Merjenje vloge in vpliva medsebojnega delovanja zdravil in spreminjanja namembnosti pri nevrodegenerativnih motnjah 4. del

5.1.1. MTDL-ji v AD

Trenutni režim zdravil za AD, ki ga je odobrila FDA, je sestavljen iz zaviralcev acetilholinesteraze ali antagonistov NMDA. Čeprav je AD zelo dobro znan že več desetletij, ostaja cikel odkrivanja zdravil tvegan, zato je trenutna terapija le omejena in učinkovita do določene mere.

Zdravila za AD se pogosto uporabljajo za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni, njihove glavne sestavine pa so zaviralci holinesteraze. Glede na raziskave lahko zdravila za AD bistveno izboljšajo spomin in kognitivne sposobnosti bolnikov. To je še posebej pomembno za tiste, ki trpijo zaradi motenj spomina.

Mehanizem delovanja zdravil za AD je zaviranje aktivnosti holinesteraze, s čimer se poveča sproščanje dopamina in norepinefrina, s čimer se spodbuja aktivacija nevronov in regeneracija možganskih celic. Ti učinki pomagajo izboljšati kognitivne funkcije in spomin, kar bolnikom omogoča boljšo obdelavo informacij in priklic preteklih dogodkov.

Poleg tega lahko zdravila za AD tudi upočasnijo odmiranje in degeneracijo nevronov v možganih, preprečijo poslabšanje bolezni in se hkrati borijo proti nastajanju oksidativnega stresa v možganih ter zaščitijo delovanje in strukturo možganskih celic. .

Skratka, zdravila za AD so ena najučinkovitejših zdravil za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni, ki lahko učinkovito izboljšajo spomin in kognitivne sposobnosti bolnikov ter upočasnijo proces nevrodegeneracije. Čeprav so nekatere študije pokazale, da imajo zdravila za AD nekatere stranske učinke, so na splošno njihovi pozitivni učinki pomembnejši od negativnih. Zato je priporočljivo, da ljudje z okvaro spomina aktivno sodelujejo pri zdravljenju zdravnikov in racionalno uporabljajo zdravila za AD za učinkovito obnavljanje spomina. Vidimo, da moramo izboljšati spomin, in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj je Cistanche deserticola tradicionalno kitajsko zdravilno sredstvo, ki ima številne edinstvene učinke, eden od njih je izboljšanje spomina. Učinkovitost Cistanche deserticola izhaja iz številnih aktivnih sestavin, ki jih vsebuje, vključno s taninsko kislino, polisaharidi, flavonoidnimi glikozidi itd. Te sestavine lahko spodbujajo zdravje možganov na različne načine.

Kliknite spoznajte 10 načinov za izboljšanje spomina

MTDL, oblikovani iz že uveljavljenih in odobrenih zdravil, so naslednja strategija, ki so jo sprejela številna raziskovalna podjetja za iskanje učinkovitega zdravljenja.

5.1.1.1. Sozdravilo ibuprofen-lipoična kislina.

Nesteroidna protivnetna zdravila in njihova kronična uporaba so že dolgo povezani z uporabo pri AD zaradi njihovega protivnetnega potenciala in sposobnosti prehajanja BBB (Imbimbo et al., 2010; Van Dam et al., 2010).

Podobno je alfa-lipoična kislina, ki je na voljo na trgu kot dnevni dodatek, super antioksidant s sposobnostjo prehajanja v BBB (Packer et al., 1995). Alkildiaminska skupina, če se uporablja kot povezovalec, lahko uspešno poveže obe spojini prek nastanek presnovno cepljive amidne skupine.

Sozdravilo te vrste (ibuprofen-alfa lipoična kislina) je pokazalo boljši antioksidativni profil in vitro skupaj z izboljšanimi lastnostmi proti amiloidni agregaciji in vivo kot matične spojine same. Poleg tega mora imeti spojina večjo permeacijo BBB zaradi maskiranja skupin polarnih karboksilnih kislin (Sozio et al., 2010).

5.1.1.2. Sozdravila in hibridi na osnovi takrina. Tacrine je bil prvo antiholinesterazno zdravilo, ki ga je FDA odobrila za AD (Crismon, 1994). Vendar so ga zaradi pojava neželenih učinkov, povezanih s hepatotoksičnostjo, pozneje umaknili s trga.

Nedavne raziskave so pokazale, da modifikacija proste primarne aminske skupine v takrinu močno zmanjša njegov hepatotoksični potencial. Posledično vsa sozdravila in hibridi na osnovi takrina uporabljajo primarno aminsko skupino za pritrditev distančnika za zmanjšanje hepatotoksičnosti. Velika večina spojin, ki kažejo anti-amiloidogene, anti-BACE1, antioksidativne in inhibicijske lastnosti MAO, je bila povezana s takrinom (Gonzalez et al., 2019; Wuet al., 2017).

Nastali MTDL-ji so pokazali odličen podatkovni profil in vitro. Podrobnosti o omenjenih sozdravilih so natančno razložili Wu et al. v svojem pregledu (Wu et al., 2017).

5.1.1.3. MTDL, sintetizirani z združitvijo dveh ali več zdravil. Memoquine je MTDL, narejen s hibridizacijo poliamina, pridobljenega iz protamina, in 1,4-benzokinona iz koencima Q10 (Dias in Viegas, 2014).

Invitro in in vivo študije so pokazale odličen zaviralni in antioksidativni potencial zdravila Memoquine. Poleg tega je bilo tudi ugotovljeno, da zmanjšuje obremenitev A 42 skupaj z aktivnostjo proti BACE1 (Capurro et al., 2013). Nedavno se je kot učinkovita tarča pri zdravljenju AD pojavil tudi antagonizem receptorja 5HT6. Antagonizem 5HT6 velja za proholinergičen, zato se lahko kombinacija te lastnosti z zaviralcem antiholinesteraze izkaže za sinergičnega v boju proti AD.

Ob upoštevanju tega je bil razvit idalopirdin, ki je narejen z združitvijo farmakofora triptamina, ki se pojavi proti antagonistu receptorja 5HT6, in benzilamina (inhibitor bolečine). Zdravilo je še vedno v preiskavi, vendar faza 3 kliničnega preskušanja idalopirdina, izvedena leta 2017, ni pokazala nobenega statistično pomembnega rezultata pri ublažitvi kognitivnega upada (Andrews et al., 2018; Atri et al., 2018).

5.1.2. MTDL v PD

PD je tako kot AD kompleksna večfaktorska ND. Čeprav je seznam zdravil za Parkinsonovo bolezen, ki jih je odobrila FDA, večji od seznama zdravil za AD, še vedno ni mogoče najti enega samega tarčnega zdravila, ki bi lahko spremenilo izid bolezni.

Pomen polifarmakologije pri PD je mogoče izslediti nazaj v sedemdeseta leta prejšnjega stoletja, ko je FDA odobrila amantadin (protivirusno sredstvo) za zdravljenje PD.

Zdaj se amantadin pogosto uporablja za lajšanje simptomov PD, kot so tremor in togost, ta klasični primer poudarja pomen polifarmakologije pri ponovni uporabi zdravil. Več zdravil, ki so strateško razvita in so se izkazala za učinkovita v različnih študijah in vitro in in vivo, so obravnavana spodaj.

5.1.2.1. MTDL na osnovi L-dope. L-dopa je skupaj s karbidopo v kombinaciji s fiksnimi odmerki zlati standard za zdravljenje PD. L-dopa poveča nigrostriatalne dopaminergične ravni, hkrati pa je zdravilo prooksidant in lahko poveča oksidativni stres v že tako ranljivih predelih možganov.

Posledično je bilo veliko poskusov sintetizirati MTDL s kombinacijo L-dope skupaj z drugimi lovilci prostih radikalov ali antioksidanti, kot so kofeinska kislina, alfa-lipoična kislina in karnozin (Sozio et al., 2008; Di Stefano et al., 2006). .

Kofeinska kislina in L-dopa, konjugirana s karnozinom, nista pokazali pomembnih antioksidativnih lastnosti, vendar so bile ugotovljene skromne antioksidativne lastnosti za zdravilo, konjugirano z lipoično kislino in L-dopo.

Tudi vsa tri omenjena sredstva so pokazala dobro stabilnost in povečano sproščanje LD in DA v možganih. Pred kratkim so Franceschelli et al. je pokazala antioksidativni in anti-apoptotični potencial sozdravila LD-GSH v modelu in vitro (Franceschelli et al., 2019). Študija je pokazala, da sozdravilo GSH-LD poveča izražanje anti-apoptotičnih proteinov, kot je bcl-2, in hkrati zmanjša pro-apoptotične proteine, kot sta Bax in kaspaza-3, tako da sproži pot PI3K/AKT.

Trenutna literatura, ki je na voljo o MTDL na osnovi L-dope, se kaže kot potencialno terapevtsko sredstvo, vendar je treba za potrditev rezultatov izvesti več študij in vivo.

5.1.2.2. MTDL, sintetizirani z združitvijo dveh ali več zdravil. M30 nov MTDL nastane s strateškim združevanjem propilgilaminskega dela, prisotnega v razagilinu, ki ga je odobrila FDA, v del antioksidanta/kelatorja železa, tj. 8-hidroksi kinolin. In vitro in in vivo študije M30 kažejo močno aktivnost lovilca prostih radikalov skupaj z zaviranjem možgansko selektivnih MAO-A in MAO-B.

Poleg tega je njegova zmožnost in vivo obnoviti dopaminergične nevrone in stabilizirati potencial mitohondrijske membrane v modelu PD, ki ga povzroči MPTP, zaradi česar je m30 potencialno terapevtsko sredstvo za uporabo pri PD (Youdim in Oh, 2013; Youdim et al., 2014).

5.1.3. MTDL pri MSMS je kronična progresivna avtoimunska motnja, za katero so značilne demielinizirajoče lezije in nevrovnetje. Zaplete, ki se pojavijo pri MS, lahko pripišemo različnim vnetnim citokinom, ki jih sproščajo limfociti, infiltrirani v možganski parenhim.

Poleg tega se transformacija mikroglije in astrocitov v njihov reaktivni fenotip s procesom, imenovanim mikroglioza/astroglioza, dodatno poveča pri kopičenju proinflamatornih in vnetnih mediatorjev. Trenutno razpoložljive možnosti zdravljenja za multiplo sklerozo ciljajo samo na vnetje nevronov in spregledajo druge zaplete.

Posledično obstaja potreba po alternativnem terapevtskem pristopu, ki bi lahko bil usmerjen na demielinizacijo, polarizacijo mikroglije, nevrodegeneracijo ob nevrovnetju. Usmerjanje na omenjene patomehanizme hkrati bi bilo mogoče le s polifarmakološkim pristopom, zato je bilo v zadnjem času na tem področju opravljenih veliko raziskav (Ghasemi et al., 2017; Dobson in Giovannoni, 2019).

Pred kratkim so Rossi in njegovi sodelavci razvili novo sozdravilo za MS s povezavo alfa-linolenske kisline (ALA) z valprojsko kislino s pomočjo alkil diaminske povezave (Rossi et al., 2020).

Kot smo že omenili, takšne povezave strateško tvorijo amidne skupine z reakcijo s skupinami proste kisline v matični spojini. Nastalo sozdravilo je stabilno in disociira na posamezno zdravilo, ko se nahaja v nevronih/mikrogliji/astrocitih s pomočjo hidrolizirajočih encimov.

Podrobna študija in vitro, izvedena na sozdravilu ALA-VA, je pokazala, da je zdravilo učinkovito blokiralo polarizacijo mikroglije v fenotip M1 in pokazalo se je tudi, da spodbuja diferenciacijo oligodendrocitnih prekurzorskih celic v oligodendrocite.

Poleg tega je sočasno zdravilo zaradi nevroprotektivne lastnosti in visoke prepustnosti BBB obetavno sredstvo za MS. Upajmo, da bodo v prihodnosti morda izvedene študije in vivo za potrditev rezultatov in vitro.

5.2. Več zdravil – več tarč polifarmakološki pristop (polifarmacija)

Številni patogeni mehanizmi, povezani z ND, zahtevajo več ciljnih farmakoloških terapij. MTDL so farmakokinetično učinkovitejši in ustrezajo bolnikom, vendar vseh zdravil ni mogoče predelati v MTDL.

Zato se pogosteje kot strategija zdravljenja uporablja terapija s koktajli ali kombinacija določenih odmerkov zdravil. Terapija s koktajli je kombinacija več oblik odmerjanja, ki vsebujejo različne učinkovine, medtem ko je kombinacija fiksnih odmerkov ena sama oblika odmerjanja, ki vsebuje več učinkovin. Z vidika odkrivanja zdravil je kombinirani pristop manj tvegan in uspešnejši pri kliničnih prehodih v primerjavi z MTDL.

Vendar pa je glavna pomanjkljivost polifarmakološkega pristopa "več zdravil - več tarč" možna možnost povzročanja interakcij zdravil in neželenih stranskih učinkov. Spodaj je obravnavanih nekaj kombinacij s fiksnimi odmerki, ki bi lahko bile uporabne pri različnih nevrodegenerativnih stanjih.

5.2.1. Kombinacija fiksnih odmerkov pri AD

Zaviralci acetilholinesteraze, kot sta galantamin in donepezil, so najpogosteje uporabljena terapevtska zdravila pri AD. Ta sredstva reverzibilno zavirajo encim acetilholinesterazo, s čimer naredijo več acetilholina na voljo v možganski regiji.

Takšno povečanje acetilholina v možganskih sinapsah naj bi bilo odgovorno za ublažitev kognitivnega upada (Annicchiarico in sod., 2007; Takeda in sod., 2006; Wilkinsonet sod., 2004). Memantin pa je antagonist receptorjev NMDA.

Z blokiranjem receptorjev NMDA naj bi preprečil ekscitotoksičnost, povezano s smrtjo nevronov (Kutzing et al., 2012; Molinuevo et al., 2005). Predklinične študije, izvedene z memantinom, so pokazale, da deluje na več tarč, kot so receptorji BACE1, amiloid-B, BDNF in NMDA. Zato velja za uspešnico pri zdravljenju AD, vendar so klinične študije pokazale, da je še manj učinkovit v primerjavi z zaviralci AChE pri lajšanju kognitivnih simptomov.

Vendar so nadaljnja izvedena klinična preskušanja pokazala, da je memantin učinkovit pri zmanjševanju kognitivnih pomanjkljivosti v kombinaciji z AChEinhibitorjem donepezilom (Deardorff in Grossberg, 2016). Tako holinergično kot glutamatergično neravnovesje sta že dolgo povezana kot glavna patofiziološka mehanizma pri AD. FDC memantina in donepezila učinkovito cilja tako na patološko tarčo, poleg tega pa je bilo ugotovljeno, da kaže večje terapevtske koristi pri zmerni do hudi AD kot obe zdravili, kadar se uporabljata samostojno.

Druga kombinirana strategija je zaviralci MAO-B, kot je razagilin, skupaj z zaviralci acetilholinesteraze, kot je rivastigmin. MAO-B je reguliran navzgor pri ND, kar povzroči povečan metabolizem nevrotransmiterjev, kot je dopamin, kar vodi do povečanja nastajanja reaktivnih kisikovih vrst, ki povzročajo oksidativni stres in nevrodegeneracijo (Saura et al., 1994).

Pred kratkim je bilo predlagano tudi, da uravnavanje MAO-B poveča ravni amiloida beta (Schedin-Weisset sod., 2017). Takšna kombinacija razagilina in rivastigmina je v takem primeru zelo koristna, saj izboljša kognicijo in zmanjša oksidativni stres. Na podlagi omenjenih prednosti je bila razvita hibridna spojina, imenovana Ladostigil (Weinstock et al., 2000).

Zdravilo je v predkliničnih študijah pokazalo dobro nevroprotektivno in inhibicijsko aktivnost AChE, trenutno pa je še vedno v kliničnih preskušanjih (Bar-Am et al., 2009).

5.2.2. Kombinacije s fiksnimi odmerki pri PD

Za zdravljenje PD so bile uporabljene različne kombinirane terapije. Nekatere kombinacije zdravil, ki jih je odobrila FDA, so levodopaþkarbidopa, levodopaþbenserazid in levodopaþkarbidopaþentakapon.

Znano je tudi, da je monoterapija z levodopo zelo učinkovita (Poewe et al., 2010), vendar obstajajo pomembni neželeni učinki in periferni metabolizem, ki omejujejo dostavo v možgane.

Dana skupaj z zaviralci dekarboksilaze DOPA, kot sta karbidopa ali benserazid, kaže levodopo veliko prednost, saj bistveno izboljša ravni L-DOPA in posledično dopamina v možganih. Zaviralci DOPAdekarboksilaze ne delujejo posebej tako, da bi zdravili Parkinsonovo bolezen ali celo zmanjšali simptome bolezni, saj ne prehajajo krvno-možganske pregrade (BBB), vendar selektivno periferno ustavijo pretvorbo levodope v dopamin, s čimer zmanjšajo stranske učinke.

Ponujajo tudi prednost, saj so učinkoviti pri zmanjševanju kroničnih motoričnih nihanj v primerjavi z monoterapijo z levodopo (Celesia in Wanamaker, 1976; Ellis in Fell, 2017). Druga kombinacija zaviralcev MAO-B skupaj z levodopo ponuja prednost, saj omogoča zmanjšanje odmerka levodope, ki tehnično zmanjša neustrezno ciljanje.

Razred zdravil, imenovanih zaviralci COMT in MAO, ponuja zdravljenje Parkinsonove bolezni z ohranjanjem ravni dopamina, proizvedenega endogeno (Salamon et al., 2020; Muller, 2009). Ti skupaj z levodopo ob dajanju podaljšajo trajanje delovanja in tudi povečajo t1/2 (razpolovni čas) zdravila. Zdi se, da je takšna kombinacija tudi koristna pri zmanjševanju motoričnih simptomov, povezanih s PB. Poleg tega kombinacija nudi tudi prednost pri nošenju levodope brez levodope (Muller, 2009).

Antiholinergična zdravila in levodopa se dajejo tudi v kombinaciji za premagovanje dopaminergičnega in holinergičnega neravnovesja, povezanega s parkinsonizmom. Vendar takšnih kombinacij ni priporočljivo uporabljati pri starejših bolnikih, saj lahko povzročijo stanja podobna zmedi in poslabšajo kognitivne sposobnosti (Deardorff in Grossberg, 2016).

For more information:1950477648nn@gmail.com