Kako deluje večfaktorska intervencija za bolnike, ki so imeli diabetično ledvično bolezen s sladkorno boleznijo tipa 2?

Večfaktorska intervencija pomembno vpliva na diabetično ledvično bolezen pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Kohjiro Ueki¹, Takayoshi Sasako², Yukiko Okazaki^2,3, Kana Miyake², Masaomi Nangaku⁴, Yasuo Ohashi⁵, Mitsuhiko Noda^6,7, Takashi Kadowaki^2,8,9in študijska skupina J-DOIT3

¹ Oddelek za molekularno diabetično medicino, Center za raziskave sladkorne bolezni, Nacionalni center za globalno zdravje in medicino, Tokio, Japonska;²Oddelek za sladkorno bolezen in presnovne bolezni, Medicinska fakulteta, Univerza v Tokiu, Tokio, Japonska;³Oddelek za metabolizem in endokrinologijo, Juntendo University Graduate School of Medicine, Tokio, Japonska;⁴Oddelek za nefrologijo in endokrinologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Tokiu, Tokio, Japonska;⁵ Oddelek za integrirano znanost in tehniko za trajnostno družbo, Univerza Chuo, Tokio, Japonska;⁶Oddelek za sladkorno bolezen, presnovo in endokrinologijo, bolnišnica Ichikawa, Mednarodna univerza za zdravje in dobro počutje, Chiba, Japonska;⁷Oddelek za endokrinologijo in sladkorno bolezen, Medicinska univerza Saitama, Saitama, Japonska;⁸Oddelek za preprečevanje sladkorne bolezni in bolezni, povezanih z življenjskim slogom, Medicinska fakulteta Univerze v Tokiu, Tokio, Japonska; in 9 Toranomon Hospital, Tokio, Japonska.

KLJUČNE BESEDE: diabetes; hemodializa; mikroalbuminurija

Za oceno učinka avečfaktorski posegna nastanek in napredovanje sladkorne boleznibolezni ledvicpri bolnikih s tipom 2diabetes, smo analizirali učinke okrepljenihvečfaktorski posegs postopnim povečevanjem zdravil in spremembami življenjskega sloga (cilji intenzivnega zdravljenja; HbA1c pod 6,2 odstotka, krvni tlak pod 120/75 mmHg, holesterol lipoproteinov nizke gostote pod 80 mg/dL) v primerjavi s standardno oskrbo, ki temelji na smernicah ( cilji zdravljenja s konvencionalno terapijo: HbA1c pod 6,9 odstotka, krvni tlak pod 130/80 mmHg, holesterol lipoproteinov nizke gostote pod 120 mg/dl) pri sladkorni boleznibolezni ledvic. Skupno 2540 primernih bolnikov v japonskem Diabetes Optimalu

Skupina integriranega zdravljenja treh glavnih dejavnikov tveganja srčno-žilnih bolezni (J-DOIT3) je bila naključno razporejena v intenzivno terapijo (1269) in konvencionalno terapijo (1271) ter zdravljena povprečno 8,5 let. Vnaprej določeno merilo izida za ledvice je bilo sestavljeno iz napredovanja od normoalbuminurije do mikroalbuminurije ali napredovanja od normoalbuminurije do makroalbuminurije ali napredovanja od mikroalbuminurije do makroalbuminurije, ravni serumskega kreatinina, povišane za dvakrat ali več v primerjavi z izhodiščem, ali odpoved ledvic. Primarna analiza je bila izvedena na populaciji, ki se je nameravala zdraviti. Analizirane so bile tudi spremembe ocenjene hitrosti glomerulne filtracije in albuminurije. Skupaj 438

ledvičnih dogodkov (181 v skupini z intenzivno terapijo in 257 v skupini s konvencionalno terapijo). Intenzivna terapija je bila povezana s pomembnim 32-odstotnim zmanjšanjem ledvičnih dogodkov v primerjavi s konvencionalno terapijo in je bila povezana s spremembo HbA1c eno leto od začetka študije. Tako vnaprej določena analiza kaže, da se je okrepilavečfaktorski posegbistveno zmanjša pojav in napredovanje sladkorne boleznibolezni ledvicv primerjavi s trenutno priporočeno nego.

Kako poteka večfaktorska intervencija za bolnike, ki so imeli diabetično ledvično bolezen s sladkorno boleznijo tipa 2?

Sladkorna bolezen tipa 2je povezana z vaskularnimi zapleti, ki skrajšajo pričakovano življenjsko dobo in poslabšajo kakovost življenja.1 Znižanje ravni glukoze zmanjša tveganje za mikrovaskularne zaplete, kot je diabetičnibolezni ledvic(DKD) in diabetične očesne bolezni.2–5 Medtem ko pojavnost končnega stadija DKD in s tem povezane umrljivosti upadata, verjetno zaradi napredka pri zdravljenju hiperglikemije,6,7 je veliko bolnikov s sladkorno boleznijo še vedno na hemodializi. ali presaditev ledvic vsako leto na Japonskem in v drugih državah.6,8 Po drugi strani pa se je izkazalo, da je nadzor krvnega tlaka (BP) pomemben tudi za preprečevanje DKD,9,10 in obvladovanje holesterola lipoproteinov nizke gostote na postaji. (LDL-C) prav tako zmanjša tveganje za albuminurijo.11 Dejansko je v študiji Steno-2večfaktorski posegza glikemijo, BP in LDL-C je povzročilo zmanjšanje števila bolnikov s sladkorno boleznijo in mikroalbuminurijo, ki je napredovala v nefropatijo.12 Vendar je bila velikost študije majhna in posamezni parametri niso bili dovolj nadzorovani v primerjavi s tistimi, ki jih priporočajo trenutne smernice.13, 14 Poleg tega ni bilo jasno, kako učinkovita je lahko večfaktorska intervencija pri preprečevanju napredovanja DKD pri tistih brez predhodno obstoječe DKD. Zato je bilo izvedeno randomizirano kontrolirano preskušanje, Japan Diabetes Optimal Integrated Treatment Study za 3 glavne dejavnike tveganja za srčno-žilne bolezni (J-DOIT3)15,16, da bi primerjali učinkovitost in varnost agresivnihvečfaktorski posegza glukozo, krvni tlak in holesterol LDL, da bi dosegli trenutne cilje, ki jih priporočajo japonske smernice13 za preprečevanje žilnih zapletov in umrljivosti pri bolnikih s tipom 2diabetes. Nedavno smo poročali, da je intenzivna terapija zmanjšala ledvični izid vseh sekundarnih izidov za 32 odstotkov.17 To poročilo predstavlja podrobno analizo učinkov intenzivne terapije na zatiranje ledvičnih izidov v študiji.

Slika 1|Vpis, randomizacija in spremljanje udeležencev. Dva bolnika v skupini za intenzivno terapijo sta bila izključena, ker je eden ustrezal merilom za izključitev glede ravni holesterola lipoproteinov nizke gostote, drugi pa ni ustrezal kriterijem za vključitev v zdravljenje na začetku takoj po randomizaciji. Oba sta bila izključena iz celotne študije.

1. REZULTATI

1.1 Bolniki

Od 16. junija 2006 do 31. marca 2009 je bilo skupno 2542 bolnikov (11 odstotkov z anamnezo bolezni srca in ožilja) naključno razporejenih v intenzivno terapijo ali konvencionalno terapijo (slika 1 ). Po slepem pregledu vseh bolnikov sta bila 2 neprimerna bolnika odstranjena iz vseh analiz (slika 1).17 1269 bolnikov, ki so prejemali intenzivno terapijo, in 1271 bolnikov, ki so prejemali konvencionalno terapijo, je imelo podobne značilnosti na začetku, razen statusa kajenja, za katerega se je izkazalo, da hujši v skupini z intenzivno terapijo kot v skupini s konvencionalno terapijo (tabela 1).17 Ugotovili smo, da je imelo 20,4 odstotka in 3,0 odstotka bolnikov v skupini z intenzivno terapijo mikroalbuminurijo oziroma makroalbuminurijo, prav tako 19,0 odstotka oziroma 3,7 odstotka tistih, v skupini s konvencionalno terapijo oz. Povprečna ocenjena hitrost glomerulne filtracije (eGFR) je bila 82,3 ml/min na 1,73m²in 82,2 ml/min na 1,73m²v skupinah intenzivne terapije in konvencionalne terapije (tabela 1). Bolniki, za katere je bilo dokazano, da imajo eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="" m²="" accounted="" for="" 8.1%="" and="" 8.7%="" of="" those="" in="" the="" intensive="" therapy="" and="" conventional="" therapy="" groups="" (table="" 1).="" the="" median="" duration="" of="" follow-up="" was="" 8.5="" (interquartile="" range:="" 7.3="" to="" 9.0)="" years.="" treatment="" regimens="" were="" described="" in="" the="" methods="" section="" and="" summarized="" in="" table="" 2.="" glycated="" hemoglobin="" (hba1c),="" bp,="" and="" ldl-c="" levels="" were="" improved="" and="" reached="" plateaus="" at="" 1="" to="" w3="" years="" after="" the="" study="" entry.="" during="" the="" intervention="" period,="" the="" mean="" hba1c="" level="" was="" 6.8%="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving="" hba1c=""><6.2% and=""><6.9% at="" 3="" years,="" 11.2%="" and="" 61.3%,="" respectively)="" and="" 7.2%="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving="" hba1c=""><6.2% and=""><6.9% at="" 3="" years,="" 3.6%="" and="" 27.4%,="" respectively),="" mean="" bp="" was="" 123/71="" mm="" hg="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving="" systolic="" blood="" pressure="" [sbp]=""><120 mm="" hg="" and=""><130 mm="" hg="" at="" 3="" years,="" 42.2%="" and="" 76.6%,="" respectively;="" proportion="" of="" those="" achieving="" diastolic="" blood="" pressure="" [dbp]=""><75 mm="" hg="" and=""><80 mm="" hg="" at="" 3="" years,="" 63.4%="" and="" 82.5%,="" respectively)="" and="" 129/74="" mm="" hg="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving="" sbp=""><120 mm="" hg="" and=""><130 mm="" hg="" at="" 3="" years,="" 22.2%="" and="" 56.1%,="" respectively;="" proportion="" of="" those="" achieving="" dbp=""><75 mm="" hg="" and=""><80 mm="" hg="" at="" 3="" years,="" 44.9%="" and="" 66.8%,="" respectively),="" and="" the="" mean="" ldl-c="" level="" was="" 86="" mg/dl="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving=""><80 mg/dl="" and=""><120 mg/dl="" at="" 3="" years,="" 38.9%="" and="" 90.3%,="" respectively)="" and="" 104="" mg/dl="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving=""><80 mg/dl="" and=""><120 mg/dl="" at="" 3="" years,="" 8.9%="" and="" 64.0%,="" respectively).="" the="" differences="" between="" the="" 2="" groups="" in="" hba1c,="" sbp,="" dbp,="" or="" ldl-c="" were="" statistically="" significant,="" (all="" p="" <="" 0.0001)="" (table="" 3).17="" the="" high-density="" lipoprotein="" cholesterol="" (hdl-c)="" levels="" were="" elevated="" and="" sustained="" in="" both="" groups="" during="" the="" intervention="" period="" but="" were="" consistently="" significantly="" greater="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" than="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (p="" <="" 0.0001)="" (table="" 3).="" with="" regard="" to="" the="" antidiabetic="" drugs,="" sulfonylurea,="" metformin,="" a-glucosidase="" inhibitor,="" pioglitazone,="" and="" insulin="" were="" more="" frequently="" used="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" than="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (supplementary="" table="" s1),17="" whereas="" insulin="" was="" much="" less="" frequently="" used="" in="" both="" groups="" than="" in="" the="" previous="" studies5,18,19="" and="" sodium-glucose="" cotransporter-2="" (sglt2)="" inhibitors="" and="" glucagon-like="" peptide="" 1="" receptor="" (glp-1r)="" agonists="" were="" seldom="" used="" in="" both="" groups.="" again,="" angiotensin="" ii-receptor="" blockers="" were="" more="" frequently="" prescribed="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" than="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (supplementary="" table="" s1)="" and="" high-intensity="" statins="" and="" ezetimibe="" were="" more="" frequently="" prescribed="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" than="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (supplementary="" table="" s1).17="" although,="" the="" use="" of="" antiplatelets="" did="" not="" significantly="" differ="" between="" the="" 2="" groups="" during="" the="" intervention="" period="" (supplementary="" table="">

Kako poteka večfaktorska intervencija za bolnike z diabetično ledvično boleznijo s sladkorno boleznijo tipa 2

Tabela 1|Osnovne značilnosti.

BMI, indeks telesne mase; CVD, bolezni srca in ožilja; eGFR, ocenjena hitrost glomerularne filtracije; HbA1c, glikirani hemoglobin; HDL, lipoprotein visoke gostote; LDL, lipoprotein nizke gostote. aDinamična dodelitev je bila izvedena z randomizacijo, prilagojeno glede na starost, razmerje med moškimi in ženskami, zgodovino KVB in HbA1c. Podatki so mediana (interkvartilni razpon), n (odstotki) ali povprečje±SD. Če želite vrednosti za glukozo pretvoriti v milimole na liter, pomnožite z 0.05551. Če želite vrednosti holesterola pretvoriti v milimole na liter, pomnožite z 0.02586. Za pretvorbo vrednosti trigliceridov v milimole na liter pomnožite z 0,01129.

Tabela 2|Večfaktorsko postopno zdravljenje v skupini intenzivne terapije.

Tabela 3|Obvladovanje dejavnikov tveganja med posegom.

pomnoži z 0.01129.

1.2 Ledvični izid

Skupno 438 ledvičnih dogodkov se je pojavilo kot čas do prvega pojava ali napredovanja DKD v obdobju intervencije (181 v skupini z intenzivno terapijo in 257 v skupini s konvencionalno terapijo; 19,9 na 10{{17 }}0 oseb-let v primerjavi z 29,2 na 1000 oseb-let) in intenzivna terapija je bila v primerjavi s konvencionalno terapijo povezana s pomembnimi 32 odstotki relativno zmanjšanje tveganja za ledvične dogodke (razmerje tveganja [HR]: 0.68; 95-odstotni interval zaupanja [CI]: 0.56 do 0.82; P < {{74="" }}.0001)="" (slika="" 2a).="" število,="" potrebno="" za="" zdravljenje,="" je="" 16,8="" (95-odstotni="" iz:="" 7,90="" do="" 25,72)="" pri="" 8="" letih.="" napredovanje="" v="" mikroalbuminurijo="" se="" je="" pojavilo="" pri="" 139="" bolnikih="" v="" skupini="" z="" intenzivno="" terapijo="" in="" 197="" v="" skupini="" s="" konvencionalno="" terapijo="" (15,2="" na="" 1000="" oseb-let="" v="" primerjavi="" z="" 22,3="" na="" 1000="" oseb-let),="" kar="" predstavlja="" pomembno="" 30,9-odstotno="" relativno="" zmanjšanje="" tveganja="" v="" skupini="" z="" intenzivno="" terapijo="" (hr:="" 0,69;="" 95-odstotni="" iz:="" 0,56="" do="" 0.86;="" p="">< 0,0001)="" (število="" potrebnih="" za="" zdravljenje="" pri="" 8="" letih:="" 20,2;="" 95-odstotni="" iz:="" 8,43="" do="" 31,87),="" medtem="" ko="" ni="" bilo="" razlike="" v="" napredovanju="" na="" makroalbuminurijo="" (31="" v="" primerjavi="" s="" 38;="" 3,4="" na="" 1000="" oseb-let="" v="" primerjavi="" s="" 4,3="" na="" 1000="" oseb-let)="" med="" skupinami="" (hr:="" 0,78;="" 95-odstotni="" iz:="" 0,49="" do="" 1,25;="" p="0,30)." podvojitev="" serumskega="" kreatinina="" se="" je="" pojavila="" pri="" 11="" bolnikih="" v="" skupini="" z="" intenzivno="" terapijo="" in="" 22="" v="" skupini="" s="" konvencionalno="" terapijo="" (1,2="" na="" 1000="" oseb-let="" v="" primerjavi="" z="" 2,5="" na="" 1000="" oseb-let),="" kar="" predstavlja="" 50,6-odstotno="" relativno="" zmanjšanje="" tveganja="" v="" skupini="" z="" intenzivno="" terapijo="" (hr:="" 0,49;="" 95-odstotni="" iz:="" 0,24="" do="" 1,02;="" p="0,05)" (število="" potrebnih="" za="" zdravljenje="" pri="" 8="" letih:="" 80,3;="" 95-odstotni="" iz:="" 9,68="" do="" 151,03)="" (slika="" 2b).="" ledvično="" nadomestno="" zdravljenje="" se="" ni="" pojavilo="" v="" nobeni="" skupini="" kot="" dogodki="" od="" časa="" do="" prvega,="" vendar="" se="" je="" v="" obdobju="" intervencije="" samo="" v="" skupini="" s="" konvencionalno="" terapijo="" pojavilo="" 5="" hemodializnih="" dogodkov.="" v="" nobeni="" skupini="" ni="" bilo="" smrti="" zaradi="" bolezni="">

Diabetična ledvična bolezen s sladkorno boleznijo tipa 2

Znano je, da se remisija, opredeljena kot spremembe iz makroalbuminurije v mikroalbuminurijo ali normoalbuminurijo ali iz mikroalbuminurije v normoalbuminurijo, doseže z večfaktorskimi pristopi.20–22 V tem preskušanju je do remisije prišlo pri 89 od 297 bolnikov z nefropatijo (3 0.0 odstotkov) v skupini z intenzivno terapijo in 47 od 289 bolnikov z nefropatijo (16,3 odstotka) v skupini s konvencionalno terapijo ob koncu intervencije, kar predstavlja pomembno razliko (P <0,001).

Coxova regresijska analiza z uporabo osnovnih podatkov je pokazala, da so višja starost, višji HbA1c, status kajenja, višji serumski trigliceridi in nižji eGFR povezani s pomembnim povečanjem relativnega tveganja ledvičnega izida (tabela 4). Za določitev učinka vsake komponente zdravljenja na ledvični izid je bila izvedena dodatna Coxova regresijska analiza z uporabo podatkov 1 leto po začetku posega, ki je pokazala, da je samo HbA1c pomembno povezan s tveganjem za ledvični izid (tabela 5) po prilagoditvi za dejavnike tveganja na začetku (1-odstotno zvišanje HbA1c vodi do 21-odstotnega povečanja ledvičnega izida).

1.3 Delovanje ledvic

Da bi ocenili učinek intenzivne terapije na ledvično delovanje, smo pregledali naklon eGFR za prva 3 leta posega, na katerega je bila v zadnjem času usmerjena vse večja pozornost pri ocenjevanju upada ledvičnega delovanja, 23–25 z osredotočanjem na spremembe med prvim 3 leta po randomizaciji. Analiza mešanega modela je pokazala, da intenzivna terapija ni bila povezana z naklonom eGFR, ko je bila prilagojena glede na obdobje spremljanja in osnovne značilnosti (tabela 6, slika 3a). Pri bolnikih z izhodiščno vrednostjo eGFR<60 ml/="" min="" per="" 1.73="">m²vendar je skupina z intenzivno terapijo pokazala znatno manjše spremembe naklona eGFR in skoraj nobenega zmanjšanja eGFR v prvih 3 letih, obstoj albuminurije pa je bil povezan z zmanjšanjem naklona eGFR v tem obdobju (tabela 7, slika 3b).

Za nadaljnjo analizo dejavnikov, ki vplivajo na upad eGFR v tem preskušanju, smo ovrednotili tudi ledvično delovanje z oceno povprečne letne spremembe eGFR v obdobju intervencije in nismo našli razlike med obema skupinama skozi čas (dodatna slika S1A), ampak srednje vrednosti eGFR med tistimi z eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²upadal počasneje v skupini z intenzivno terapijo kot v skupini s konvencionalno terapijo (dopolnilni sliki S1B in C); regresijski koeficient za upad eGFR z intenzivno terapijo, prilagojen glede na izhodiščno vrednost eGFR, je bil 0.58 (95-odstotni IZ: - 0.00 do 1,12; P=0). 05). Z uporabo osnovnih podatkov je večkratna regresijska analiza za letno spremembo eGFR, ki jo je izračunal vsak bolnik, pokazala, da so bili višji eGFR, višja starost, višji HbA1c, višji SBP in mikro- ali makroalbuminurija povezani z znatno hitrejšim upadom eGFR (tabela 8 ). Z uporabo podatkov 1 leto po začetku posega je post hoc multipla regresijska analiza bolnikov z eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²na začetku je pokazalo, da sta bila višji SBP in nižji DBP pomembno povezana z znižanjem eGFR (tabela 9)

1.4 Varnost

O incidenci vnaprej določenih neželenih učinkov so poročali že prej17, dogodki pa so povzeti v preglednici 10. Na kratko, med obema skupinama ni bilo ugotovljene razlike v incidenci neželenih dogodkov ali hudih neželenih učinkov, vključno s tistimi, povezanimi z delovanjem ledvic, sečil. trakta in elektrolitov, razen hipoglikemije in nekaj laboratorijskih izvidov.

2. RAZPRAVA

Bolniki zdiabetes tipa 2komorbidni s hipertenzijo in/ali dislipidemijo, ki so prejemali intenziviranovečfaktorski posegza glukozo, krvni tlak in lipide v J-DOIT3 so bili povezani z nizko stopnjo vnaprej določenega ledvičnega izida, znižanje HbA1c pa se je pokazalo kot glavni dejavnik, ki prispeva k zmanjšanju DKD. Po drugi strani pa je bil strog nadzor krvnega tlaka povezan s počasnejšim upadom delovanja ledvic le pri tistih z zmanjšano eGFR (<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²) na izhodišču.

Intenzivno zdravljenje je bilo povezano z zmanjšanjem vseh posameznih komponent ledvičnega izida, kljub nekaterim potencialnim konkurenčnim tveganjem. Medtem ko je bila glavna sestavina ledvičnega izida v tem preskušanju napredovanje v mikroalbuminurijo, je treba omeniti, da je intenzivna terapija vodila tudi do 50-odstotnega zmanjšanja podvojitve serumskega kreatinina, za katerega se je pokazalo, da je tesneje povezan z razvojem končne faze ledvična bolezen (ESRD). Coxova regresijska analiza

je razkrilo, da je bila med znanimi dejavniki tveganja za DKD 1-odstotna razlika v HbA1c 1 leto po začetku posega pomembno povezana z 21-odstotnim povečanjem ledvičnega izida. V tem preskušanju bolnikov, pri katerih se je krvni tlak izkazal za

razmeroma dobro nadzorovana, se je domnevalo, da je nadzor glukoze glavni dejavnik, ki prispeva k zmanjšanju ledvičnega izida. Še en napovedni marker za ESRD, upad eGFR, je bil povezan s povečanjem SBP in znižanjem DBP

pri tistih z nizko eGFR na začetku. Ti podatki kažejo, da je stroga kontrola krvnega tlaka pomembna za preprečevanje aterosklerotičnih sprememb in da je znižanje DBP dejavnik tveganja za napredovanje v končno odpoved bolezni pri bolnikih z DKD. Tako je verjetno, da tesen

nadzor glikemije je pomemben za preprečevanje razvoja mikroalbuminurije ali klasične diabetične nefropatije, medtem ko se strog nadzor krvnega tlaka lahko učinkovito uporabi za zmanjšanje napredovanja DKD pri bolnikih s sladkorno boleznijo in že obstoječo kronično ledvično boleznijo.

Tabela 4|Coxova regresija za ledvični izid (dejavniki na začetku)

BMI, indeks telesne mase; CI, interval zaupanja; CVD, bolezni srca in ožilja; eGFR, ocenjena hitrost glomerularne filtracije; HbA1c, glikirani hemoglobin; HDL, lipoprotein visoke gostote; LDL, lipoprotein nizke gostote. Coxova regresija za ledvični izid, ki je vključevala faktorje dodelitve in vnaprej določene faktorje na začetku. Navedena kategorija je navedena na levi strani.

diabetična ledvična bolezen s sladkorno boleznijo tipa 2

Ocenili smo tudi naklon eGFR za prva 3 leta, ki je bil pred kratkim priznan kot nadomestni marker ESRD.23–25 Zanimivo je, da je naklon v skupini bolnikov z intenzivno terapijo z nizko eGFR (<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²) na začetku je bil znatno nežnejši od tistega v skupini bolnikov s konvencionalno terapijo s podobno ravnijo eGFR na začetku, zato lahko nadaljnje spremljanje te kohorte razkrije učinek intenzivne terapije na zaščito ESRD.

Čeprav je bila uporaba blokade renin-angiotenzinskega sistema nekoliko večja v skupini z intenzivno terapijo kot v skupini s konvencionalno terapijo, je bila razlika zelo majhna. Pred kratkim je bilo dokazano, da imajo zaviralci SGLT2 zaščitni učinek proti napredovanju DKD, vključno z znižanjem eGFR.26–29 V tem preskušanju, kjer so bili zaviralci SGLT2 redko uporabljeni, so lahko njihovi učinki zanemarljivi. Spet, medtem ko se je tudi pokazalo, da agonista GLP- 1R liraglutid in semaglutid zavirata pojav makroalbuminurije,30,31 glede na to, da je približno le 4 odstotke bolnikov v obeh skupinah prejemalo agoniste GLP-1R v v tem poskusu so lahko tudi njihovi učinki precej omejeni. Poleg tega, medtem ko raven LDL-C v serumu 1 leto po začetku posega ni bila povezana z ledvičnim izidom ledvične funkcije, je bila uporaba statinov, za katere je znano tudi, da zmanjšujejo albuminurijo, bistveno večja v skupini intenzivne terapije in lahko so prispevali k manjši incidenci mikroalbuminurije v skupini intenzivne terapije.11

Večfaktorska intervencijase je izkazalo za učinkovito pri zatiranju DKD v preskušanju Steno-2, kjer je intenzivno zdravljenje zmanjšalo število bolnikov, ki so napredovali v DKD, za 73 odstotkov v 3,8 letih32 in za 61 odstotkov v 7,8 letih.12 Po drugi strani pa je v angleško-dansko-nizozemski študiji intenzivnega zdravljenja pri ljudeh s sladkorno boleznijo, ugotovljeno na zaslonu, v primarni oskrbi (ADDITION)-Evropa, v kateri je sodelovalo 3057 bolnikov z novo diagnozo tipa 2.diabetesso bili vključeni za oceno učinka avečfaktorski posegpri kardiovaskularnih zapletih33 sta tako intenzivno zdravljenje kot konvencionalno zdravljenje dosegli ugoden nadzor glikemije, krvnega tlaka in lipidov, pri čemer je bilo intenzivno zdravljenje v primerjavi s konvencionalnim zdravljenjem povezano s 13-odstotnim nepomembnim zmanjšanjem napredovanja v mikroalbuminurijo v 5 letih.34 Tako zdi se, da je treba še rešiti naslednja vprašanja: (i) Študija Steno-2 je bila premajhna (vključuje samo 160 bolnikov), ugotovitve njene študije pa je treba potrditi s številnimi obsežnejšimi študijami, vendar študija ADDITION-Europe teh ugotovitev ni potrdila. (ii) ker je znano, da je azijsko prebivalstvo bolj dovzetno za DKD kot prebivalstvo evropskih in severnoameriških držav35,36 in da so opazovalne študije pokazale koristne učinke

večfaktorski posego DKD pri azijskih populacijah,21,22,37 ostaja nejasno, ali bi bila večfaktorska intervencija tako učinkovita pri Azijcih kot pri Belcih, kot je prikazano v preskušanju Steno-2. (iii) glede na urejenost glikemije (povprečni HbA1c: 7,9 odstotka pri intenzivni terapiji v primerjavi z 9.0 odstotki pri konvencionalni terapiji) in nadzor krvnega tlaka (povprečni sistolični krvni tlak: 132 mm Hg pri intenzivni terapiji v primerjavi s 146 mm Hg pri konvencionalno zdravljenje) ni dosegalo ciljev, ki jih priporočajo veljavne smernice v preskušanju Steno-2,12 je treba še pojasniti, ali so strožjivečfaktorski posegkot je priporočeno v smernicah, je lahko učinkovito za preprečevanje DKD. In (iv) glede na to, da so imeli vsi bolniki sladkorno bolezen in DKD (mikroalbuminurijo) na začetku preskušanja Steno-2, je bilo treba večfaktorski poseg oceniti glede na njegove učinke na pojav DKD. Nasprotno pa je študija J-DOIT3 uspešno potrdila učinek avečfaktorski posego zatiranju DKD v populaciji japonskih bolnikov, ki je bila 16 številčnejša od tiste v preskušanju Steno-2, ki naj bi bili tudi bolj dovzetni za DKD. Še pomembneje je, da je konvencionalna terapija v tej študiji privedla do ugodnega nadzora glikemije, krvnega tlaka in lipidov ter dosegla cilje, ki jih priporočajo trenutne smernice,13 medtem ko je intenzivna terapija šla dlje in zmanjšala ledvični izid za 32 odstotkov, ne da bi povzročila resne neželene učinke, kar kaže, da trenutne smernice za preprečevanje DKD bo morda treba pregledati za revizijo. Medtem ko študija ADDITION-Europe ni pojasnila koristi večfaktorske intervencije pri razvoju DKD, je J-DOIT3, v kateri je bilo napredovanje v mikroalbuminurijo ali pojav DKD glavna sestavina ledvičnega izida, jasno pokazala, pomen strogega nadzora glikemije, krvnega tlaka in lipidov v zgodnji fazi sladkorne bolezni, kar kaže, da je intenzivna terapija vodila do znatnega 31-odstotnega zmanjšanja deleža bolnikov, ki napredujejo v mikroalbuminurijo.

Tabela 5|Coxova regresija za ledvični izid (faktorji po 1 letu)

Slika 3|Ocenjeni naklon hitrosti glomerularne filtracije (eGFR) v prvih 3 letih posega. Podatki so prikazani v povprečnem naklonu eGFR ± SD (a) vseh bolnikov (b) in tistih z eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="">m². CI, interval zaupanja.

Medtem je imelo to sojenje vsaj nekaj omejitev. Prvič, le 23 odstotkov bolnikov z mikro- ali makroalbuminurijo in približno 8 odstotkov bolnikov se je po merilih eGFR v študiji ujemalo s kronično boleznijo ledvic. To je morda glavni razlog, zakaj je bil razvoj mikroalbuminurije glavna sestavina ledvičnega izida tega preskušanja. Drugič, medtem ko je intenzivna terapija zavrla podvojitev serumskega kreatinina za 51 odstotkov, je bila razlika med obema skupinama zanemarljiva zaradi majhne incidence. Zato je treba učinek intenzivne terapije na upad eGFR potrditi v večjem kliničnem preskušanju, ki vključuje bolnike z napredovalim DKD. Tretjič, čeprav je dokazano, da imajo agonisti GLP-1R30 in zaviralci SGLT226, 27, 28, 38 renoprotektivne učinke, zlasti zaviralci SGLT2 pa se je izkazalo, da imajo potencial za odložitev znižanja eGFR, zaradi česar so ta razred zdravil priporočili za bolnike s komorbidom DKD v trenutnih smernicah39 je bil tem zdravilom izpostavljen le manjši del bolnikov. Četrtič, da bi dosegli in ohranili stroge ciljne vrednosti HbA1c, BP in LDL-C, so bolniki v skupini z intenzivno terapijo obiskovali klinike pogosteje kot tisti v skupini s konvencionalno terapijo, in tako poleg razlik v nadzoru teh dejavnikov , je lahko pogost stik z zdravstvenimi delavci ugodno vplival na zaščito napredovanja DKD v tem preskušanju.

Za zaključek, avečfaktorski posegusmerjeno v doseganje boljšega nadzora kot pri ciljih, ki jih priporočajo veljavne smernice, je v primerjavi s standardom oskrbe, ki ga določajo smernice, znatno zmanjšalo nastanek ali napredovanje DKD pri bolnikih s tipom 2diabetes.

Tabela 6|Mešano modeliranje za naklon eGFR v prvih 3 letih.

BMI, indeks telesne mase; CI, interval zaupanja; CVD, bolezni srca in ožilja; eGFR, ocenjena hitrost glomerularne filtracije; HbA1c, glikirani hemoglobin; HDL, lipoprotein visoke gostote; LDL, lipoprotein nizke gostote. Mešano modeliranje za naklon eGFR v prvih 3 letih posega pri bolnikih z eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²na začetku z uporabo vnaprej določenih faktorjev na začetku. Navedena kategorija je navedena na levi strani.

3. METODE

3.1 Zasnova študije

Ta multicentrična, odprta, randomizirana študija vzporednih skupin je preučevala učinkovitost intenzivne multifaktorske terapije pri preprečevanju razvoja in napredovanja zapletov sladkorne bolezni pri bolnikih s tipom 2.diabetes(Identifikator ClinicalTrials.gov: NCT00300976). Utemeljitev in zasnova študije tervečfaktorski posegzaposlenih, so že poročali.15,17 Na kratko, v 81 ustanovah, ki so imele klinike za zdravljenje sladkorne bolezni s specialisti za sladkorno bolezen in izobraževalci na Japonskem, smo zaposlili bolnike s tipom 2.diabetes(stari od 45 do 69 let) s hipertenzijo ali dislipidemijo ali obojim in z ravnijo HbA1c 6,9 odstotka ali več, ki so bili zdravljeni z enim od naslednjega: samo dieta in telesna vadba; prehrana in vadbena terapija plus 1 peroralni antidiabetik; ali dietna in vadbena terapija plus zaviralec a-glukozidaze in drugo peroralno antidiabetično zdravilo. Podrobnosti o merilih za vključitev in izključitev so bile opisane v dodatnem dodatku. Protokol študije je odobril odbor za etiko vsake sodelujoče ustanove. Vsi bolniki so dali pisno informirano soglasje. Bolniki so bili razvrščeni v razmerju 1:1 z metodo minimiziranja dinamičnega uravnoteženja40 z uporabo spola, starosti, ravni HbA1c in zgodovine srčno-žilnih bolezni kot stratifikacijskih dejavnikov za prejemanje običajne terapije za HbA1c, krvni tlak in lipide, kot je določeno v japonskih smernicah ( HbA1c<6.9%; bp=""><130 0="" mm="" hg;="" ldl-c=""><120 mg/dl="" or="" 100="" mg/dl="" in="" those="" with="" a="" history="" of="" cardiovascular="" disease;="" hdl-c="" $40="" mg/dl;="" and="" triglycerides=""><150 mg/dl)13="" or="" intensive="" therapy="" with="" stricter="" targets="" (hba1c=""><6.2%; bp=""><120 5="" mm="" hg;="" ldl-c=""><80 mg/dl="" or="" 70="" mg/dl="" in="" those="" with="" a="" history="" of="" cardiovascular="" disease;="" hdl-c="" $40="" mg/dl;="" and="" triglycerides=""><120 mg/dl).="" assignments="" were="" done="" by="" the="" electric="" data="" capturing="" system="" using="" computer-generated="" random="" numbers="" and="" a="" computer="" minimization="" program.="" the="" computer="" programs="" were="" developed="" for="" intended="" analyses,="" with="" the="" investigators="" masked="" to="" the="" identity="" of="" the="" treatment="" assignment="" following="" the="" development="" of="" the="" statistical="" analysis="">

3.2 Postopek zdravljenja

Bolniki v skupini s konvencionalno terapijo so bili zdravljeni v skladu z japonskimi smernicami,13 ciljne vrednosti HbA1c, BP in LDL-C so bile enake kot v tem preskušanju. Za kontrolo glikemije ni bilo algoritma zdravil, ampak bi jih morali izbrati v kombinaciji z dieto in telesno vadbo glede na patogenezo bolnika, starost, socialno okolje ipd. Za nadzor krvnega tlaka se je zdravljenje prve izbire začelo z zaviralcem receptorjev angiotenzina II, zaviralcem encima angiotenzinske konvertaze ali zaviralcem kanalčkov Ca, če krvni tlak po spremembi življenjskega sloga ni dosegel ciljne vrednosti. Za nadzor LDL-C je bila priporočljiva uporaba statinov, če raven LDL-C ni dosegla ciljne vrednosti z dietno terapijo. V skupini intenzivne terapije vsi

bolniki so ohranili predregistracijsko antidiabetično terapijo, skupaj z vnaprej določeno dieto in vadbeno terapijo. Če jim ni uspelo doseči ravni HbA1c<6.2% or="">1.0-odstotno znižanje HbA1c v 3 mesecih je bilo zdravljenje stopnjevano z uporabo antidiabetičnih zdravil v 4 razredih, kot je bilo prej opisano15 in prikazano v tabeli 2. Vsi bolniki v skupini z intenzivno terapijo so prejeli merilnik glukoze v krvi za samonadzor.

Tabela 7|Mešano modeliranje za naklon eGFR v prvih 3 letih pri bolnikih z eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²na izhodišču

Tabela 8|Večkratna regresija za letno spremembo eGFR (dejavniki na izhodišču)

Tabela 9|Večkratna regresija za letno spremembo eGFR (faktorji po 1 letu) pri bolnikih z eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²na izhodišču

Tabela 10|Neželeni dogodki

ALT, alanin aminotransferaza; AST, aspartat aminotransferaza; CPK, kreatin fosfokinaza. Vrednosti sta n (odstotki) in n. Neželeni učinki so neodvisni od vzročne povezave s preskušanim zdravljenjem. Statistične analize so bile izvedene s Fisherjevim natančnim testom. b Huda hipoglikemija je opredeljena kot hipoglikemija, ki zahteva pomoč nekoga drugega in/ali sprejem v bolnišnico. Kot del aktivnega nadzora CAS je odgovorni zdravnik ob vsakem obisku zbral podatke o katerem koli od 4 simptomov.

All patients maintained their preregistration hypertension treatment, along with a predetermined diet and exercise therapy. If BP, which was measured at a clinic by the physician in charge or other health care provider (single measurement), was >120/75 mm Hg po 3 mesecih so bolniku predpisali antihipertenzivna zdravila v korakih (zdravljenje prve izbire: zaviralec receptorjev angiotenzina II ali zaviralec angiotenzinske konvertaze), da bi zagotovili, da je bil cilj zdravljenja dosežen v 3 do 6 mesecih, kot je opisano prej15 in prikazano v preglednici 2. Vsi bolniki v skupini z intenzivno terapijo so ob vstopu v študijo prejeli sfigmomanometer.

Vsi bolniki so ohranili zdravljenje z lipidi pred registracijo, skupaj z dieto in vadbeno terapijo. Če cilj nadzora lipidov ni bil dosežen v 3 mesecih, so bolnikom predpisali zdravila za zniževanje lipidov (zdravljenje prve izbire: visokointenzivni statin), kot je bilo prej opisano15 in prikazano v tabeli 2. V obeh skupinah so bili vsi bolniki z anamnezo makrovaskularnih zapletov, ki so prejemali antitrombocitno in/ali antikoagulantno terapijo, kot sta nizek odmerek aspirina in varfarina, v skladu z japonskimi smernicami. Vsi bolniki so bili pozvani, naj se držijo sprememb življenjskega sloga, kot je opisano prej.15

Bolnike so prosili, naj obiščejo kliniko vsak mesec, in ob vsakem obisku so jim vzeli krvne vzorce za merjenje laboratorijskih podatkov, vključno z glukozo v krvi in ​​HbA1c, vendar je bilo tistim v skupini s konvencionalno terapijo dovoljeno obiskati manj pogosto, do vsake 3 mesece. Ob vsakem obisku so bili pacienti obveščeni o rezultatih HbA1c, BP in podatkih o lipidih ter izobraženi s strani odgovornih zdravnikov in izobraževalcev o sladkorni bolezni ter zdravljeni za doseganje ciljev. Merjenje albumina v urinu, elektrokardiogram in rentgensko slikanje prsnega koša so bili narejeni vsakih 6 mesecev. Vsi biokemijski podatki so bili izmerjeni v laboratoriju vsake ustanove.

3.3 Primarni izid

Primarne mere izida so bile čas do prvega pojava katerega koli od sestavljenih makrovaskularnih dogodkov (miokardni infarkt, operacija obvoda koronarne arterije, perkutana transluminalna koronarna angioplastika, možganska kap, karotidna endarterektomija, perkutana transluminalna cerebralna angioplastika in stentiranje karotidne arterije) in vsi vzroki umrljivost, kot jo je določil odbor za ocenjevanje končne točke, zaslepljen glede na skupinsko dodelitev, kot je opisano prej.15,17

3.4 Ledvični izid

Ledvični izid je bil opredeljen kot začetek ali napredovanje nefropatije, opredeljene kot napredovanje normoalbuminurije (albumin v urinu<30 mg/g="" creatinine)="" to="" microalbuminuria="" (urinary="" albumin="" $30="" mg/g="" creatinine,=""><300 mg/g="" creatinine)="" or="" from="" normoalbuminuria="" to="" macroalbuminuria="" (urinary="" albumin="" $300="" mg/g="" creatinine),="" progression="" from="" microalbuminuria="" to="" macroalbuminuria,="" serum="" creatinine="" levels="" elevated="" by="" 2-fold="" or="" more="" compared="" with="" baseline="" levels,="" or="" end-stage="" renal="" failure="" (permanent="" dialysis="" initiated="" or="" renal="" transplant="" performed).="" the="" renal="" outcome="" was="" assessed="" based="" on="" blood="" sample="" data="" at="" every="" visit="" and="" urinary="" albumin="" measurements="" were="" made="" every="" 6="" months="" and="" reported="" through="" the="" electric="" data="" capturing="" system.="" development="" of="" microalbuminuria,="" progression="" of="" microalbuminuria="" to="" macroalbuminuria,="" and="" doubling="" of="" serum="" creatinine="" detected="" at="" a="" visit="" were="" confirmed="" by="" reexamination="" at="" the="" next="" visit="" and="" adjudicated="" as="" a="" renal="" outcome="" by="" the="" endpoint="" assessment="" committee="" blinded="" to="" the="" group="" assignment,="" as="" described="">

Izvedene so bile post hoc analize za oceno učinkov intenzivne terapije na eGFR v vseh skupinah kot tudi v podskupini bolnikov, za katere je bilo ugotovljeno, da imajo kronično ledvično bolezen (opredeljeno kot eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73m²="" calculated="" by="" the="" modification="" of="" diet="" in="" renal="" disease="" formula)="" at="">

Kako poteka večfaktorska intervencija za bolnike, ki so imeli diabetično ledvično bolezen s sladkorno boleznijo tipa 2?

3.5 Statistični vidiki

Vse potrditvene analize primarnih in sekundarnih rezultatov so bile izvedene v skladu z vnaprej določenim načrtom statistične analize in načelom namena zdravljenja z uporabo SAS (različica 9.4, SAS Institute, Cary, NC). Čas do prvega dogodka rezultatov je bil povzet kot kumulativni delež s Kaplan-Meierjevo metodo in primerjan z uporabo testa log-rank. HR, ki predstavljajo učinke zdravljenja, so bili ocenjeni s Coxovo regresijsko analizo z učinkom zdravljenja kot edino sospremenljivko.

S stratifikacijskimi dejavniki in drugimi pomembnimi prognostičnimi dejavniki (indeks telesne mase, status kajenja, trajanje sladkorne bolezni, glukoza v plazmi na tešče, SBP, DBP, LDL-C, HDL-C in trigliceridi) kot sospremenljivke je bila izvedena Coxova regresijska analiza za oceno občutljivost in post hoc Coxova regresija je bila izvedena kot analiza mejnika z uporabo dejavnikov, ki veljajo 1 leto po začetku posega (brez upoštevanja dogodkov pred 1 letom). Post hoc raziskovalna analiza mešanega modela

za ponavljajoče se meritve z naključnim presekom in naklonom je bila izvedena tudi ocena naklona eGFR.

4. RAZKRITJE

KU poroča o osebnih honorarjih Astellas Pharma, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, Kissei Pharmaceutical, Kowa Pharmaceutical, Kyowa Hakko Kirin, Mitsubishi Tanabe, Merck Sharp & Dohme (MSD), Novartis, Novo Nordisk, Ono Pharmaceutical, Sanofi, Sanwa Kagaku, Shionogi, Sumitomo Dainippon Pharma, Taisho Toyama Pharmaceutical in Takeda Pharmaceutical; donacije Astellas Pharma, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, Kyowa Hakko Kirin, Mitsubishi Tanabe, MSD, Novartis, Novo Nordisk, Ono Pharmaceutical, Sanofi, Sumitomo Dainippon Pharma, Taisho Toyama Pharmaceutical in Takeda Pharmaceutical. TS poroča o osebnih honorarjih družb Astellas Pharma, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Mitsubishi Tanabe, MSD, Novartis, Ono Pharmaceutical, Sanofi, Sumitomo Dainippon Pharma, Taisho Toyama Pharmaceutical in Takeda Pharmaceutical; donacije Boehringer Ingelheim, MSD in Novo Nordisk.

YOk poroča o osebnih honorarjih družb Astellas Pharma, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Johnson & Johnson, MSD, Novartis, Ono Pharmaceutical in Takeda Pharmaceutical. KM poroča o donacijah NTT Docomo. MNa poroča o osebnih honorarjih AbbVie, Astellas Pharma, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, Kissei Pharmaceutical, Kowa Pharmaceutical, Kyowa Hakko Kirin, Meiji Seika, Mitsubishi Tanabe, MSD, Novo Nordisk, Sanofi, Ono Pharmaceutical, Taisho Toyama Pharmaceutical , in Takeda Pharmaceutical; donacije Astellas Pharma, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Kissei Pharmaceutical, Kowa Pharmaceutical, Kyowa Hakko Kirin, Mitsubishi Tanabe, Mochida, MSD, Sanwa Kagaku in Takeda Pharmaceutical. Yoh poroča o osebnih honorarjih podjetij Chugai, Daiichi Sankyo, Eisai, Kowa Pharmaceutical, Public Health Research Foundation, Sanofi, Shionogi, Satcom in Taisho Toyama Pharmaceutical; donacije Eisai, Medical Member System in Yakult Honsha. brez poročil o osebnih honorarjih MSD in Novo Nordisk; donacije Astellas Pharma, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, Kowa Pharmaceutical, Kyowa Hakko Kirin, Mitsubishi Tanabe, MSD, Novartis, Novo Nordisk, Ono Pharmaceutical, Sumitomo Dainippon Pharma, Takeda Pharmaceutical in Teijin. TK poroča o osebnih honorarjih Abbotta, Astellas Pharma, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Kowa Pharmaceutical, Kyowa Hakko Kirin, Medscape Education, Medtronic, Mitsubishi Tanabe, MSD, Nipro, Novo Nordisk, Ono Pharmaceutical, Sanwa Kagaku, Sumitomo Dainippon Pharma, Taisho Toyama Pharmaceutical in Takeda Pharmaceutical; donacije Daiichi Sankyo, Kissei Pharmaceutical, Novo Nordisk, Ono Pharmaceutical in Takeda Pharmaceutical; drugi iz AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Kowa Pharmaceutical, Mitsubishi Tanabe, MSD, Novo Nordisk in Ono Pharmaceutical. Ni drugega potenciala

poročajo o konkurenčnih interesih, ki so pomembni za to delo. Avtorji in sodelujoči preiskovalci študijske skupine J-DOIT3 so razglasili dvojnost interesa tudi za svoje zdravstvene ustanove.

5. ZAHVALA

To preskušanje so podprli Ministrstvo za zdravje, delo in socialno varstvo, Japonska agencija za medicinske raziskave in razvoj, Asahi Kasei Pharma, Astellas Pharma, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Daiichi-Sankyo, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Kissei Pharmaceutical, Kowa Pharmaceutical, Mitsubishi Tanabe Pharma, Mochida Pharmaceutical, MSD, Novartis Pharma, Novo Nordisk Pharma, Ono Pharmaceutical, Pfizer, Sanwa Kagaku Kenkyusho, Shionogi, Sumitomo Dainippon Pharma, Taisho Toyama Pharmaceutical in Takeda Pharmaceutical.

Preizkušanje J-DOIT3 je začel raziskovalec, zasnova študije, izvedba in analiza/interpretacija podatkov pa so bili neodvisni od virov financiranja. Vse študijske podatke so zbrali in hranili preiskovalci in niso bili na voljo virom financiranja.

Bolnikom se iskreno zahvaljujemo; diabetologi, medicinske sestre in zdravstveni delavci v 81 sodelujočih ustanovah; in člani komisij. Iskreno se zahvaljujemo tudi dr. Yasuhiko Iwamoto, predsedniku japonske fundacije za sladkorno bolezen, agencije za financiranje.

6. AVTORSKI PRISPEVKI

KU je zasnoval protokol, vodil študijo, raziskal podatke in napisal rokopis. TS je vodil študijo, raziskoval podatke in napisal rokopis. YOk in KM sta usmerjala študijo in raziskovala podatke. Yoh, MNO in TK so oblikovali protokol, usmerjali študijo, raziskovali podatke in pregledali/uredili rokopis. MNa je pregledal/uredil rokopis. TK je garant tega dela in prevzema odgovornost za celovitost podatkov in točnost analize podatkov.

7. DODATNO GRADIVO

Dodatna datoteka (PDF)

Slika S1. Letne spremembe eGFR skupine intenzivne terapije in skupine konvencionalne terapije.

Tabela S1. Zdravila.

Dodatni dodatek

REFERENCE

1. Seshasai SR, Kaptoge S, Thompson A, et al. Diabetes mellitus, glukoza na tešče in tveganje smrti zaradi specifičnega vzroka. N Engl J Med. 2011;364:829-841.

2. Raziskovalna skupina za nadzor sladkorne bolezni in zaplete. Vpliv intenzivnega zdravljenja sladkorne bolezni na razvoj in napredovanje dolgotrajnih zapletov pri inzulinsko odvisni sladkorni bolezni. N Engl J Med. 1993;329:977–986.

3. Skupina prospektivne študije sladkorne bolezni Združenega kraljestva (UKPDS). Intenzivno uravnavanje glukoze v krvi s sulfonilsečninami ali insulinom v primerjavi s konvencionalnim zdravljenjem in tveganjem za zaplete pri bolnikih s tipom 2diabetes(UKPDS 33). Lanceta. 1998;352:837–853.

4. Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E, et al. Intenzivna insulinska terapija preprečuje napredovanje diabetičnih mikrovaskularnih zapletov pri japonskih bolnikih z diabetesom mellitusom, ki ni odvisen od insulina: randomizirana prospektivna 6--letna študija. Diabetes Res Clin Pract. 1995; 28: 103–117.

5. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Intenzivna kontrola glukoze v krvi in ​​žilni rezultati pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. N Engl J Med. 2008; 358: 2560–2572.

6. Gregg EW, Li Y, Wang J, et al. Spremembe zapletov, povezanih s sladkorno boleznijo, v Združenih državah, 1990-2010. N Engl J Med. 2014; 370: 1514–1523.

7. Nakamura J, Kamiya H, Haneda M, et al. Vzroki smrti pri japonskih bolnikih s sladkorno boleznijo na podlagi rezultatov raziskave 45.708 primerov med 2001-2010: poročilo Odbora za vzroke smrti pri diabetes mellitusu. Diabetol Int. 2017; 8: 117–136.

8. Oshima M, Toyama T, Haneda M, et al. Ocenjeno zmanjšanje hitrosti glomerulne filtracije in tveganje za končno ledvično odpoved pri tipu 2diabetes. PLoS One. 2018; 13: e0201535.

9. UK Prospective Diabetes Study Group. Učinkovitost atenolola in kaptoprila pri zmanjševanju tveganja za makrovaskularne in mikrovaskularne zaplete pri sladkorni bolezni tipa 2: UKPDS 39. BMJ. 1998; 317: 713–720.

10. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Učinki fiksne kombinacije perindoprila in indapamida na makrovaskularne in mikrovaskularne izide pri bolnikih z diabetesom mellitusom tipa 2 (preskušanje ADVANCE): randomizirano kontrolirano preskušanje. Lanceta. 2007;370:829–840.

11. Shen X, Zhang Z, Zhang X, et al. Učinkovitost statinov pri bolnikih z diabetično nefropatijo: metaanaliza randomiziranih kontroliranih preskušanj. Zdravje lipidov Dis. 2016; 15: 179.

12. Gaede P, Vedel P, Larsen N, et al.Večfaktorska intervencijain bolezni srca in ožilja pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. N Engl J Med. 2003;348:383–393.

13. Tajima N, Noda M, Origasa H, et al. Praktične smernice za zdravljenje sladkorne bolezni na Japonskem, ki temeljijo na dokazih, 2013. Diabetol Int. 2015; 6: 151–187.

14. Ameriško združenje za sladkorno bolezen. 10. Kardiovaskularne bolezni in obvladovanje tveganja: standardi zdravstvene oskrbe pri sladkorni bolezni-2019. Diabetes Care. 2019; 42 (dodatek 1): S103–S123.

15. Ueki K, Sasako T, Kato M, et al. Zasnova in utemeljitev japonske študije o optimalnem integriranem zdravljenju sladkorne bolezni za 3 glavne dejavnike tveganja za bolezni srca in ožilja (J-DOIT3): multicentrično, odprto, randomizirano preskušanje z vzporednimi skupinami. BMJ Open Diabetes Res Care. 2016;4:e000123.

16. Yazaki Y, Kadowaki T. Boj proti sladkorni bolezni in debelosti na Japonskem. Nat Med. 2006; 12: 73–74.

17. Ueki K, Sasako T, Okazaki Y, et al. Učinek okrepljenegavečfaktorski posego srčno-žilnih izidih in umrljivosti pri sladkorni bolezni tipa 2 (J-DOIT3): odprto, randomizirano kontrolirano preskušanje. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017; 5: 951–964.

18. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al. Učinki intenzivnega zniževanja glukoze pri sladkorni bolezni tipa 2. N Engl J Med. 2008; 358: 2545–2559.

19. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Nadzor glukoze in vaskularni zapleti pri veteranih s sladkorno boleznijo tipa 2. N Engl J Med. 2009; 360: 129–139.

20. Gaede P, Tarnow L, Vedel P, et al. Remisija do normoalbuminurije med večfaktorskim zdravljenjem ohranja delovanje ledvic pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in mikroalbuminurijo. Presaditev Nephrol Dial. 2004; 19: 2784–2788.

21. Araki S, Haneda M, Sugimoto T, et al. Dejavniki, povezani s pogosto remisijo mikroalbuminurije pri bolnikih s tipom 2diabetes. Sladkorna bolezen. 2005; 54: 2983–2987.

22. Yokoyama H, Araki S, Honjo J, et al. Povezava med remisijo makroalbuminurije in ohranjanjem delovanja ledvic pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 z očitno proteinurijo. Diabetes Care. 2013;36:3227–3233.

23. Grams ME, Sang Y, Ballew SH, et al. Vrednotenje naklona hitrosti glomerulne filtracije kot nadomestne končne točke za ESKD v kliničnih preskušanjih: metaanaliza opazovalnih podatkov pri posameznem udeležencu. J Am Soc Nephrol. 2019; 30: 1746–1755.

24. Greene T, Ying J, Vonesh EF, et al. Učinkovitost naklona GFR kot nadomestne končne točke za napredovanje bolezni ledvic v kliničnih preskušanjih: statistična simulacija. J Am Soc Nephrol. 2019; 30: 1756–1769.

25. Inker LA, Heerspink HJL, Tighiouart H, et al. Naklon GFR kot nadomestna končna točka za napredovanje bolezni ledvic v kliničnih preskušanjih: metaanaliza učinkov zdravljenja randomiziranih kontroliranih preskušanj. J Am Soc Nephrol. 2019; 30: 1735–1745.

26. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, et al. Empagliflflozin in napredovanje ledvične bolezni pri sladkorni bolezni tipa 2. N Engl J Med. 2016; 375: 323–334.

27. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflflozin ter srčno-žilni in ledvični dogodki pri sladkorni bolezni tipa 2. N Engl J Med. 2017; 377: 644–657.

28. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. Dapagliflflozin in kardiovaskularni izidi pri sladkorni bolezni tipa 2. N Engl J Med. 2019; 380: 347–357.

29. Perkovič V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflflozin in ledvični rezultati pri sladkorni bolezni tipa 2 in nefropatiji. N Engl J Med. 2019; 380: 2295–2306.

30. Mann JFE, Orsted DD, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutid in ledvični izidi pri tipu 2diabetes.N Engl J Med. 2017; 377: 839–848.

31. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutid in kardiovaskularni izidi pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. N Engl J Med. 2016; 375: 1834–1844.

32. Gaede P, Vedel P, Parving HH, et al. Okrepljenovečfaktorski posegpri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in mikroalbuminurijo: randomizirana študija Steno tipa 2. Lanceta. 1999;353:617–622.

33. Griffin SJ, Borch-Johnsen K, Davies MJ, et al. Vpliv zgodnje intenzivne multifaktorske terapije na 5--letne kardiovaskularne izide pri posameznikih zdiabetes tipa 2odkrito s presejanjem (ADDITION-Europe): grozdno randomizirano preskušanje. Lanceta. 2011;378:156–167.

34. Sandbaek A, Griffin SJ, Sharp SJ, et al. Učinek zgodnje večfaktorske terapije v primerjavi z rutinsko oskrbo na mikrovaskularne rezultate po 5 letih pri ljudeh s sladkorno boleznijo, odkrito na zaslonu: randomizirano kontrolirano preskušanje: študija ADDITION-Europe. Diabetes Care. 2014; 37: 2015–2023.

35. Bhalla V, Zhao B, Azar KM, et al. Rasne/etnične razlike v razširjenosti proteinurije in neproteinuričnega diabetesabolezni ledvic. Diabetes Care. 2013; 36: 1215–1221.

36. Gheith O, Farouk N, Nampoory N, et al. Diabetikbolezni ledvic: svetovne razlike v razširjenosti in dejavnikih tveganja. J Etnofarmakol. 2016; 5: 49–56.

37. Tu ST, Chang SJ, Chen JF, et al. Preprečevanje diabetične nefropatije s strogim ciljnim nadzorom pri azijski populaciji s sladkorno boleznijo tipa 2: 4--letna prospektivna analiza. Arch Intern Med. 2010; 170: 155–161.

38. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. Zaviralci SGLT2 za primarno in sekundarno preprečevanje srčno-žilnih in ledvičnih izidov pri tipu 2diabetes: sistematični pregled in meta-analiza preskušanj srčno-žilnih rezultatov. Lanceta. 2019; 393: 31–39. 39. Ameriško združenje za sladkorno bolezen. 9. Farmakološki pristopi k zdravljenju glikemije: standardi zdravstvene oskrbe pri sladkorni bolezni-2019. Diabetes Care. 2019; 42 (dodatek 1): S90–S102.

40. Pocock SJ, Simon R. Zaporedna dodelitev zdravljenja z uravnoteženjem prognostičnih dejavnikov v kontroliranem kliničnem preskušanju. Biometrija. 1975;31:103–115.

Iz: Kidney International (2021) 99, 256–266; https://doi.org/10.1016/ j.kint.2020.08.012

Avtorska pravica ª 2020, Mednarodno združenje za nefrologijo. Izdalo Elsevier Inc. To je članek z odprtim dostopom pod licenco CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Korespondenca: Takashi Kadowaki, Oddelek za sladkorno bolezen in presnovne bolezni, Medicinska fakulteta, Univerza v Tokiu, 7-3-1 Hongo, Bunkyo-Ku, Tokio 113-8655 Japonska. E-naslov: kadowaki-3im@hu-tokyo.ac.jp; ali Takashi Kadowaki, bolnišnica Toranomon, 2-2-2 Toranomon, Minato-ku, Tokio 105-8470 Japonska. E-pošta: t-kadowaki@toranomon.kkr.or.jp Prejeto 9. novembra 2019; revidirano 5. avgusta 2020; sprejet 13. avgusta 2020; objavljeno na spletu 4. septembra 2020