporabe zdravil predstavlja določene izzive, ko gre za patentne vidike in regulativne vidike, skupaj z organizacijskimi ovirami (Pushpakom et al., 2019).

6.2.2.1. Premisleki o patentih.

Ko spremenjeno zdravilo nima tržne odobritve, postane prednost za repozicioniranega, da zaprosi za patentno zaščito spremenjenega zdravila za novo indikacijo. Vendar pa zdravila, ki se uporabljajo za repozicioniranje, niso nova, zato je lahko prisotno stanje tehnike, ki bi lahko privedlo do tega, da namensko zdravilo ni mogoče patentirati (Ashburn in Thor, 2004).

Pri zdravilih brez patenta obstaja še ena težava v zvezi z uporabo formulacij in dozirnih oblik, ki jih uporabljajo proizvajalci generičnih zdravil.

To je zato, ker proizvajalec generičnih zdravil uporablja strategijo 'skodkega označevanja', kjer zakonito označuje svoje generično zdravilo samo za nepatentirane indikacije. To lahko privede do zmanjšanja dobičkonosnosti, saj lahko pride do težav pri ustavitvi nenamenske uporabe za na novo patentirane indikacije s ponovnim namenom (Pushpakom et al., 2019).

6.2.2.2. Regulativni vidiki. Regulativni vidiki so kritični elementi pri repozicioniranju zdravil. Za uporabo repozicioniranih zdravil so na voljo različne regulativne poti, odvisno od regulativnih agencij.

Več regulativnih agencij ponuja različna obdobja ekskluzivnosti za trženje spremenjenih zdravil, vendar ponujena časovnica ne zadostuje, da bi iz tega ustvarili prihodke za povrnitev vloženega denarja v ponovno uporabo kandidatov za zdravila (Pritchard et al., 2017; Breckenridge in Jacob, 2019). .

6.2.2.3. Organizacijske ovire v farmacevtski industriji.

Številne farmacevtske industrije delajo na predelavi zdravil na področjih, ki niso njihova primarna bolezen. Za preoblikovanje v takih primerih te industrije sodelujejo z akademskimi organizacijami in manjšimi biotehnološkimi podjetji (Pushpakom et al., 2019; Novac, 2013).

Industrije se soočajo z določenimi organizacijskimi ovirami, ko se področje osredotočenosti organizacije ne ujema s pričakovanji industrije in če je bila zanimiva mešanica ukinjena iz oddelkov za organizacijske raziskave in razvoj (R&R), kar vodi v pomanjkanje podpore za nove indikacije (Ashburn in Thor, 2004).

To je privedlo do pomanjkanja osebja, ki bi lahko delalo na projektih, namenjenih uporabi zdravila na določenem obolelem območju, skupaj s pomanjkanjem finančnih sredstev in virov za napredek ideje v industriji. Te ovire je mogoče premagati z uporabo zunanjih viri, kot so pogodbene organizacije za proizvodnjo, farmakovigilanca in regulativna podpora (Pushpakom et al., 2019).

6.3. Upoštevanje intelektualne lastnine pri predelanih terapevtikih

Farmacevtska podjetja, ki se ukvarjajo s spreminjanjem namena zdravil, iščejo patentno zaščito, da pridobijo obdobje ekskluzivnosti po komercializaciji in dobijo prihodke v zameno za naložbe v komercializacijo spremenjenih molekul zdravil (Cavalla, 2013).

Kot je bilo že omenjeno, je lahko patentabilnost spremenjenega zdravila izziv, saj ta zdravila za raziskovalce niso nova, zato je lahko prisotno stanje tehnike. Prejšnji obstoj takšnih patentov lahko postane ovira za komercializacijo tako repozicioniranih zdravil (Ashburn in Thor, 2004). Vendar pa obstajajo različni načini za reševanje te situacije med prijavo patenta za zdravila, ki so bila ponovno uporabljena.

Eden od njih je patentna zaščita s sestavo snovi (COM) izdelka. Ta vrsta patenta velja za najmočnejšo strategijo za patentno zaščito. Zajema aktivne farmacevtske sestavine (API), ki jih vsebuje izdelek, nove formulacije in mehanizme za dostavo zdravil.

Kljub temu se vloga za sestavo snovi za učinkovine in formulacije pojavi zgodaj v razvojni fazi novega zdravila, kar vodi do kratke patentne dobe, dokler izdelek ne pride na trg, v primerjavi s časom in denarjem, ki sta bila vložena v dajanje tega izdelka na trg (Smith , 2011).

To oviro je mogoče premagati z novo zaščito COM s pomočjo vključitve nove patentabilne kemične entitete v prestavljeno zdravilo, mehanizmi dostave, ki so lahko patentabilna ali patentabilna kombinacija API-jev.

V nekaterih primerih bi bilo spremenjeno zdravilo brez patenta in bi bilo zato generično (Smith, 2011). V teh situacijah lahko repozicioner vloži metodo uporabe (MOU) ali samo 'uporabi' patent, zlasti če zdravilo ni bilo nikoli trženo (Ashburn in Thor, 2004).

6.4. Regulativno upoštevanje spremenjenih terapevtikov

Za razvoj zdravil za ponovno uporabo so regulativni vidiki pomembni elementi. Glede na dva glavna regulativna trga, Evropo in Združene države (ZDA), se vrste aplikacij, poti za regulativno oddajo in ugodnosti ekskluzivnosti razlikujejo, kar je obravnavano v naslednjem razdelku članka.

V ZDA je uporaba novih zdravil razvrščena v različne kemijske vrste, vključno z uporabo novih zdravil (NDA) tipa 1 (nova molekularna entiteta), vrsto NDA-2 (nova učinkovina ali nov derivat), vrsto NDA-3 (nova dozirna oblika), tip NDA-4 (nova kombinacija zdravil), tip NDA-5(nova formulacija ali nov proizvajalec), tip NDA-6 (nova indikacija).

Te vloge je mogoče vložiti po treh možnih regulativnih poteh, npr. 505(b)(1), 505(b)(2) in 505(j) (Murteira et al., 2014). Za manjše spremembe, kot so označevanje, nove dozirne oblike in jakost v izdelku, ki je že odobren kot NDA, mora podjetje predložiti dodatno NDA (Pushpakom et al., 2019).

V Evropski uniji se lahko vloge za predelana zdravila vložijo po treh možnih poteh, kot so centralizirana, decentralizirana ali nacionalna prijava. Členi 6, 8(3), 10(3) in 10a Direktive 2001/83/ES delno vključujejo različne strategije za ponovno uporabo zdravil (Murteira et al., 2014). Regulatorna prijava za novo kemično tvorbo v ZDA bo začetno obdobje ekskluzivnosti pet let.

Toda za predhodno odobreno dejavnost, ki je pokazala nove klinične preiskave, kot so novi uporabniki, bodo podeljena tri leta dodatne ekskluzivnosti. V Evropi bo prijava novih kemičnih subjektov podeljena kot osemletna odobritev dovoljenja za promet v tem obdobju nobeno generično podjetje ne bo moglo uporabljati podatkov raziskovalcev, medtem ko bosta zagotovljeni dve leti dveh let, v katerem se bo generično podjetje lahko zanašalo samo na podatke, ki jih je pridobil raziskovalec, ne more pa trži izdelek.

Če raziskovalec med osmimi leti ekskluzivnosti ugotovi novo indikacijo, mu bo dano 1-letno dodatno obdobje ekskluzivnosti, če ta nova indikacija zagotavlja znatno vrednost v primerjavi z obstoječimi terapijami (Breckenridge in Jacob, 2019).

6.5. Potencialna spremenjena zdravila za različne ND

V primeru ND je močno prizadeto delovanje nevronskih celic v možganih, kar moti kakovost življenja. Kot je bilo že omenjeno, obstajajo različna zdravila, ki so že odobrena za zdravljenje različnih ND, vendar so ta usmerjena le na simptomatsko lajšanje, zaradi pomanjkanja popolnega razumevanja osnovnega mehanizma delovanja pa ni terapij, ki bi spremenile bolezen.

Ponovna uporaba že odobrenih zdravil odpira obetavno terapevtsko pot za obvladovanje takšne izčrpavajoče ND. V naslednjem razdelku smo navedli potencialno spremenjena zdravila za obvladovanje različnih ND.

6.5.1. Parkinsonova bolezen

PD je najpogosteje opažena motnja gibanja. Pojavi se zaradi izgube dopaminergičnih nevronov v substantia nigra pars compacta (SNpc). Izguba dopaminergičnih nevronov v SNpc vodi do pomanjkanja dopamina v SNpc, ki je odgovoren za večino simptomov PB (Dauer in Przedborski, 2003).

Patofiziologija PB je kompleksna, vendar ni popolnoma razumljena. Ugotovljeno je bilo, da kopičenje Lewyjevih teles predstavlja pomemben marker v nevropatologiji PD (Reddy et al., 2014). Trenutna terapija je odvisna od dopaminergičnih zdravil in za PD ni na voljo uveljavljenih terapevtskih možnosti za spreminjanje bolezni (Athauda in Foltynie, 2018).

Obstajajo tudi stranski učinki, povezani z razpoložljivimi terapijami, npr. dostava dopamina v ekstrastriatalno regijo, slaba prepustnost čez krvno-možgansko pregrado in razlike v absorpciji (Stoker in Barker, 2020).

To kaže na večje nezadovoljene klinične potrebe po terapevtskem obvladovanju PB in ena od možnosti za premagovanje takšnih neizpolnjenih kliničnih potreb je ponovna uporaba že odobrenih zdravil.

For more information:1950477648nn@gmail.com