Zgodovina utrujenosti pri multipli sklerozi je povezana z atrofijo sive snovi

2Mallinckrodt Institute of Radiology, Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri, ZDA.

3Partners Multiple Sclerosis Center, Department of Neurology, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, ZDA.

4Biostatistični center, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, ZDA.

5Charité Universitätsmedizin Berlin, Klinik für Psychiatrie und Medizinische Klinik mS Psychosomatik, Berlin, Nemčija. 6 Inštitut za nevroimunologijo in multiplo sklerozo (INIMS), Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Nemčija. Enakomerno sta prispevala Miklos Palotai in Aria Nazeri. Korespondenco in zahteve za gradivo je treba nasloviti na CRGG

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

cistanche bienfaits

Uvod

Utrujenostje med najbolj onesposobljivimi simptomi pri multipli sklerozi (MS)1 in je povezan z napredovanjem bolezni2. Vsi živčni, imunski, endokrini in presnovni mehanizmi naj bi igrali vlogo pri razvoju utrujenosti1. Nevroslikarske študije so povezale utrujenost s poškodbo možganov pri bolnikih z multiplo sklerozo 1,3–13, vendar anatomski vzorci med študijami niso bili skladni, nekaj študij pa sploh ni moglo pokazati strukturne povezave 14–18. Prejšnja študija je pokazala, da je utrujenost s časom zelo spremenljiva: 54 odstotkov bolnikov z multiplo sklerozo je nihalo med "utrujeni" ali "neutrujen" navaja, 27 odstotkov jih je bilo vztrajno "utrujeni" in 19 odstotkov jih je bilo vztrajno "neutrujenih" v obdobju 2 let, med katerimi je bila utrujenost ocenjena vsakih 6 mesecev19. Zato ena sama ocena morda ne bo dovolj reprezentativna in robustna za kategorizacijo pacienta v "utrujenega" ali "neutrujen". Omejitev prejšnjih študij MRI je bilo pomanjkanje upoštevanja nihanj utrujenosti skozi čas, kar lahko pojasni neskladja med njihovimi rezultati. Domnevamo, da se patogeneza vztrajne utrujenosti razlikuje od patogeneze nihanjautrujenost: Večletna vztrajna utrujenost je verjetneje posledica ireverzibilne nevrodegeneracije, medtem ko nihajoča utrujenost lahko vpliva na reverzibilne patobiološke spremembe (npr. vnetne ravni citokinov in hormonov). Zato smo opredelili naslednje tri skupine bolnikov ob upoštevanju vzdolžne ocene utrujenosti v obdobju do 14 let: nikoli utrujeni (NF), trajna utrujenost (SF) v zadnjih dveh letih in reverzibilna utrujenost (RF) (trenutno ne poročanjeutrujenost, vendar je v preteklosti). Pričakovali smo, da bodo bolniki s SF pokazali izrazitejšo poškodbo sive snovi (GM) kot bolniki z RF in NF. Ker je depresija pogosta komorbidnost1, smo raziskali tudi učinke depresije in zdravil, ki lahko vplivajo na zaznano stopnjo utrujenosti in/ali depresije, na razmerje med utrujenostjo in poškodbami GM.

Rezultati

Med skupinami SF, RF in NF ni bilo bistvene razlike v starosti, spolu, trajanju bolezni, EDSS in času med oceno MFIS in slikanjem MRI (tabela 1). Pri najnovejši meritvi so bolniki s SF pokazali bistveno višje skupne in subskalne rezultate MFIS (str<0.001 vs="" rf,=""><0.001 vs="" nf);="" total="" ces-d="" score=""><0.001 vs="" rf,=""><0.001 vs="" nf);="" as="" well="" as="" ces-d="" subscale="" scores,="" i.e.="" somatic="" symptoms=""><0.001 vs="" rf,=""><0.001 vs="" nf),="" depressed="" affect="" (p="0.032" vs="" rf,=""><0.001 vs="" nf),="" anhedonia="" (p="0.020" vs="" rf,=""><0.001 vs="" nf)="" and="" interpersonal="" concerns="" score="" (p="0.020" vs="" rf,=""><0.001 vs="" nf)="" compared="" to="" the="" other="" two="" groups="" (table="" 1).="" 20="" out="" of="" the="" 98="" patients="" (14="" sf,="" 5="" rf,="" 1="" nf)="" had="" clinically="" significant="" (ces-d="" ≥16)="" depression.="" these="" variables="" were="" not="" significantly="" different="" between="" rf="" and="" nf,="" but="" there="" was="" a="" trend="" showing="" higher="" scores="" in="" rf="" patients="" (table="" 1).="" disease="" duration=""><0.0001) and="" female="" to="" male="" ratio="" (p="0.005)" were="" significantly="" higher="" in="" the="" pooled="" sf+rf+nf="" cohort="" compared="" to="" the="" climb="" cohort,="" while="" no="" significant="" difference="" was="" present="" for="" age="" and="" edss="" (table="" 1).="" the="" selected="" dataset="" was="" well="" matched="" to="" the="" qol="" subset="" of="" the="" climb="" for="" total="" score="" and="" physical="" and="" psychosocial="" subscale="" scores="" of="" mfis="" but="" had="" higher="" cognitive="" subscale="" scores="" (p="0.035)" (table="" 1).="" in="" the="" pooled="" sf="" +="" rf="" +="" nf="" cohort,="" total="" mfis="" showed="" significant="" correlation="" with="" ces-d="" (p="" <="" 0.0001,="" rho="0.51)" and="" edss="" (p="0.044," rho="0.20)," but="" ces-d="" and="" edss="" were="" not="" significantly="" inter-correlated="" (p="0.64," rho="−0.05)." in="" the="" qol="" subset,="" the="" total="" mfis="" score="" was="" significantly="" correlated="" with="" ces-d=""><0.0001, rho="0.90)" and="" with="" edss="" (p="0.0001," rho="0.14)," but="" ces-d="" and="" edss=""><0.0001, rho="0.16)" also="" showed="" significant,="" albeit="" weak="" correlation.="">

cistanche bodybuilding

Celotna WMLL možganov je bila pomembno višja pri bolnikih s SF v primerjavi z bolniki z RF in NF (p=0.018), vendar ni bilo razlike med bolniki z RF in NF (tabela 1). Analiza VBM, prilagojena glede na starost, spol, trajanje bolezni in EDSS, je pokazala znatno nižje volumne v več kortikalnih regijah, ki zajemajo vse štiri možganske režnje in insulo, skupaj s subkortikalnimi strukturami (kaudatus, putamen, talamus, amigdala in hipokampus) na obeh straneh v SF v primerjavi z bolniki z NF (slika 1 in tabela 2). Primerjava med bolniki z RF in NF je pokazala signal (tj. manjši volumen GM) samo v bilateralnih frontalnih kortikalnih področjih (slika 2 in tabela 2). Med bolniki s SF in RF nismo našli bistvenih razlik. Bolniki s SF so pokazali atrofijo na 33 območjih GM (29 dvostranskih), medtem ko so bolniki z RF pokazali atrofijo na 4 območjih GM (4 dvostransko), pomembno atrofijo na 7 območjih GM (5 dvostranskih) (tabela 2). Skupno število bistveno različnih vokslov GM v kontrastu SF v primerjavi z NF je bilo skoraj 3--krat večje v primerjavi s kontrastom RF v primerjavi z NF (tabela 2). Bonferronijev popravek je povzročil 35-odstotno zmanjšanje skupnega števila bistveno različnih vokslov GM v kontrastu SF v primerjavi z NF, kot tudi 89-odstotno zmanjšanje kontrasta RF v primerjavi z NF pri nadzoru starosti, trajanja spolne bolezni in EDSS. Izrazit negativen zmeden učinek depresije je bil opažen dvostransko v skorji malih možganov v kontrastih SF v primerjavi z NF in v kontrastih RF v primerjavi z NF, ki niso preživeli Bonferronijeve korekcije (dodatni sliki 1 in 2). To je treba upoštevati glede na obseg in anatomsko skladnost rezultata (dodatni sliki 1 in 2).

Slika 1.Prostorska porazdelitev grozdov s pomembno atrofijo, prekrito s šablono ICBM 152 pri bolnikih z MS s trajno utrujenostjo (SF) v primerjavi z bolniki z MS, ki nikoli niso bili utrujeni (NF). Popravek je bil opravljen za starost, spol, trajanje bolezni in rezultat razširjene lestvice statusa invalidnosti (EDSS) (zgoraj) in za rezultat Centra za epidemiološke študije – depresija (CES-D) (sredina), kot tudi za zdravila (spodaj) . (rdeče oznake=družinska napaka plus vrednost p, popravljena z Bonferronijem<>

Tabela 2.Območja GM možganov s pomembno izgubo volumna pri bolnikih s SF v primerjavi z NF kot tudi pri bolnikih z RF v primerjavi z NF pri nadzoru glede na starost, spol, trajanje bolezni, EDSS±CESD±zdravila (FWE plus Bonferroni popravljeni p<0.017). abbreviations:="" gm="grey" matter,="" sf="sustained" fatigue,="" rf="reversible" fatigue,="" nf="never" fatigued,="" edss="Expanded" disability="" status="" scale,="" cesd="Center" for="" epidemiological="" studies="" -="" depression="" scale,="" fwe="family-wise">

Diskusija

Nevrogeno komponento utrujenosti, povezane z multiplo sklerozo, je podprlo 10 od 13 predhodnih študij, ki so uporabljale nepristranske analize slik, kot so tehnike, ki temeljijo na vokselih, tenzorjih ali avtomatizirani segmentaciji 4–13. Na splošno naši rezultati VBM podpirajo povezavo med nevrodegeneracijo in utrujenostjo pri bolnikih z MS. Prejšnje študije so paciente kategorizirale v skupine "utrujenih" ali "neutrujenih" na podlagi ocene utrujenosti v eni sami časovni točki, njihovi rezultati pa so pokazali heterogenost v vzorcih regionalne atrofije, ki so potencialno pomembni za utrujenost4–13. Naš načrt študije je uporabil več longitudinalnih ocen utrujenosti za izboljšanje robustnosti skupinskih dodelitev. Stratifikacija bolnikov glede na zgodovinske ocene utrujenosti lahko poda informacije o različnih mehanizmih, vključenih v patofiziologijo utrujenosti. Ker vnetni citokini, hormoni ali presnovni dejavniki verjetno povzročijo RF, medtem ko lahko nevrodegeneracija povzroči SF, smo pričakovali, da bodo bolniki s SF pokazali izrazitejšo poškodbo GM kot bolniki z RF in NF. Naši rezultati so pokazali, da sta bila tako SF kot RF povezana z nevrodegeneracijo v vseh GM regijah, za katere je znano, da so povezane z utrujenostjo iz prejšnjih študij, neodvisno od starosti, spola, trajanja bolezni, EDSS, CES-D in zdravil. V primerjavi z bolniki z NF je bilo skupno število pomembno različnih vokslov GM več kot dvajsetkrat večje pri bolnikih s SF kot pri bolnikih z RF, vendar neposredna primerjava SF z bolniki z RF ni pokazala pomembnih razlik v vokselih. Spremembe WM (merjene z WMLL v možganih) so bile bistveno bolj izrazite pri bolnikih s SF v primerjavi z bolniki z RF in NF, pri bolnikih z RF pa je bil opažen trend višjega WMLL v primerjavi z bolniki z NF. Te ugotovitve kažejo, da so pri RF prizadeta ista nevronska vezja kot pri bolnikih s SF, čeprav v manjši meri pri prvih.

cistanche bodybuilding

Več prejšnjih strukturnih MRI študij utrujenosti je raziskovalo povezavo utrujenosti z lezijami WM pri MS. Vendar je le nekaj teh študij odkrilo pomembno povezavo med utrujenostjo in celotnim možganskim WMLL4,20,21 ali regionalnim možganskim WMLL v frontalnih8,22, temporalnih8, parietalnih, notranjih kapsularnih in periventrikularnih področjih20, medtem ko druge študije uporabljajo podoben pristop. tega ni storil 16–18. Naši rezultati potrjujejo idejo, da imata tako GM kot WM poškodbe vlogo pri razvoju utrujenosti pri MS. Chaudhuri in Behan sta "osrednjo utrujenost" povezala z odpovedjo nemotorične funkcije kortikalno-striatalno-talamične zanke23. To hipotezo je podprlo več nevroslikarskih študij pri MS1,3. Druge mreže, vključno s temporalnimi, parietalnimi in okcipitalnimi povezavami, lahko prav tako igrajo vlogo pri razvoju utrujenosti, glede na študije difuzijskega tenzorja MRI9,24 in druge študije MRI, ki raziskujejo lokalizacijo lezij MS4. Robustno smo ponovili anatomske vzorce atrofije GM, opisane v prejšnjem delu. Naše ugotovitve podpirajo hipotezo, da so vsa zgoraj omenjena omrežja, vključno z limbičnimi (čelno-orbitalni in cingularni korteksi), primarnimi senzorno-motoričnimi (pre- in postcentralni vijugi), asociativnimi (frontalnimi, temporalnimi, parietalnimi, inzularnimi in okcipitalnimi) kortikalne in subkortikalne regije (striatum, talamus, amigdala) imajo lahko vlogo pri razvoju utrujenosti pri MS. Poleg tega je naša študija prva, ki poroča o povezavi med utrujenostjo in atrofijo hipokampusa pri MS. Prefrontalni korteks-hipokampusni krog igra vlogo ne le pri spominu, pozornosti in odločanju 25, ki so glavni sestavni deli kognitivne utrujenosti, ampak je vključen tudi v mehanizme nagrajevanja 25, 26, kar podpira teorijo utrujenosti o neravnovesju med trudom in nagrajevanjem 3. Rezultati utrujenosti in depresije so bili v naši kohorti močno povezani, kar je skladno s prejšnjimi ugotovitvami 1,27. Treba je omeniti, da so bile vse ocene podlestvice CES-D višje v SF v primerjavi s skupinami RF in NF.

Zato korelacije med CES-D in MFIS ne pripisujemo prekrivanju v prisotnosti vprašanj, povezanih s somatskimi simptomi v vprašalnikih CES-D in MFIS. Naši rezultati potrjujejo, da je depresija pomembna komorbidnost pri utrujenih bolnikih in lahko nakazujejo, da sta lahko utrujenost in depresija res posledica poškodbe skupnih poti. Zgoraj omenjene študije so ocenjevale depresijo z različnimi vprašalniki. Devet študij je izključilo bolnike na podlagi visokih rezultatov depresije4,6–9,15,28 ali sočasnega zdravljenja z antidepresivi13 ali anamneze psihiatričnih motenj29. V eni študiji so bolnike primerjali samo z utrujenostjo, samo z depresijo, pri obeh10 in v eni ni bilo popravkov za depresijo12. Potencialni zmeden učinek depresije v kontekstu povezave med poškodbo možganov in utrujenostjo sta raziskali 2 prejšnji študiji. Ena je pokazala pomembno povezavo utrujenosti z atrofijo kavtusa in akumbensa pri nadzoru depresije in EDSS11, medtem ko druga študija ni odkrila pomembne atrofije GM, povezane z utrujenostjo pri upoštevanju depresije14. Naše analize MRI, ki temeljijo na vokselih, so pokazale, da ima depresija pomemben zmeden učinek na več frontalnih, temporalnih, parietalnih, okcipitalnih in globokih območij GM. V kontrastu SF v primerjavi z NF so opazili pomemben pozitiven zmeden učinek depresije v dvostranskih zgornjih, srednjih, spodnjih frontalnih vijugah, pre in postcentralnih vijugah, akumbensih in desni lateralni okcipitalni skorji, supramarginalnih in angularnih vijugah (tabela 2 in slika 1). V kontrastu RF v primerjavi z NF so v talamusu opazili negativen zmeden učinek depresije (tabela 2 in slika 2). Naši rezultati kažejo, da lahko poškodbe teh območij igrajo vlogo pri sočasnem razvoju utrujenosti in depresije pri bolnikih z MS. Opazili smo negativen zmeden učinek na skorjo malih možganov. To financiranje ni preživelo Bonferronijeve korekcije, vendar je glede na obseg nastalega grozda vokselov in njegovo presenetljivo anatomsko skladnost, ki opisuje velik del skorje malih možganov, v prihodnjih študijah potrebna dodatna pozornost. Prisotnost/odsotnost zdravljenja proti utrujenosti, antidepresivov in/ali anksiolitikov je prav tako pokazala pomemben pozitiven zmeden učinek pri SF in v manjši meri pri bolnikih z RF. Najbolj izrazit pozitivni učinek zmede so opazili v kavdatusu in putamenu v kontrastu SF v primerjavi z NF. Naši rezultati kažejo, da je farmakološko zdravljenje pomemben dejavnik utrujenosti, povezane z MS.

Ta ugotovitev lahko utre pot prihodnjim študijam, katerih namen je raziskati povezavo globalne ali lokalne (tj. specifične za GM regijo ali WM trakt) poškodbe možganov z odzivom na zdravljenje proti utrujenosti pri MS. Na podlagi ugotovitev Riccitellija in sod.7, ki so dokazali povezavo med utrujenostjo in atrofijo v levem precentralnem girusu in osrednjem sulkusu, je bila domneva, da lahko obstaja lateralizacija pri utrujenih bolnikih z MS30. Vendar pa je bila večina naših ugotovitev dvostranskih, vključno s pre- in postcentralnimi vijugami (tabela 2). Več predhodnih študij je pokazalo dvostranske in enostranske ugotovitve 4–13, vendar enostranske ugotovitve niso bile dosledno reproducirane in niso zagotovile jasnih dokazov o lateralizaciji utrujenosti pri MS. Pravzaprav je opaženo neravnovesje v obsegu in porazdelitvi atrofije GM med bolniki s SF in RF (tj. 29 od 33 območij GM pokazalo dvostranski prostorski vzorec v SF, medtem ko so bila pri RF vsa 4 področja GM vključena dvostransko) (tabela 1 ). V prejšnjih študijah bi bili bolniki z RF in NF stratificirani kot "neutrujeni bolniki z MS". Naši rezultati kažejo, da je prejšnji obstoj klinično pomembne utrujenosti pri trenutno "neutrujenih" bolnikih povezan z atrofijo GM, kar lahko pojasni nedosledne ugotovitve prejšnjih študij, ki so stratificirale bolnike z MS z eno samo oceno utrujenosti. Naše skupine so bile izbrane iz kohorte CLIMB na podlagi longitudinalnih rezultatov MFIS in ujemane glede na starost, spol, trajanje bolezni in EDSS. Zaradi tega postopka izbire in ujemanja so združeni Kohorta SF plus RF in NF je pokazala znatno daljše trajanje bolezni, razmerje med ženskami in moškimi ter kognitivno utrujenost v primerjavi s kohorto CLIMB. Naša študija ima omejitve, vključno z: (1) čas med MRI in oceno utrujenosti se razlikuje med udeleženci, z MRI skeniranje v enem mesecu po oceni MFIS le pri 57 od 98 bolnikov.(2) V naših statističnih analizah je bil popravek narejen le za starost, spol, bolezen du obrok, EDSS in depresijo, vendar ne za druge možne motnje utrujenosti, kot so anksioznost, telesna aktivnost in težave s spanjem. (3) Zdravljenje z zdravili proti utrujenosti, anksiolitiki, antidepresivi, zdravili za spreminjanje bolezni, mesečni intravenski steroidi in/ali imunosupresivi niso bili merila za izključitev. (4)

cistanche bodybuilding

Čeprav je to morda prvič, da so bili bolniki razvrščeni glede na vzorce utrujenosti, izpeljane iz ponavljajočih se meritev, je bila pogostost teh meritev omejena zaradi retrospektivne narave tega dela in zahteva nadaljnjo obravnavo. (4) Uporabili smo metodo Bonferroni za korekcijo večkratnih primerjav (poleg NEKAJ popravkov), ki je uporabna, ko je število testov manjše od 5. Vendar ta metoda ni tako močna kot metoda Tukey31. Prihodnje prospektivne študije utrujenosti, povezane z MS, bi morale upoštevati časovne vzorce utrujenosti. Vendar je treba še določiti najprimernejšo pogostost ocenjevanja utrujenosti za optimalno, patološko pomembno stratifikacijo bolnikov. Novi pristopi k ocenjevanju utrujenosti, vključno z uporabo mobilnih tehnologij za pogoste ocene v realnem času, bodo verjetno pripeljali do boljšega razumevanja patofiziologije utrujenosti in drugih medsebojno povezanih simptomov.

Materiali in metode

Udeleženci.

MS patients were selected from the Quality Of Life (QOL) subset of our longitudinal cohort study of over 2000 MS patients, named Comprehensive Longitudinal Investigations of MS at the Brigham and Women's Hospital (CLIMB) (Table 1). Te QOL subset (n>800) opravi letni MRI in nevrološki pregled ter dveletni oceni kakovosti življenja, vključno z meritvami utrujenosti in depresije, z uporabo modificirane lestvice vpliva utrujenosti (MFIS)32,33 oziroma lestvice depresije Centra za epidemiološke študije (CES-D)34. Te MFIS ima tri domene (tj. kognitivno, fizično in psihosocialno) in njegova mejna vrednost za klinično pomembno utrujenost je 38 (skupni rezultat, vključno z vsemi domenami)33, medtem ko ima CES-D štiri domene (tj. somatski simptomi, depresivni afekt, anhedonija, medosebne skrbi)35 in rezultati, večji ali enaki 16 (vključno z vsemi domenami), so v depresivnem območju36. Ocene kakovosti življenja so bile opravljene na dan nevrološkega obiska. Opredelitev podskupin utrujenosti. V trenutni študiji so bile naslednje skupine bolnikov opredeljene na podlagi retrospektivnih longitudinalnih rezultatov MFIS: (i) SF: zadnja dva zaporedna MFIS, večja ali enaka 38, (ii) RF: najnovejši MFIS<38 and="" at="" least="" one="" prior="" mfis="" ≥38;="" (iii)="" nf:="" no="" mfis="" ≥38="" (minimum="" 5="" assessments="" needed).="" we="" queried="" the="" climb="" database="" on="" 02/19/16="" and="" found="" 123="" sf,="" 98="" rf,="" and="" 238="" nf="" patients="" out="" of="" the="" qol="" subgroup="" of="" 859="" ms="" patients.="" patients="" without="" 3t="" mri="" were="" excluded="" and="" the="" closest="" 3t="" mri="" scan="" to="" the="" latest="" mfis="" measurement="" was="" selected="" for="" image="" analysis="" in="" the="" remaining="" patients.="" further="" restriction="" criteria="" were="" applied:="" no="" clinically="" isolated="" syndrome;="" no="" history="" of="" psychotic="" disorder,="" major="" neurologic="" disorder="" (other="" than="" ms)="" or="" malignancies;="" edss="" ≤6;="" no="" clinical="" relapse/acute="" intravenous="" steroid="" treatment="" within="" 90="" days="" before="" the="" mfis="" assessment="" or="" the="" mri="" scan="" or="" between="" the="" mfis="" and="" mri="" assessments.="">

Da bi povečali število bolnikov s SF, je bila največja časovna razlika med zadnjo oceno MFIS in slikanjem MRI nastavljena na 15 mesecev, zgornja starostna meja pa na 66 let. Deset, skupino SF smo primerjali z drugima dvema skupinama glede na starost, spol, trajanje bolezni in EDSS. Identificirali smo 30 bolnikov s SF, 31 bolnikov z RF in 37 bolnikov z NF (tabela 1). Več bolnikov je bilo zdravljenih z zdravili proti utrujenosti (modafinil, armodafinil, amfetamin, amantadin ali metilfenidat) (47 odstotkov SF, 23 odstotkov RF, 30 odstotkov bolnikov z NF); anksiolitiki (27 odstotkov SF, 16 odstotkov RF, 8 odstotkov bolnikov z NF); antidepresivi (47 odstotkov SF, 26 odstotkov RF, 22 odstotkov NF) in 67 odstotkov SF, 68 odstotkov RF in 57 odstotkov bolnikov z NF je prejelo vsaj eno od teh zdravil. Večina bolnikov je bila na zdravljenju, ki je vplivalo na bolezen (87 odstotkov bolnikov s SF, 80 odstotkov bolnikov z RF, 92 odstotkov bolnikov z NF), 2 bolnika s SF in 2 bolnika z RF sta prejemala mesečne intravenske steroide, 1 bolnik s SF in 1 bolnik z NF pa sta jemala imunosupresive ( mofetilmikofenolatom). To študijo je odobril institucionalni revizijski odbor naše ustanove (Partners Healthcare) in vse raziskave so bile izvedene v skladu z ustreznimi smernicami in predpisi. Študijska skupina CLIMB je pridobila informirano soglasje vseh bolnikov, katerih klinični podatki in podatki MRI so bili analizirani v tej študiji

Slikanje z magnetno resonanco.

Slike možganov so bile pridobljene s skenerjem 3 Tesla Siemens Skyra, kot sledi: (1) Sagitalni 3D T1-uteženi MPRAGE: TR/TE/TI=2300/2,96/900 ms, voksel šest {{8} } × 1 × 1 mm3, FOV= 256 mm, fip kot= 9 deg, velikost matrike= 256× 240 in (2) sagitalni 3D T2-uteženi FLAIR: TR/ TE/ TI=5000/389/1800 ms, velikost voksla=1×1×1mm3, FOV=256mm, fip kot=120deg, velikost matrike=256× 240.

cistanche bodybuilding

Segmentacija lezije.

Lezije bele snovi (WM) so bile segmentirane z uporabo modula algoritma za rast lezije orodjarne za segmentacijo lezij (LST v2.0.15) v Statističnem parametričnem kartiranju (SPM)1237. Ta algoritem najprej segmentira T1-utežene slike v tri glavne razrede tkiv (GM, WM, cerebrospinalna tekočina (CSF)), nato pa se te informacije združijo s soregistriranimi intenzivnostmi FLAIR za izračun zemljevidov prepričanj o lezijah. Na podlagi vizualne ocene je bila kot optimalni prag za izračun binarnih zemljevidov lezij izbrana kappa vrednost 0.1. Samodejno ustvarjeni zemljevidi lezij so bili pregledani in ročno urejeni v 3D-Slicerju, da so bili izbrisani lažni pozitivni rezultati samo na območjih GM. Skupna obremenitev WM lezije v možganih (WMLL) je bila izračunana z uporabo 3D-Slicerja. Nazadnje so bile lezije zapolnjene na T1-uteženih slikah z uporabo modula za polnjenje lezij LST v pripravi na morfometrijo na osnovi vokselov (VBM).

Morfometrija na osnovi vokselov.

VBM je bil izveden na T1-uteženih slikah, da bi odkrili razlike v možganski GM atrofiji med tremi skupinami38. Supra- in infratentorialni WM, možgansko deblo in lezije so bili prikriti in izključeni iz analize. T1-utežene slike so bile predhodno obdelane z uporabo orodja VBM v SPM1239. Uporabili smo difeomorfno anatomsko registracijo s pomočjo eksponentne algebre laži (DARTEL)40, da smo ustvarili predlogo, specifično za študijo, in registrirali slike v predlogo ICBM 152 (prostor MNI). Slike so bile nato združene z uporabo fslmerge in zglajene z Gaussovim jedrom (σ=4 mm) z uporabo fslmaths

Segmentacija malih možganov.

T1-utežene slike so bile obdelane s CERES41, avtomatiziranim orodjem za segmentacijo malih možganov, ki temelji na atlasu, za izračun celotne prostornine malih možganov, prostornine GM malih možganov in debeline možganske skorje.

Statistična analiza.

Primerjava neprekinjenih kliničnih spremenljivk (1) med skupinami SF, RF in NF je bila izvedena z uporabo enosmerne ANOVA, (2) med združeno kohorto SF plus RF plus NF in kohorto študije CLIMB pa z uporabo Wilcoxonovega testa vsote rangov . Razlike v razmerju med moškimi in ženskami so bile ocenjene s Pearsonovim hi-kvadrat testom. Ocenili smo povezave med rezultati MFIS, CES-D in EDSS z uporabo Spearmanove rang korelacije. WMLL je bil primerjan med skupinama z uporabo enosmerne ANOVA. Za analizo na podlagi vokselov smo uporabili neparametrične permutacije (n=5000), implementirane v FSL-Randomise (https://fsl.fmribox.ac.uk/fsl/fslwiki/Randomise). Izboljšanje gruče brez praga je bilo uporabljeno za prilagoditev popravljanja družinskih napak (FWE) za več primerjav 42, 43. Poleg tega je bil uporabljen Bonferronijev popravek za popravek števila parnih primerjav (tj. SF proti NF, SF proti RF, RF proti NF). Skladno s tem so vokseli s str., popravljenimi s FWE in Bonferronijem<0.017 were="" considered="" significant.="" to="" investigate="" the="" effect="" of="" depression="" on="" the="" relationship="" between="" fatigue="" and="" gm="" atrophy,="" we="" performed="" secondary="" analysis="" controlling="" for="" ces-d="" (in="" addition="" to="" age,="" sex,="" disease="" duration,="" and="" edss).="" we="" also="" assessed="" the="" voxel-wise="" association="" between="" depression="" severity="" (continuous="" ces-d="" score)="" and="" brain="" gm="" atrophy="" in="" the="" pooled="" patient="" cohort,="" controlling="" for="" age,="" sex,="" disease="" duration,="" and="" edss.="" to="" account="" for="" the="" effects="" of="" medications="" that="" may="" lower="" fatigue="" and/or="" depression="" levels,="" in="" a="" separate="" model,="" we="" added="" medication,="" as="" a="" dichotomous="" variable:="" 1="received" anti-fatigue="" and/or="" anti-depressant="" and/or="" anxiolytic="" treatment,="" 0="received" none="" of="" these="" medications.="" stata13="" (statacorp,="" college="" station,="" texas,="" usa)="" was="" used="" for="" all="" statistical="" analyses="" except="" for="">

To je naš izdelek! Kliknite na sliko za več informacij!

Razpoložljivost podatkov

Podatkovni nizi, ustvarjeni in/ali analizirani med trenutno študijo, so na razumno zahtevo na voljo pri ustreznem avtorju.

Reference

1. Induruwa, I., Constantinescu, CS & Gran, B. Utrujenost pri multipli sklerozi – kratek pregled. J Neurol Sci 323, 9–15,

2. Cavallari, M. et al. Utrujenost napoveduje poslabšanje bolezni pri bolnikih z recidivno-remitentno multiplo sklerozo. Mult Scler 22, 1841–1849,

3. Dobryakova, E., DeLuca, J., Genova, HM & Wylie, GR Nevronski korelati kognitivne utrujenosti: kortikostriatno vezje in neravnovesje nagrajevanja truda. J Int Neuropsychol Soc 19, 849–853,

4. Sepulcre, J. et al. Utrujenost pri multipli sklerozi je povezana z motnjami frontalnih in parietalnih poti. Mult Scler 15, 337–344,

5. Andreasen, AK et al. Regionalna možganska atrofija pri primarno utrujenih bolnikih z multiplo sklerozo. Neuroimage 50, 608–615,

6. Calabrese, M. et al. Atrofija bazalnih ganglijev in frontalne/parietalne skorje je povezana z utrujenostjo pri recidivno-remitentni multipli sklerozi. Mult Scler 16, 1220–1228,

7. Riccitelli, G. et al. Voxelwise ocena regionalne porazdelitve poškodb v možganih bolnikov z multiplo sklerozo in utrujenostjo. AJNR Am J Neuroradiol 32, 874–879,

8. Derache, N. et al. Utrujenost je povezana s presnovnimi spremembami in spremembami gostote kortikalne in globoke sive snovi pri bolnikih z recidivno remitentno multiplo sklerozo v zgodnejši fazi bolezni: študija PET/MR. Mult Scler Relat Disord 2, 362–369,

9. Rocca, MA et al. Regionalna, ne pa globalna poškodba možganov prispeva k utrujenosti pri multipli sklerozi. Radiologija 273, 511–520,

10. Hanken, K., Eling, P., Klein, J., Kleene, E. & Hildebrandt, H. Različne kortikalne podlage za utrujenost in depresijo pri MS? Mult Scler Relat Disord 6, 81–86,

11. Damasceno, A., Damasceno, BP & Cendes, F. Atrofija striatnih struktur, povezanih z nagrajevanjem, pri utrujenih bolnikih z MS je neodvisna od telesne prizadetosti. Mult Scler 22, 822–829,

12. Nourbakhsh, B. et al. Longitudinalne povezave med strukturnimi spremembami možganov in utrujenostjo v zgodnji MS. Mult Scler Relat Disord 5, 29–33,

13. Cruz Gomez, AJ, Ventura Campos, N., Belenguer, A., Avila, C. & Forn, C. Regionalna možganska atrofija in spremembe funkcionalne povezljivosti, povezane z utrujenostjo pri multipli sklerozi. PLoS One 8, e77914,

14. Gobbi, C. et al. Vpliv topografije poškodbe možganov na depresijo in utrujenost pri bolnikih z multiplo sklerozo. Mult Scler 20, 192–201,

15. Finke, C. et al. Spremenjena funkcionalna povezljivost bazalnih ganglijev pri bolnikih z multiplo sklerozo z utrujenostjo. Mult Scler 21, 925–934,

16. van der Werf, SP et al. Utrujenost pri multipli sklerozi: medsebojni odnosi med pritožbami zaradi utrujenosti, možganskimi nenormalnostmi MRI in nevrološko prizadetostjo. J Neurol Sci 160, 164–170 (1998).

17. Palotai, M. et al. Spremembe septoforničnega področja lahko igrajo vlogo pri patogenezi anksioznosti pri multipli sklerozi. Mult Scler, 1352458517711273,

18. Bakshi, R. et al. Utrujenost pri multipli sklerozi: presečna korelacija z ugotovitvami MRI možganov pri 71 bolnikih. Nevrologija 53, 1151–1153 (1999).

19. Johansson, S., Ytterberg, C., Hillert, J., Widen Holmqvist, L. in von Koch, L. Longitudinalna študija variacij in napovedovalcev utrujenosti pri multipli sklerozi. J Neurol Neurosurg Psychiatry 79, 454–457,

20. Colombo, B. et al. MRI in motorični izzvali potencialne ugotovitve pri neinvalidnih bolnikih z multiplo sklerozo s simptomi utrujenosti in brez njih. J Neurol 247, 506–509 (2000).

21. Tedeschi, G. et al. Korelacija med utrujenostjo in atrofijo možganov ter obremenitvijo lezije pri bolnikih z multiplo sklerozo neodvisno od invalidnosti. J Neurol Sci 263, 15–19,

22. Morgante, F. et al. Je centralna utrujenost pri multipli sklerozi motnja priprave na gibanje? J Neurol 258, 263–272,

23. Chaudhuri, A. & Behan, PO Utrujenost in bazalni gangliji. J Neurol Sci 179, 34–42 (2000).

24. Gobbi, C. et al. Manjša poškodba klešč in sočasna pojavnost depresije in utrujenosti pri multipli sklerozi. multipla skleroza,

25. Wall, PM & Messier, C. Oblikovanje hipokampusa – orbita medialnega prefrontalnega korteksnega vezja pri nadzoru pozornosti aktivnega spomina. Vedenjske raziskave možganov 127, 99–117 (2001).

26. Ito, R. & Lee, AC Vloga hipokampusa pri odločanju o konfliktu približevanja in izogibanja: dokazi iz študij na glodavcih in ljudeh. Vedenjske raziskave možganov 313, 345–357,

27. Wood, B. et al. Razširjenost in sočasnost anksioznosti, depresije in utrujenosti skozi čas pri multipli sklerozi. Mult Scler 19, 217–224,

28. Andreasen, AK, Spliid, PE, Andersen, H. & Jakobsen, J. Utrujenost in hitrost obdelave sta povezani pri multipli sklerozi. Eur J Neurol 17, 212–218,

29. Genova, HM et al. Preiskava kognitivne utrujenosti pri multipli sklerozi z uporabo funkcijske magnetne resonance in difuzijskega tenzorskega slikanja. PLoS One 8, e78811,

30. Chen, Q. Nevroslikanje z morfometrijo na osnovi vokselov: možen pristop k iskanju korelacije med strukturnimi spremembami možganov in resnostjo utrujenosti pri bolnikih z multiplo sklerozo. AJNR. American journal of neuroradiology 32, 880–881,

31. Bender, R. & Lange, S. Prilagoditev za večkratno testiranje – kdaj in kako? J Clin Epidemiol 54, 343–349,

32. Smernice, MSC f. CP Utrujenost in multipla skleroza: na dokazih temelječe strategije upravljanja utrujenosti pri multipli sklerozi. (Svet za multiplo sklerozo za smernice klinične prakse, 1998).

33. Amtmann, D. et al. Primerjava psihometričnih lastnosti dveh lestvic utrujenosti pri multipli sklerozi. Rehabilitacijska psihologija 57, 159–166,

34. Radloff, LS Lestvica CES-D je lestvica depresije po samoprijavi za raziskave v splošni populaciji. Uporabno psihološko merjenje 1, 385–401 (1977).

35. Radloff, LS. Uporaba lestvice depresije Centra za epidemiološke študije pri mladostnikih in mladih odraslih. J Youth Adolesc 20, 149–166,

36. Lewinsohn, PM, Seeley, JR, Roberts, RE & Allen, NB Lestvica depresije Centra za epidemiološke študije (CES-D) kot presejalni instrument za depresijo med starejšimi odraslimi v skupnosti. Psihologija in staranje 12, 277–287 (1997).

37. Schmidt, P. et al. Avtomatizirano orodje za odkrivanje FLAIR-hiperintenzivnih lezij bele snovi pri multipli sklerozi. Neuroimage 59, 3774–3783,

38. Ashburner, J. & Friston, KJ Morfometrija na osnovi vokselov – metode. Neuroimage 11, 805–821,

39. Ashburner, J. SPM: zgodovina. Neuroimage 62, 791–800 (2012).

40. Ashburner, J. Hiter algoritem za registracijo difeomorfne slike. Neuroimage 38, 95–113,

41. Romero, JE et al. CERES: Nova metoda segmentacije lobulov malih možganov. Neuroimage 147, 916–924,

42. Smith, SM & Nichols, TE Izboljšanje gruče brez praga: obravnavanje problemov glajenja, odvisnosti od praga in lokalizacije pri sklepanju gruče. Neuroimage 44, 83–98 (2009).

43. Nichols, TE & Holmes, AP Neparametrični permutacijski testi za funkcionalno slikanje nevronov: uvod s primeri. Hum. Zemljevid možganov. 15, 1–25 (2002).