Zdravljenje z rastnim hormonom pri pediatrični presaditvi ledvice

Uvod

Zastoj v rasti je eden od pomembnih zapletov kronične ledvične bolezni (CKD) pri otrocih. Njena patogeneza je večfaktorska in vključuje genetske dejavnike (sindrom starševskega sindroma in specifično primarno ledvično bolezen), dejavnike, povezane z rojstvom (npr. nedonošenstvo/nizka gestacijska starost), starost nastopa kronične ledvične bolezni, prehranske pomanjkljivosti in izčrpanost beljakovin in energije, hormonske motnje, nezadostna presnovna kontrola, anemija in slabi rezultati nadomestne ledvične terapije. Zdravljenje z rastnim hormonom (GH) je treba razmisliti, ko so pri otrocih s kronično ledvično boleznijo odpravljeni potencialno obvladljivi klinični dejavniki tveganja, vendar še vedno kažejo višino med 3. in 10. percentilom in nizke hitrosti rasti (ki trajajo 3 mesece pri dojenčkih in 6 mesecev pri otrocih). Zdravljenje z rastnim hormonom je priporočljivo v vseh fazah kronične ledvične bolezni po stopnji 2, tudi po dializi in presaditvi ledvice [1]. Izboljšanje stopnje rasti je bil glavni prognostični pokazatelj zdravljenja z rastnim rastjem. Vendar pa je dajanje tega hormona povezano z več drugimi kliničnimi izidi. Učinke zdravljenja z GH na delovanje ledvic so ovrednotili v različnih študijah.

Ključne besede

otroci; Kronična ledvična bolezen; Presaditev ledvice; rhGH; rastni hormon;Koristi Cistanche.

Kliknite tukaj, da dobiteučinki zdravila Cistanche

Eksperimentalne študije so pokazale, da uporaba rastnega hormona pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo povzroči hiperfiltracijo in posledično zmanjšanje GFR (rezultati); vendar ta povezava ni bila potrjena v kliničnih študijah, tako pri otrocih s kronično ledvično boleznijo kot pri zdravljenju z rastnim hormonom [2-6]. Pediatrični prejemniki ledvic so skupina, ki zahteva posebno pozornost pri izbiri najboljšega pristopa za izboljšanje motenj rasti. Meta-analiza randomiziranih kontroliranih preskušanj (RCT), namenjenih izboljšanju rasti po presaditvi, je pokazala, da je zmanjševanje steroidov samo po sebi učinkovit pristop pri predpubertetnih otrocih; vendar nekateri bolniki še vedno potrebujejo zdravljenje z GH, če zmanjšanje izpostavljenosti steroidom ni zadovoljiv ukrep [7,8]. Ti zgodnji podatki so sprožili zaskrbljenost, da lahko uporaba rastnega hormona po presaditvi povzroči akutno zavrnitev [9,10]. Šteje se, da je prisotnost specifičnih receptorjev GH in IGF-1 na limfocitih in makrofagih klinično pomembna.

Vendar pa je prospektivna študija [12] zanikala učinek zdravljenja z rastnim hormonom na podskupine limfocitov, povezane s tveganjem za akutno zavrnitev. analiza možnega učinka GH na fenotip celic t-pomočnic pri pediatričnih prejemnikih ledvičnih presadkov je pokazala prehodno in klinično nepomembno povečanje proizvodnje interlevkinov-2, -4 in -13, ki se je vrnilo na izhodiščne vrednosti po 16 tednih spremljanja [13]. Proliferacija in citotoksični odzivi v mešanih kulturah levkocitov so se povečali med uporabo rastnega hormona za spodbujanje odzivov proti alogenskim antigenom, vendar niso bili klinično pomembni. Večja incidenca akutne zavrnitve pri bolnikih, zdravljenih z GH po presaditvi ledvice (v primerjavi z bolniki, ki niso prejeli presaditve ledvice), ni bila potrjena z več študijami, ustreznimi metaanalizami randomiziranih kontroliranih preskušanj in podatki iz registra [8, 15, 16].

V enem od teh preskušanj ni bilo povezave med zdravljenjem z rastnim hormonom in visoko incidenco zavrnitve biopsij ledvičnega presadka; vendar pa ta študija priporoča previdnost pri zaposlovanju imunološko nestabilnih bolnikov s predhodno anamnezo akutne zavrnitve za zdravljenje z GH po presaditvi [17]. Ni podatkov o specifičnem zmanjšanju delovanja ledvičnega presadka po zdravljenju z rastnim hormonom [18]. Metaanaliza randomiziranih kontroliranih preskušanj je pokazala, da sprememba GFR ni bila nižja pri bolnikih, ki so prejemali GH po presaditvi ledvice, kot pri kontrolni skupini (p=0.35) [8]. V eni študiji so imeli bolniki s presajeno ledvico (CKD 2-3), zdravljeni z GH, zvišanje neprekinjenih vrednosti GFR do 6 mesecev, čemur je sledila vrnitev na izhodiščne vrednosti. Ta učinek so opazili med prekinitvijo zdravljenja z GH [19] in ne po zdravljenju z GH.

Zdravljenje z GH pred presaditvijo (ustavljeno v času presaditve) izboljša rast po presaditvi pri otrocih pred puberteto

V prospektivni opazovalni študiji z dvema središčema, objavljeni v tej številki Pediatric Nephrology [20], je bilo ocenjenih 146 bolnikov, ki so jim presadili ledvico pred 8. letom starosti in so jih spremljali (povprečno) 5,56 let. Populacija študije je vključevala bolnike, ki so pred presaditvijo prejemali zdravljenje z rastnim hormonom (n=52), in bolnike, ki niso prejemali zdravljenja z rastnim hormonom (n=94). Zdravljenje z rastnim hormonom se je začelo pri povprečni starosti 1,93 leta in je povprečno trajalo 1,23 leta, nato pa so ga prekinili v času presaditve ledvice. Redno spremljamo rast po presaditvi (višina, sedenje, dolžina nog) in nekatere druge klinične parametre. Primeri kroničnega nefrotskega sindroma niso bili vključeni v to študijo. Vendar pa je v primerljivih antropometričnih podatkih obeh podskupin v času presaditve povprečna standardizirana rast še naprej znatno naraščala do 4 leta pri bolnikih, zdravljenih z GH, medtem ko so pri otrocih, ki nikoli niso bili zdravljeni z GH, poročali o povprečni standardizirani rasti šele 1 leto po presaditvi. presaditev. Tako je bila pogostost nizke rasti nižja v skupini, ki je predhodno prejemala GH. V podskupini bolnikov, ki pred presaditvijo niso prejemali rastnega hormona, jih je 17 (18 odstotkov) imelo slabšo posttransplantacijsko rast s povprečnim intervalom 5,71 leta po presaditvi in ​​so izpolnjevali kriterije za uvedbo zdravljenja z rastnim hormonom. V skupini predhodnega zdravljenja z rastnim hormonom ni bilo takih primerov.

Herba Cistanche

Dolgoročne posledice zdravljenja z GH po presaditvi, poleg izboljšanja rasti

Ena izmed bolj osupljivih (in nepričakovanih) ugotovitev je bil dolgoročni, pomemben in trajen koristen učinek zdravljenja z GH pred presaditvijo na pozno delovanje ledvic po presaditvi, kar dokazuje višja GFR. ta skupina je bila vzdrževana 8 let po presaditvi in ​​je imela pomembno boljše vrednosti GFR 10 let po presaditvi v primerjavi z nezdravljenimi bolniki (69 v primerjavi s 46 ml/min/1,73 m2; intraoperativno 0,01). Druge pomembne koristi so vključevale boljši nadzor nad anemijo in nižje vrednosti c-reaktivnega proteina (CRP) (kot označevalec informacije o kroničnosti). Novost teh podatkov je povezana z dobrim in trajnim učinkom zdravljenja z GH pred presaditvijo (prekinjenega ob presaditvi) na dolgoročno (do 10 let) delovanje ledvic po presadku, anemijo in kronične informacije, brez kakršnih koli poznih zapletov prejšnjih GH terapija. Zanimivo je, da so imeli otroci, ki so bili predhodno zdravljeni z rastnim hormonom, manjšo incidenco presaditve živega sorodnika, kar bi (v nasprotnem primeru) lahko teoretično vplivalo na boljšo dolgoročno funkcijo presadka. Po drugi strani pa je bila pozna izpostavljenost steroidom manjša tudi v skupini, ki je bila predhodno zdravljena z GH, kar je lahko posledica bolj agresivnega odnosa lečečih zdravnikov do nižjih vzdrževalnih odmerkov steroidov pri stabilnih bolnikih z dobro funkcijo presadka. To tudi pomeni, da večja izpostavljenost steroidom pri bolnikih, ki pred presaditvijo niso prejemali terapije z rastnim hormonom, ni preprečila razvoja kroničnih informacij (kar se kaže v visokih vrednostih CRP). Pri otrocih, predhodno zdravljenih z GH, ki so prejemali majhne odmerke steroidov, so bile vrednosti CRP normalne.

Neodgovorjena vprašanja

Kakšen je poseben mehanizem v ozadju dolgoročnih učinkov zdravljenja z rastnim hormonom pred presaditvijo na ledvično delovanje in informacijski status, ki se ohranijo še nekaj let po prenehanju jemanja zdravila? Je to imunski mehanizem? Ali zdravljenje z GH pred presaditvijo prepreči (ali upočasni) razvoj kronične alogenske nefropatije (CAN) ali kronične zavrnitve, posredovane s protitelesi (CAMR)?

Vse prejšnje študije o razmerju med terapijo z rastnim hormonom in aktivnostjo imunskega sistema pri pediatričnih prejemnikih presajene ledvice so bile osredotočene na potencialno stimulacijo rastnega hormona (med trajajočim zdravljenjem) in pričakovano večje tveganje za akutno zavrnitev. Na podlagi različnih podatkov, eksperimentalnih študij ali kliničnih opazovanj v okolju brez presaditve je mogoče razmisliti o nekaterih špekulacijah o dodatnih učinkih GH na imunski sistem. Vendar pa je kakršen koli predlog morebitnih imunomodulatornih (zaščitnih?) učinkov učinkov GH, predlagan v zvezi z z zdravili povezano modulacijo selektivne funkcije timusa, zaščito pred oksidativnim stresom in informacijami, ali poročano sposobnost obnovitve nekaterih neuspešnih imunskih odzivov pri bolnikih s pridobljeno imunsko pomanjkljivostjo. sindroma pride v poštev le pri bolnikih, ki nadaljujejo zdravljenje z GH (ali največ kmalu po prekinitvi GH) [21-27]. Podobno podatki iz trenutne študije kažejo, da se učinki GH na funkcionalne in aktivne informacije v presajeni ledvici ohranijo več let po prekinitvi GH na dan presaditve, ne pa med nadaljevanjem ali ponovno uvedbo terapije z GH po presaditvi. Obstajajo eksperimentalni podatki iz študij na živalih, katerih cilj je obrniti fetalno programiranje, ki kažejo, da (relativno) kratkotrajno (3 tedne) zdravljenje z GH, dano zelo mladim podganam, skotenim podhranjenim materam, ugodno vpliva na njihov informacijski status v daljšem časovnem obdobju, dobro v odraslo dobo. Vendar teh podatkov še zdaleč ni mogoče neposredno prevesti v medicino presajanja ljudi. Zagotavljajo le informacije o dolgoročnih učinkih rastnega hormona na imunski sistem po prekinitvi zdravljenja pri mladih živalih. Jasno je, da dolgoročne prospektivne ledvične biopsije dveh skupin skrbno izbranih bolnikov (primerljive starosti, ujemanja s HLA, podobne izpostavljenosti imunosupresiji, prisotnost protiteles, specifičnih za darovalca itd.), predhodno ali nezdravljenih z GH pred presaditvijo pri {{8} } let po presaditvi bi bilo koristno diagnostično orodje za razjasnitev tega vprašanja. Vendar bi bilo načrtovanje in izvedba takšne študije težavna.

Cistanche dodatki

Kakšno je optimalno (ali minimalno učinkovito) trajanje zdravljenja z GH pred presaditvijo, da bi imeli tako obetaven "zaščitni" učinek na dolgoročno delovanje ledvic po presaditvi? V tej študiji so poročali o trajanju 1,23 leta (prenehanje GH ob presaditvi). Kakšno je optimalno (ali minimalno učinkovito) trajanje zdravljenja z GH pred presaditvijo, da se zagotovi tako obetaven "zaščitni" učinek na dolgoročno delovanje ledvic po presaditvi? V tej študiji so poročali o trajanju 1,23 leta (prenehanje GH ob presaditvi).

Ali so ti koristni učinki GH (poleg izboljšanja rasti) povezani s starostjo? Mlajša starost bolnikov, vključenih v to študijo (povprečna starost 1,93 leta na začetku zdravljenja z GH in 4,26 leta ob presaditvi ledvice) je eden od pomembnih dejavnikov za nadaljnje izboljšanje stopnje rasti. Vendar potencialna povezava med mladostjo in nadaljnjimi učinki GH na druge klinične koristi (poleg rasti) ni jasna. Imunski sistem majhnih otrok je drugačen od imunskega sistema mladostnikov, z nižjo alogensko odzivnostjo. Izločanje timusa je v otroštvu močno. Majhni otroci imajo aloimunski odziv, za katerega je značilno nizko izražanje več subpopulacij celic T in B (vključno s tistimi, ki so specifične za imunsko reaktivnost pri presaditvi organov); tako imajo mladi prejemniki boljše rezultate po presaditvi, kar kaže na ugoden učinek bolj naivnega imunskega sistema. Ni jasno, ali se bodo podobni sekundarni učinki rastnega hormona (razen rasti), poročani v trenutni študiji, uresničili pri starejših bolnikih, ki bodo prejeli presaditev v drugem desetletju življenja; vendar se zdi (vsaj) delna naivnost imunskega sistema bolnikov, vključenih v to študijo, potencialno pomembna [29].

Razvoj podatkov, povezanih med zdravljenjem z rastnim hormonom in presaditvijo ledvic pri otrocih, je prikazan na sliki 1.

Slika 1 Razvoj podatkov o povezavah med zdravljenjem z rastnim hormonom (GH) in pediatrično presaditvijo ledvice

Zaključek

Nedavni podatki iz dvocentrične prospektivne, dolgoročne opazovalne študije kažejo, da ima zdravljenje z GH pred presaditvijo pri otrocih pred puberteto, prekinjeno v času presaditve ledvice, koristne dolgoročne učinke ne le na nadaljnje stopnje rasti, ampak tudi na presajeno ledvico. delovanje, kronične informacije in ravni anemije. Čeprav mehanizem, s katerim se ta "zaščitni" učinek ohranja še nekaj let po prenehanju zdravljenja z rastnim hormonom, ni znan, lahko ti podatki spodbudijo širšo uporabo zdravljenja z rastnim hormonom pri otrocih s kronično ledvično boleznijo pred presaditvijo, ki čakajo na odvzem ledvic. presaditev.

Izvleček Cistanche

Kako uporabljati izvleček Cistanche za izboljšanje presaditve ledvic

Presaditev ledvice je običajno zdravljenje končne ledvične odpovedi, ki je stanje, pri katerem ledvice ne delujejo pravilno. Vendar pa lahko še vedno pride do zapletov po presaditvi, kot sta zavrnitev in okužba, zato je treba izboljšati uspeh in rezultate presaditve. Cistanche, tradicionalno kitajsko zelišče s potencialnimi koristmi za zdravje ledvic, je nedavno prejelo pozornost zaradi svoje potencialne učinkovitosti pri izboljšanju rezultatov presaditve ledvic.

Več študij je raziskalo morebitne koristi zdravila Cistanche za presaditev ledvic. Dokazano je, da ima Cistanche imunomodulatorne in protivnetne učinke, kar lahko pomaga zmanjšati tveganje za zavrnitev organa in izboljša rezultate presaditve. Poleg tega je bilo ugotovljeno, da ima Cistanche antioksidativne lastnosti, ki lahko pomagajo zaščititi ledvice pred poškodbami, ki jih povzroča oksidativni stres.

Čeprav so študije o učinkovitosti zdravila Cistanche pri presaditvi ledvice obetavne, je potrebnih več študij za oceno njegove varnosti in učinkovitosti pri presaditvi pri ljudeh. Skratka, Cistanche ima lahko potencialne koristi za izboljšanje rezultatov presaditve ledvic in potrebne so nadaljnje študije, da bi raziskali njegov polni potencial na tem področju.

REFERENCE

1. Drube J, Wan M, Bonthuis M, Wühl E, Bacchetta J, Santos F, Grenda R, Edefonti A, Harambat J, Shroff R, Tönshof B, Hafner D, Evropsko združenje za pediatrično nefrologijo Kronična ledvična bolezen Mineralne in kostne motnje , Dialysis, and Transplantation Working Groups (2019) Priporočila klinične prakse za zdravljenje z rastnim hormonom pri otrocih s kronično ledvično boleznijo. Nat Rev Nephrol 15: 577–589.

2. Kawaguchi H, Hattori H, Ito K (1997) Somatski in ledvični učinki rastnega hormona pri podganah s kronično odpovedjo ledvic. Pediatr Nephrol 11: 280284.

3. Allen D, Fogo A, el-Hayek R, Langhough R, Friedman A (1992) Učinki podaljšanega dajanja rastnega hormona pri podganah s kronično ledvično insuficienco. Pediatr Res 31: 406–410.

4. Tönshof B, Tönshof C, Mehls O, Pinkowski J, Blum WF, Heinrich U, Stöver B, Gretz N (1992) Zdravljenje z rastnim hormonom pri otrocih s preterminalno kronično ledvično odpovedjo: brez neželenih učinkov na hitrost glomerularne filtracije. Eur J Pediatr 151:601–607.

5. Maxwell H, Nair DR, Dalton RN, Rigden SP, Rees L (1995) Diferencialni učinki rekombinantnega človeškega rastnega hormona na hitrost glomerularne filtracije in pretok ledvične plazme pri kronični odpovedi ledvic. Pediatr Nephrol 9: 458–463.

6. Hafner D, Grund A, Leifheit-Nestler M (2021) Ledvični učinki rastnega hormona na zdravje in pri bolezni ledvic. Pediater Nephrol.

7. Zhang H, Zheng Y, Liu L, Fu Q, Li J, Huang Q, Liu H, Deng R, Wang C (2016) Režimi izogibanja ali odtegnitve steroidov pri pediatrični presaditvi ledvice: meta-analiza randomiziranih kontroliranih preskušanj. PLoS ONE 11:e0146523.

8. Wu Y, Cheng W, Yang XD, Xiang B (2013) Rastni hormon izboljša rast pri pediatričnih prejemnikih ledvičnega presadka – sistemski pregled in metaanaliza randomiziranih kontroliranih preskušanj. Pediatr Nephrol 28: 129–133.

9. Tydén G, Berg U, Reinholt F (1990) Akutna zavrnitev ledvičnega presadka po zdravljenju s človeškim rastnim hormonom. Lancet 336:1455–1456.

10. Broyer M (1996) Rezultati in stranski učinki zdravljenja otrok z rastnim hormonom po presaditvi ledvice - predhodno poročilo. Študijska skupina Pharmacia & Upjohn. Acta Paediatr Suppl 417:76–79.

11. Lebl J, Sediva A, Frisch H, Riedl S, Balzar E, Krasnicanova H (1999) Podskupine limfocitov pri prejemnikih ledvičnega presadka med zdravljenjem z rastnim hormonom. Endocr Regul 33:3–8

12. Maxwell H, Amlot P, Rees L (2000) Rastni hormon in označevalci imunske funkcije pri otrocih z ledvičnim presadkom. Pediatr Nephrol 14: 473–475.

13. Melk A, Daniel V, Mehls O, Opelz G, Tönshof B (2004) Longitudinalna analiza fenotipov celic T-pomočnic pri prejemnikih ledvičnega presadka, ki se zdravijo z rastnim hormonom. Transplantacija 78: 1792–1801.

14. Benfeld M, Vail A, Waldo F, Bucy R, Kohaut E (1997) Učinek rhGH in vitro na hipoodzivnost, specifično za darovalca, pri pediatrični presaditvi. Pediatr Transplant 1: 90–97

15. Maxwell H, Rees L (1998) Randomizirano kontrolirano preskušanje rekombinantnega človeškega rastnega hormona pri prejemnikih ledvičnega presadka v predpuberteti in puberteti. Britansko združenje za pediatrično nefrologijo. Arch Dis Child 79: 481–487.

16. Fine RN, Stablein D (2005) Dolgotrajna uporaba rekombinantnega človeškega rastnega hormona pri pediatričnih prejemnikih alograftov: poročilo NAPRTCS Transplant Registry. Pediatr Nephrol 20: 404–408.

17. Fine RN, Stablein D, Cohen AH, Tejani A, Kohaut E (2002) Rekombinantni človeški rastni hormon po presaditvi ledvice pri otrocih: randomizirana kontrolirana študija NAPRTCS. Kidney Int 62: 688–696.

18. Rees L (2016) Zdravljenje z rastnim hormonom pri otrocih s kronično ledvično boleznijo po več kot dveh desetletjih prakse. Pediatr Nephrol 31: 1421–1435.

19. Maxwell H, Dalton RN, Nair D, Turner C, Saunders AJ, Rigden S, Rees L (1996) Učinki rekombinantnega človeškega rastnega hormona na delovanje ledvic pri otrocih z ledvičnim presadkom. J Pediatr 128: 177–183.

20. Jagodzinski C, Mueller S, Kluck R, Froede K, Pavicic L, Gellerman J, Mueller D, Querfeld U, Hafner D, Zivicnjak M (2021) Zdravljenje z rastnim hormonom v obdobju pred presaditvijo je povezano z boljšim izidom po pediatrični presaditev ledvice. Pediater Nephrol.

21. Murphy WJ, Longo DL (2000) Rastni hormon kot imunomodulatorno terapevtsko sredstvo. Immunol danes 21: 211–213.

22. Welniak LA, Sun R, Murphy WJ (2002) Vloga rastnega hormona pri razvoju in rekonstituciji T-celic. J Leuk Biol 71: 381–387.

23. Savino W, Postel-Vinay MC, Smaniotto S, Dardenne M (2002) Timusna žleza: tarčni organ za rastni hormon. Scand J Immunol 55:442–452.

24. Savino W, Dardenne M (2010) Pleiotropna modulacija funkcij timusa z rastnim hormonom: od fiziologije do terapije. Curr Opin Pharmacol 10:434–442.

25. Weigent DA (2011) Izooblike rastnega hormona z visoko molekulsko maso v celicah imunskega sistema. Cell Immunol 271:44–52.

26. Lindboe JB, Langkilde A, Olsen JE, Hansen BR, BR, Petersen J, Andersen O, (2016) Zdravljenje z nizkim odmerkom rastnega hormona zmanjša vnetje pri bolnikih, okuženih s HIV: randomizirana, s placebom nadzorovana študija. Infect Dis (Lond) 48:829–837.

27. Herasimtschuk A, Hansen B, Langkilde A, Moyle G, Andersen O, Imami N (2013) Majhni odmerki rastnega hormona 40 tednov inducira HIV-1-specifične T-celične odzive pri bolnikih na učinkovitem kombiniranem protiretrovirusnem zdravljenju . Clin Exp Immunol 173:444–453.

28. Reynolds CM, Li M, Gray C, Vickers MH (2013) Zdravljenje z rastnim hormonom pred odstavitvijo blaži vnetje makrofagov kostnega mozga pri mladičih podganjih samcev po materini podhranjenosti. PLoS ONE 8:e68262.

29. Dharnidharka VR, Fiorina P, Harmon WE (2014) Presaditev ledvic pri otrocih. N Engl J Med 371: 549–558.

Ryszard Grenda