Merjenje vloge in vpliva medsebojnega delovanja zdravil in spreminjanja namembnosti pri nevrodegenerativnih motnjah 7. del

6.5.2. Alzheimerjeva bolezen

AD predstavlja uničujočo ND, ki vodi do nepopravljive, progresivne okvare kognitivnih funkcij, izgube spomina in neodvisnosti ter nenavadnega vedenja (Vargas et al., 2018).

Naši možgani so neverjeten in zapleten organ, ki je sposoben obdelati ogromne količine informacij in ustvariti neverjetne spomine. Včasih pa lahko pozabimo na pomembne stvari ali pa začne naš spomin pešati, kar lahko vpliva na naše življenje in delo. Zato je, kako izboljšati spomin, problem, o katerem moramo razmišljati in ga rešiti.

Nevrorazvoj (ND) je pristop, ki prispeva k razvoju človeških možganov. Ko se staramo, se naši možgani postopoma upočasnijo, vendar to ne pomeni, da si ne morejo opomoči. Nevrološki razvoj nam lahko pomaga izboljšati spomin in osredotočenost z vadbo in urjenjem naših možganov.

Prvič, nevrorazvojni pristop lahko poveča prožnost in prilagodljivost možganov. Z različnimi stimulativnimi treningi lahko naši možgani postanejo prožnejši, učinkovitejši in hitrejši pri obdelavi in ​​pomnjenju informacij. Na primer, branje, poslušanje glasbe, igranje glasbil in učenje novih jezikov lahko spodbudijo spremembe v morfologiji in strukturi možganov ter tako izboljšajo spomin.

Drugič, nevronski razvoj lahko izboljša koncentracijo. Koncentracija je ena od pomembnih sposobnosti človeških možganov za obdelavo in pomnjenje informacij. Pomanjkanje pozornosti lahko poslabša spomin, vendar lahko z nevrorazvojnimi pristopi izboljšamo svojo sposobnost osredotočanja. Na primer, meditacija, Tai Chi, joga in druge metode lahko učinkovito izboljšajo učinkovitost koncentracije.

Poleg tega lahko nevrorazvoj zviša kognitivne pragove. Kognitivni prag se nanaša na proces, s katerim prenašamo informacije iz kratkoročnega spomina v dolgoročni spomin. Z nevrorazvojnimi pristopi lahko izboljšamo spominske zmožnosti tako, da urimo naše možgane, da učinkoviteje pretvarjajo informacije v dolgoročni spomin.

Na splošno je nevrološki razvoj tesno povezan s spominom. Z nevrorazvojnim pristopom lahko izboljšamo svoj spomin s povečanjem prožnosti možganov, izboljšanjem koncentracije in dvigom kognitivnih pragov. V resničnem življenju lahko uporabimo različne metode za urjenje in vadbo nevronskega razvoja, da dosežemo učinek izboljšanja spomina. Sprejmimo izziv izboljšanja spomina s pozitivnim odnosom! Vidimo, da moramo izboljšati spomin, in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj je Cistanche deserticola tradicionalno kitajsko zdravilno sredstvo, ki ima številne edinstvene učinke, eden od njih je izboljšanje spomina. Učinkovitost Cistanche deserticola izhaja iz številnih aktivnih sestavin, ki jih vsebuje, vključno s taninsko kislino, polisaharidi, flavonoidnimi glikozidi itd. Te sestavine lahko spodbujajo zdravje možganov na različne načine.

Kliknite Spoznaj kratkoročni spomin, kako izboljšati

Molekularni znaki AD so zunajcelično odlaganje amiloidnih beta (A) plakov in znotrajcelični videz nevrofibrilarnih pentlj, ki jih sestavlja hiperfosforiliran tau (Parihar in Hemnani, 2004; Kumar in Singh, 2015).

Svetovna razširjenost AD je 4–8 % in ocenjeno je, da bo število posameznikov, ki jih prizadene AD, do leta 2050 doseglo 100 milijonov (Association, 2012). To kaže na neuspeh razpoložljivih možnosti zdravljenja, velike neizpolnjene klinične potrebe in s tem potrebo po sredstvih, ki spreminjajo bolezen, za ozdravitev AD.

Neuspeh poskusov razvoja boljših zdravil od obstoječih, skupaj z neuspešnimi kliničnimi preskušanji za AD, je spodbudil uporabo strategije za ponovno uporabo zdravil pri AD. Te spremenjene kandidatne droge z visoko prednostjo na podlagi višje stopnje podpornih dokazov lahko razdelimo na antihipertenzive, antibiotike, antidiabetike, in antidepresivi (Corbett et al., 2012).

6.5.2.1. Antihipertenzivi. Različne študije so poročale o povezavi med hipertenzijo in povečanim tveganjem za razvoj AD, kar kaže na možnost ciljanja terapevtikov proti hipertenziji in s tem zmanjšanja tveganja za AD (Shih et al., 2018; Carnevaleet al., 2016).

Čeprav obstaja povezava med hipertenzijo in AD hkrati, poročajo tudi, da se to tveganje, povezano s hipertenzijo, ne zdi pomembno v poznejših obdobjih življenja (Qiu et al., 2005).

Predlagano je bilo, da antihipertenzivi kažejo neke vrste neodvisne mehanizme za nevroprotekcijo pred AD skupaj z njihovim neposrednim delovanjem na krvni tlak. Ti antihipertenzivi so običajno zaviralci angiotenzinskih receptorjev (ARB) in zaviralci kalcijevih kanalčkov (CCB) v glavnem odgovorni za nevroprotektivne učinke (Corbett et al., 2012).

ARB kažejo nevroprotekcijo z neposrednim delovanjem na možgane ali s prikazovanjem perifernih učinkov. Osrednji učinki ARB na možgane vključujejo blokiranje receptorja angiotenzina II tipa 1 (AT1R) v možganih ali blokiranje AT1R zunaj možganov.

Različne ARB, kot so losartan, telmisartan, irbesartan, olmesartan, valsartan in kandesartan, so pregledali, da bi preučili njihove nevroprotektivne učinke pri AD, in na način, odvisen od odmerka, so pokazali oslabitev osrednjih učinkov angiotenzina II (Culman et al., 2002; Royea in Hamel, 2020). Wang et al. pregledali 55 klinično odobrenih antihipertenzivnih zdravil za njihovo nevroprotektivno aktivnost pri AD s pomočjo primarne nevronske kulture, pridobljene iz miši Tg2576 AD.

Analiza in vitro je pokazala, da je valsartan edini možni kandidat za oslabitev oligomerizacije peptidov A v oligomerne peptide z visoko molekulsko maso, ki so odgovorni za poslabšanje kognitivne funkcije. Ugotovljeno je bilo, da je to zmanjšanje oligomerizacije peptidov A pri 2-krat nižjem odmerku v primerjavi z odmerkom, ki se uporablja za zdravljenje hipertenzije (Wang et al., 2007).

Študijo so nadalje razširili na model Tg2576 ADmice, kjer so dajali valsartan v odmerkih 10 mg/kg/dan 6-mesečnim otrokom ali 40 mg/kg/dan 11.5-mesecem. -stare miši.

Rezultati študije so pokazali, da je možna korist pri odmerku 40 mg/kg/dan (Wang et al., 2007). Najbolj izjemen rezultat so opazili v študiji, ki so jo izvedli Danielyan et al., kjer so opazovali zaščito valsartanina APP/ PS1 transgeni mišji model AD po njegovi intranazalni uporabi.

V tej študiji so dajali valsartan intranazalno v odmerku 10 mg/kg/dan mišim APP/PS1 2 meseca, kar je privedlo do 37-kratnega zmanjšanja plakov A v primerjavi z mišmi, zdravljenimi z vozilom.

Miši, zdravljene z valsartanom, so prav tako pokazale zmanjšanje serumskih ravni različnih vnetnih citokinov in so pokazale povečane serumske ravni IL-10, ki je odgovoren za zatiranje vnetja.

Poleg tega je losartan povečal tudi izražanje tirozin hidroksilaze v striatumu in locus coeruleusu (Danielyan et al., 2010). Obetavni predklinični rezultati ARB kot nevroprotektivnih sredstev pri AD so privedli do kliničnih raziskav nekaterih od teh ARB. Zbirka zaključenih in tekočih kliničnih preskušanj je povzeta v tabeli 2.

Glede na različne in vivo in in vitro predklinične modele so pokazali obetavne terapevtske možnosti losartana in valsartana kot potencialnih kandidatov za nevroprotekcijo pri AD. Še vedno pa so klinični rezultati različnih ARB nasprotujoči si v primerjavi z rezultati njihovih predkliničnih študij in vitro.

Zaviralci kalcijevih kanalčkov (CCB) so še en razred antihipertenzivov, ki se večinoma uporabljajo za nadzor krvnega tlaka in angine (Eisenberg et al., 2004). Ugotovljeno je, da ta zdravila zlahka prehajajo krvno-možgansko pregrado, s čimer povzročijo cerebralno vazodilatacijo in povzročijo povečan pretok krvi v možgane (Landmark et al., 1995; Hanyu et al., 2007; Forsman et al., 1990).

Anekonda idr. preučevali učinek štirih zaviralcev kalcijevih kanalčkov tipa L, vključno z diltiazemom, isradipinom, verapamilom in nimodipinom, za raziskavo njihovih terapevtskih učinkov pri AD.

Ta študija je bila izvedena na celičnih linijah človeškega nevroblastoma/MC65. Vse štiri spojine kažejo zaščitne učinke na te celične linije proti nevrotoksičnosti, ki jo povzroča C-terminalni fragment prekurzorja amiloidnega proteina (APP-CTF).

Ugotovljeno je bilo, da je isradipin močnejši v primerjavi z drugimi tremi spojinami, ki so pokazale zaščitne učinke proti nevrotoksičnosti APP-CTF v nanomolarni koncentraciji (Anekonda et al., 2011). V drugi študiji Paris et al. preučevali učinek antihipertenzivov, kot so dihidropiridini in nedihidropiridinski CCB, na proizvodnjo A.

Ta študija je bila izvedena na celicah jajčnikov kitajskega hrčka, ki so bile transficirane s človeškim APP751. Rezultati študije in vitro so pokazali, da so izmed vseh testiranih dihidropiridinov (DHP) amlodipin, nitrendipin in nilvadipin zavirali proizvodnjo A, medtem ko drugi niso zmanjšali ravni A niti povečali ravni.

In vivo so študije nitrendipina in nilvadipina na transgenem mišjem modelu AD (TgPS1/APPsw) pokazale akutno zmanjšanje ravni A v možganih skupaj z izboljšanim očistkom A preko krvno-možganske pregrade.

Med drugimi DHP je bilo ugotovljeno, da je nilvadipin najučinkovitejše zdravilo, ki je pokazalo zmanjšano obremenitev A v Tg APPsw (Tg2576) in Tg PS1/APPsw mišjih možganih, kar je stransko izboljšalo učne sposobnosti in prostorski spomin (Paris et al., 2011).

Obetavni in vitro in in vivo rezultati nekaterih CCB so spodbudili vključitev teh CCB pri bolnikih z AD pri ljudeh. Tabela 3 prikazuje povzetek kliničnih preskušanj CCB, izvedenih na bolnikih z AD.

Različne študije o CCB proti AD so pokazale velik potencial teh kandidatov pri zniževanju AD ali demence. Obstaja le eno klinično preskušanje CCB, tj. z nilvadipinom, za katerega je bilo ugotovljeno, da je učinkovito proti AD.

Študije predkliničnih in kliničnih preskušanj so pokazale učinkovitost nitrendipina, nilvadipina in nimodipina v odmerkih, predpisanih na kliniki. Ti dokazi kažejo na obetaven potencial CCB za zdravljenje in preprečevanje AD.

6.5.2.2. Antidiabetična zdravila. Eden od dejavnikov tveganja za razvoj AD je sladkorna bolezen tipa 2. Razmerje med sladkorno boleznijo tipa 2 je precej zapleteno in ključni komponenti sta insulinska rezistenca in vnetne signalne poti (Mittal in Katare, 2016).

Razpoložljiva literatura je razkrila, da so različni primeri AD, povezani s sladkorno boleznijo tipa 2, pokazali hiperfosforilacijo proteinov tau, povečano koncentracijo kortikalnega IL-6 in nenormalno regulacijo očistka ravni A v primerjavi z nediabetičnimi posamezniki (Kulstad et al., 2006; Freude et al., 2005).

Ti vedno večji dokazi, ki kažejo številne povezave med diabetesom mellitusom tipa 2 in AD, so spodbudili uporabo antidiabetičnih zdravil za zdravljenje AD. Različne študije so poročale o možnih povezavah med signaliziranjem insulina in razvojem AD. Zdi se, da je ta povezava tako ključna, da se AD pogosto imenuje nevroendokrina motnja ali diabetes mellitus tipa 3.

Študije so razkrile okvaro izražanja inzulina in inzulinu podobnega rastnega faktorja tipa I in II ter signalizacijo v možganih bolnikov z AD (Steen et al., 2005). Inzulin in inzulinu podobni rastni faktorji kažejo nevroprotekcijo in so odgovorni za regulacijo fosforilacije tau proteinov, ki so glavne komponente nevrofibrilarnih zapletov, ki se pojavijo pri AD (Carro in Torres-Aleman, 2004).

Intraventrikularno dajanje dolgodelujočega insulina (detemir) pri podganjem modelu AD s streptozotocinom (STZ) je pokazalo nevroprotektivne učinke pri AD z izboljšanjem kognitivnega vedenja in sposobnosti učenja (Shingo et al., 2013).

Več predkliničnih študij intranazalnega insulina na živalskih modelih AD je pokazalo obetavne rezultate (Chapman et al., 2018). Uspeh predkliničnih študij je vodil do testiranja kliničnih preskušanj insulina za obvladovanje AD.

Trenutno obstaja 57 študij kliničnih preskušanj o nevroprotektivnih učinkih različnih insulinskih analogov pri bolnikih z AD, od katerih je 30 študij dokončanih, preostale pa še potekajo (Ministrstvo za zdravje). Pogosto predpisano antidiabetično zdravilo metformin, ki je abigvanid, je pokazalo povečanje občutljivost na insulin.

Vendar pa je uporaba metformina pri AD še vedno sporna zaradi predkliničnih študij, ki so razkrile oslabitev proteinov tau z metforminom (Kicksteinet sod., 2010; Li in sod., 2012), medtem ko so nekatera klinična preskušanja opazila rahlo povečanje tveganja za AD po zdravljenju z metforminom (Imfeldet al., 2012; Moore et al., 2013).

Drug razred sintetičnih antidiabetičnih zdravil, ki so bili raziskani za ponovno uporabo pri AD, so tiazolidindioni. Utemeljitev za uporabo teh zdravil pri AD je posledica znakov povečanega izražanja receptorja gama, aktiviranega s peroksisomomproliferatorjem (PPAR) pri bolnikih z AD (Kitamura et al., 1999).

Predklinične študije s temi sredstvi so pokazale oslabitev nekaterih patoloških mehanizmov AD, predvsem zmanjšanje ekspresije vnetnih genov in bremena amiloidnih plakov (Jiang et al., 2008).

Ta zdravila ne delujejo le na receptor PPAR, ampak imajo tudi več drugih mehanizmov delovanja, s čimer izboljšujejo nevrodegeneracijo (Perez in Quintanilla, 2015). Izid kliničnih preskušanj rosiglitazona in pioglitazona je pokazal obetaven rezultat samo za pioglitazon pri bolnikih z blagim do zmernim AD (Cheng et al., 2016).

Peptidi GLP-1, kot sta eksenatid in liraglutid, so nadaljnji razred antidiabetičnih zdravil, ki izboljšajo sproščanje insulina. Različne študije so poročale o potencialu teh peptidov kot nevroprotektivnih sredstev pri AD (Cheng et al., 2016). Predklinične študije so pokazale nevroprotektivno vedenje teh peptidov z zmanjšanjem patoloških označevalcev AD, kot je obremenitev plakov A, zmanjšanje aktivacije mikroglije in izboljšanje spominskega vedenja (McClean et al., 2011; Li et al., 2010b).

Pilotna študija (NCT01255163) pri bolnikih z AD je pokazala varnost in prenašanje eksenatida pri bolnikih z AD.

Vendar eksenatid ni pokazal pomembne razlike v primerjavi s placebom v kliničnih in kognitivnih meritvah, kortikalnem volumnu in debelini pri slikanju MRI ter seruma, plazme, cerebrospinalne tekočine in plazemskih nevronskih zunajceličnih veziklov (EV), razen zmanjšanja A 42 v EV (Mullins et. al., 2019). Klinično preskušanje liraglutida (NCT01843075) pri veliki populaciji bolnikov z AD trenutno poteka na Imperial College London.

6.5.2.3. Antibiotiki.

Nedavni dokazi kažejo na povezavo med disbiozo mikrobov v črevesju in razvojem AD (Jianget sod., 2017). Vse več dokazov o povezavi med črevesnimi mikrobi in možgani je pripeljalo do preiskave antibiotikov pri zdravljenju AD.

Vendar so le nekateri antibiotiki pokazali nekaj upanja, da lahko zmanjšanje nevrovnetja, povezanega z disbiozo, zagotovi koristne učinke pri AD. Antibiotiki, kot so rifampicin (Yulug et al., 2018), minociklin (Budni et al., 2016) in rapamicin (Wang et al., 2014) v modelu ADanimal, so pokazali znižanje ravni A v možganih, vnetnih citokinov in aktivacijo mikroglije.

Čeprav so ti antibiotiki pokazali protivnetne učinke in izboljšanje kognitivnih funkcij na živalskih modelih AD, so pri AD pokazali kontroverzne rezultate (Angelucci et al., 2019).

6.5.2.4. Antidepresivi. Različne študije so pokazale, da je depresija dejavnik tveganja za razvoj AD, zlasti kadar je depresija opažena v dveh letih po diagnozi demence (Ownby et al., 2006).

Ugotovljeno je bilo, da je 30–50-odstotna stopnja razširjenosti komorbidnosti depresije skupaj z AD (Aboukhatwa et al., 2010). Predpostavljenih je bilo več patoloških mehanizmov, ki so zagotovili mehanično povezavo med tema dvema boleznima. Ti vključujejo deplecijo nevronov locus coeruleus in centralnega zgornjega jedra raphe (Aboukhatwa et al., 2010; Zweig et al., 1988).

V primeru depresije vodi do sproščanja velikih količin glukokortikoidov, ki negativno vplivajo na hipokampus in povzročajo razvoj simptomov demence (Sapolsky, 2000).

Depresija in stres sta lahko odgovorna za zmanjšanje nevrogeneze (Warner-Schmidt in Duman, 2006). Zmanjšanje nevrogeneze vodi do razvoja simptomov, podobnih AD, kot sta pridobivanje in shranjevanje informacij (Verret et al., 2007).

Več študij je pokazalo vlogo antidepresivov pri nevrogenezi v možganih, zlasti v dveh regijah dentatnega girusa hipokampusa; subgranularno cono in subventrikularno cono, ki imata ključno vlogo pri učenju in spominu (Abrous et al., 2005; Pechnick et al., 2011; Dumanet et al., 2001; Malberg et al., 2000).

Antidepresive delimo v različne razrede, kot so zaviralci monoaminooksidaze, triciklični antidepresivi, selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI) in zaviralci ponovnega privzema serotonina in norepinefrina. Različna zdravila iz vsakega razreda antidepresivov so pokazala nevrogenezo na različnih živalskih modelih z različnimi mehanizmi delovanja (Kim et al., 2013).

SSRI predstavljajo zanimiv razred antidepresivov v primerjavi z drugimi antidepresivi zaradi vpletenosti serotoninergičnega sistema v ohranjanje spomina in izboljšanje sposobnosti učenja. Dokazano je, da zdravila iz skupine SSRI odložijo začetek AD (Mdawar et al., 2020).

For more information:1950477648nn@gmail.com