Kako ima lahko melatonin nevroprotektivno vlogo v mitohondrijih?

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pošta:audrey.hu@wecistanche.com

Lindsay M. Melhuish Beaupre1,2, Gregory M. Brown1,3, Vanessa F. Gonçalves1,2,3 in James L. Kennedy1,2,3

Povzetek

Melatoninje starodavna molekula, ki je očitna v visokih koncentracijah v različnih tkivih po vsem telesu. Lahko se razdeli na dva bazena; enega sintetizira pinealna žleza in ga lahko najdemo v krvi, drugega pa različna tkiva in je prisoten v teh tkivih. Raven melatonina v epifizi kaže cirkadiani ritem, medtem ko melatonin v tkivu ne. Že desetletja je melatonin vpleten v spodbujanje in vzdrževanje spanja. V zadnjem času dokazi kažejo, da igra pomembno vlogo tudi pri nevroprotekciji. Začetek našega pregleda bo povzel to literaturo. Kot amfifilni, pleiotropni indoleamin ima melatonin neposredne učinke in učinke, posredovane z receptorji. Na primer, melatonin ima ugotovljene učinke kot antioksidant in lovilec prostih radikalov in vitro in na živalskih modelih. To je razvidno tudi iz pomembne vloge melatonina v mitohondrijih, kar je pregledano v naslednjem razdelku. Melatonin se sintetizira, sprejme in koncentrira v mitohondrijih, elektrarni celice. Mitohondriji so tudi glavni vir reaktivnih kisikovih vrst kot stranskega produkta mitohondrijske oksidativne presnove. Zadnji del našega pregleda povzema potencialno vlogo melatonina pri staranju in psihiatričnih motnjah. Raven melatonina v epifizi in tkivu s starostjo upada. Melatonin v epifizi se zmanjša pri posameznikih s psihiatričnimi motnjami. Sposobnost melatonina, da deluje kot nevroprotektant, odpira nove poti raziskovanja te molekule, saj je lahko potencialno zdravilo za primere z nevrodegenerativno boleznijo.

cistanche tubolosa zdravstvene koristi

Uvod

Melatoninje pleiotropni indoleamin, ki je amfifilen, tako da lahko zlahka prehaja iz krvi ali cerebralne hrbtenične tekočine (CSF) v tkiva in celice ter skozi krvno-možgansko pregrado.

Že leta krožimelatoninje dobro znano, da spodbuja spanje, ohranja spanje, ponastavi cirkadiano uro in spodbuja prosto tekoče cirkadiane ritme1–7. vendarmelatoninin njegovi derivati ​​imajo zdaj tudi zelo močne učinke kot lovilci prostih radikalov in antioksidanti8. Melatonin je v telesu zelo razširjen.

Korespondenca: James L. Kennedy (jim.kennedy@camh.ca)

1 Oddelek za raziskovanje molekularne znanosti o možganih, Raziskovalni inštitut za duševno zdravje družine Campbell, Center za zasvojenost in duševno zdravje, Toronto, ON, Kanada

2Inštitut medicinskih znanosti, Univerza v Torontu, Toronto, ON, Kanada Celoten seznam informacij o avtorju je na voljo na koncu članka tkiva in v skoraj vseh od njih sintetizirajo encima arilalkilamin N-acetiltransferazo (AANAT) in acetilserotonin O-metiltransferazo (ASMT) so bili najdeni9. Ker so mitohondriji elektrarna telesa, ki sintetizirajo ATP z oksidativno fosforilacijo, je prisotnostmelatoninso iskali in našli v organeli10. Pravzaprav se lahko sintetizirajo mitohondriji iz materinih oocitov glodalcevmelatoniniz serotonina, kar je skladno z dejstvom, da so mitohondriji materinskega izvora11,12. Tako ima ta močan antioksidant pomembno zaščitno vlogo pri glavnem viru prostih radikalov v telesu13–15.

Zagotoviti želimo kratek pregledmelatoninin njegovonevroprotektivnovlogo, s poudarkom na mitohondrijskem melatoninu. Zaradi obilice dokazov, ki nakazujejo vpletenost mitohondrijev v proces staranja, pa tudi psihiatričnih motenj16, bomo podali jedrnato razpravo omelatoninapotencialno vlogo dejavnika in označevalca staranja in psihiatričnih motenj, da zaključimo ta pregled.

cistanche phelypaes

Zgodovina in pregled melatonina

Melatoninje starodavna molekula, ki jo najdemo v bakterijah, rastlinah in plesni17. Pri različnih vrstah je imel pred kakršnim koli namigom na hormonsko vlogo lokalno regulativno funkcijo18. Pri plazilcih in pticah je bil prisoten na več mestih, vključno z očmi. Tretje temensko oko, ki je služilo kot senzor za prisotnost svetlobe, je bilo eno od tistih oči, ki vsebujejo melatonin19.

Obstajajo dokazi, da se je primitivno tretje oko razvilo v epifizo pri sesalcih20. Z nevronsko povezavo je ostal povezan s sistemom za zaznavanje svetlobe, nato pa te informacije posreduje naprej z nevroendokrinim signalom,melatonin. V telesnih tkivih ga najdemo v visokih koncentracijah v številnih tkivih, vključno s trdimi žlezami, mrežnico, hipotalamusom, jetri, debelim črevesom, celotnim gastrointestinalnim traktom in imunskim sistemom9,19,21–25. Ta dva sistema, hormonski in tkivni, sta ločena bazena. Že od leta 1980 je znano, da so ravni gastrointestinalnega tkiva neodvisne od ravni krvi; pinealektomija ne zniža ravni tkiva, ampak odpravi skoraj vse ravni krvi23,26. En bazen se sintetizira v epifizi, drugi pa je prisoten v skoraj vseh tkivih9,27–29. Skupina tkivnega melatonina je veliko večja (10–400×) od tiste, ki izhaja iz epifize26,30,31.

Pinealnamelatoninravni v plazmi in serumu kažejo cirkadiani (približno 24 ur) ritem, v katerem so ravni čez dan izginotno nizke in se zvišajo v temnem obdobju, pri čemer dosežejo vrh okoli 2–4 ure zjutraj, preden ponovno padejo32–34. Sinteza in izločanjemelatoninjih nadzira suprahiazmatsko jedro (SCN), glavna ura telesa. SCN vsebuje nabor genov, ki medsebojno delujejo v samostojni transkripcijski-prevajalski negativni povratni zanki z ohlapnim 24-h ciklom35,36. Poškodba SCN odpravi endogeno ritmičnost melatonina in povzroči nezmožnost eksogenega melatonina, da ponovno sinhronizira sistem37,38. Ta ritem je sinhroniziran s ciklom svetlo-temno (LD) z vnosom iz mrežnice preko retinohipotalamskega trakta, ki izhaja iz majhnega niza prirojeno fotoobčutljivih ganglijskih celic (IPGC). Ti IPGC vsebujejo fotopigment melanopsin, ki je še posebej občutljiv na svetlobo v modrem spektru. Ti nevroni prenašajo informacije o ciklu LD v SCN, v regije, ki uravnavajo odzive zenic, kot tudi v sisteme spanja in budnosti39. Projekcija na epifizo je multisinaptična, sprva na avtonomni del paraventrikularnega jedra hipotalamusa, nato vodi do projekcije na zgornji torakalni inter-mediolateralni celični steber. Od tam potujejo preganglijska simpatična noradrenergična vlakna do zgornjega vratnega ganglija, ki pošilja postganglijska vlakna v epifizo in tako sprožimelatoninsinteza. V AANAT je izjemno hiter odziv za proizvodnjo N-acetilserotonina, ki se ponoči poveča za 10- 100--krat40. To snov nato pretvori v melatonin z encimom ASMT [prej imenovan hidroksi indol O-metil transferaza (HIOMT)]41.Melatoninse ne shranjuje, ampak se izloča neposredno v krvni obtok, kjer je v veliki meri vezan na beljakovine.

Melatoninmeritev v cerebrospinalni tekočini kaže, da vsebina v tretjem prekatu ni samo večja kot v lateralnem prekatu, ampak tudi višja kot v plazmi, kar kaže, da je verjeten neposreden vstop iz pinealne v cerebrospinalno tekočino in ne samo iz krvi v horoidnem pleksusu42, 43.

Dve povezani G1-beljakovinimelatoninznani receptorji MT1 in MT244,45. Tako kot drugi G1-protein-linked receptors (GPCR) se pogosto povezujejo kot dimeri; heterodimer MT1/MT2 je tako pogost kot homodimer MT1, medtem ko je homodimer MT2 skoraj 4--krat manj pogost. Tretji receptor, GPR-50, ima zaporedje, ki je 45 odstotkov povezano, vendar se ne vežemelatonin. Vendar pa bo tvoril heterodimere z MT1, ki odpravljajo

zavezujoč in je zato lahko funkcionalno pomemben. Še četrti soroden sesalecmelatoninmesto vezave je bilo najdeno. Ima nanomolarno in ne pikomolarno afiniteto za melatonin in je zdaj označen kot analog kinon reduktaze tipa 2 v hrčkovih ledvicah46. V SCN so prisotni tako receptorji MT1 kot MT2. MT1 zavira proženje, medtem ko lahko oba povzročita fazni premik in različno uravnavata delovanje GABAA47,48. Tako receptorji MT1 kot MT2 so široko porazdeljeni v možganih in zdi se, da imajo različne funkcije pri hitrem gibanju oči (REM) v primerjavi s spanjem, anksioznostjo in budnostjo, ki ni v REM fazi49–53. Oba receptorja najdemo tudi v številnih drugih delih telesa in dokazano posredujeta/aktivirata nekatere od melatoninskihnevroprotektivnoučinki54,55.

cistanche izkušnje

Melatonin in nevroprotekcija

Obstaja veliko dokazov, ki to podpirajomelatoninavlogo pri nevroprotekciji. Koncept so prvi uvedli Tan et al. (1993)56, ki je odkril njegovo sposobnost lovljenja prostih radikalov, natančneje hidroksilnih radikalov in vitro56. Koncept, da je melatonin sposoben loviti proste radikale, je bil nadalje prikazan in vitro in z uporabo živalskih modelov 57, 58. Pravzaprav so študije na živalih pokazale, da je melatonin učinkovit pri lovljenju prostih radikalov med postishemično reperfuzijo in po poškodbi glave59,60. Treba je opozoriti, da je časmelatoninuporaba je kritična pri zdravljenju poškodbe glave. Melatonin samo zmanjša malondialdehid, označevalec oksidativnega stresa, če je bil melatonin apliciran v prvih dveh urah po travmi. Če ga dajemo 8 ur ali celo 48 ur po nastanku poškodbe, potemmelatoninsamo poveča raven malondialdehida, čeprav razlog ostaja nejasen60,61. Zanimivo je, da Zang et al. (1998)62 niso mogli ponoviti rezultatov s hidroksilnimi radikali. Domnevajo, da je bila ta negativna ugotovitev zato, ker so bili vsi izvedeni poskusi v prisotnosti vodikovega peroksida, za katerega je melatonin čistilec, odvisen od odmerka 62. Vendar pa povečanje ravni melatonina povzroči večje sposobnosti odstranjevanja62.

Serummelatonindokazano je tudi, da ima antioksidativno zmogljivost, zato je vrh antioksidativne zmogljivosti odvisen od porasta melatonina63. Antioksidativna sposobnost ima lahko tudi pomembne posledice za nevrokognicijo pri tistih z depresivno motnjo64–66.

Melatoninlahko najdemo tudi v celotnem imunskem sistemu in zdaj je znano, da je tudi imunski modulator, z dvojnim delovanjem67. Po eni strani krepi imunost pred tujo invazijo, po drugi strani pa modulira odzive tkiv, znižuje proinflamatorne in pospešuje protivnetne citokine.Melatonindokazano izboljša obolevnost in umrljivost tako pri sepsi pri živalih kot pri otrocih68. Izkazalo se je tudi, da ima zelo veliko varnostno rezervo in dajanje pri živalih ni bilo nikoli smrtno, če je dano peroralno ali subkutano, zato je bilo navedeno, da je LD50 neskončen68,69.

V nedavnem obsežnem pregledu je bilo poudarjenomelatonindeluje prek receptorsko odvisnih in neodvisnih poti za zaščito pred nevrodegeneracijo55. Na primer, agomelatin, nespecifični agonist receptorjev MT1/2, se uporablja za zdravljenje velike depresivne motnje (MDD), poleg tega pa izboljša vzorce spanja in normalizira cirkadiane ritme54,70,71. poleg tega

administracijamelatoninna MT1/2 knock-out miši po možganski perfuziji (za induciranje žariščne možganske ishemije) je povzročilo določeno nevroprotekcijo, kar je bilo izmerjeno z zmanjšanjem volumna infarkta72. Receptorji za melatonin imajo lahko tudi ključno vlogo pri zaščiti pred nevrodegeneracijo. Pri človeški celični liniji SH-SY5Y (ki ima izražanje beljakovin podobno kot pri Alzheimerjevi bolezni) je bilo dokazano, da dajanje melatonina zavira encim 1, ki cepi APP, na mestu -sekretaze.

(BACE1) in izražanje presenilina 1 (PS1) ob povečanju dezintegrina in metaloproteinaze 10

(ADAM10), od katerih je vsak vključen v tvorbo z Alzheimerjevo boleznijo povezanih amiloidnih peptidov. Vse spremembe, ugotovljene v BACE1, PS1 in ADAM10, so bile posredovane z receptorji; dajanje inhibitorja proteina G predmelatoninzdravljenje je odpravilo učinke melatonina. To poudarja pomenmelatoninreceptorjev pri zaviranju nevrodegeneracije z aktivacijo melatonina73. Vendar obstaja veliko receptorsko posredovanihnevroprotektivnoučinke, ki so bili v zadnjem času obsežno pregledani drugje (prosimo, glejte ref. 74, 75), zato bo preostanek pregleda osredotočen na mitohondrijsko posredovana dejanja.

koristi puščave cistanche

Melatonin in mitohondriji

Pomembno je,melatoninzasloninevroprotektivnovpliva na mitohondrije preko svojih sposobnosti lovljenja prostih radikalov. Na primer, pokazalo se je, da dajanje melatonina ščiti pred poškodbami mitohondrijske DNA (mtDNA), ki jih lahko povzroči ROS76. Dajanje melatonina breji podganji materi prav tako poveča aktivnost glutationske (GSH) peroksidaze, antioksidativnega markerja, v možganih ploda77. Mitohondriji v možganih in jetrih vsebujejo velike količine melatonina 23,78. Martin et al. (2000)79 so ugotovili, da 100 nanomolarnih odmerkov melatonina, danega mitohondrijskim membranam iz možganov in jeter podgan, povzroči intramitohondrijske ravni, ki so 100-krat višje od ravni v plazmi. Glede na vlogo mitohondrijev pri proizvodnji ROS je logično, da je največja koncentracija melatonina v mitohondrijih,

mesto mitohondrijske oksidativne presnove. To pomeni, da se največja količina ROS in oksidativnega stresa pojavi na mestu, kjer je melatonina največ, in je tako v idealnem položaju, da deluje kot lovilec teh prostih radikalov23.

Predpostavljena je bila hipoteza, da je mogoče visoke ravni melatonina v mitohondrijih pripisati (1) oligopeptidnim prenašalcem (PEPT1/2) in/ali (2) mitohondrijem, ki sintetizirajo svojemelatonin78. Pravzaprav je nedavna študija pokazala, da dva encima sodelujeta primelatoninsinteze, AANAT in ASMT sta bila prisotna v možganskih mitohondrijih10,12,13,80. Vendar pa je pomembno omeniti tudi, da se zdi, da ravni melatonina v mitohondrijih dosegajo točko nasičenja23. Če lahko melatonin doseže nasičenost, ali to pomeni, da lahko tudi njegova aktivnost lovljenja prostih radikalov doseže maksimum? Kolikor nam je znano, je treba to še raziskati.

Poleg antioksidativnega delovanja,melatoninspodbuja aktivnosti antioksidativnih encimov in zmanjšuje prooksidativne encime78. En primer antioksidativnega encima je GSH, katerega sintezo stimulira melatonin81. Aktivnost antioksidativnega encima, superoksid dismutaze 2 (SOD2), se poveča zmelatonins spodbujanjem aktivnosti sirtuina 3 (SIRT3), ki deacetilira SOD2 in jo tako aktivira82,83. Opozoriti je treba, da je razpolovna doba visoko reaktivnih ROS zelo, zelo kratka (npr. za –OH, 10 −9 s), zato prepotujejo izjemno kratke razdalje, preden oksidirajo sosednje molekule81. Tako je jukstapozicija antioksidantov in čistilcev z mestom proizvodnje ROS v mitohondrijih, kot velja za melatonin in njegove sekundarne učinke, bistvena za njihovo visoko učinkovitost.

Melatoninaučinki na mitohondrije se lahko neposredno posredujejo prek receptorjev MT1/2. Na primer, zdravljenje podgan z agomelatinom po cerebralni ishemiji je privedlo do zmanjšane proizvodnje ROS v možganih, večjih antioksidativnih lastnosti in manjše nevronske apoptoze zaradi povečanja jedrnega faktorja eritroidnega 2-povezanega faktorja 2 (NRF2)84.Melatoninaktivira NRF2, ki velja za obrambni mehanizem proti ROS, saj nadzoruje izražanje zbirke genov, vključenih v antioksidativno obrambo in vnetne odzive 85–88. Zdravljenje z melatoninom preprečuje apoptozo in poškodbe mitohondrijev, ki jih povzroči vodikov peroksid v pigmentiranih epitelijskih celicah mrežnice z aktivacijomelatoninprek receptorja MT189. Zanimivo je tudi, da je bilo dokazano, da je melatoninski receptor MT1 prisoten na zunanjih membranah mitohondrijev in da melatonin deluje na ta receptor, da zavira sproščanje citokroma C, ki ga povzroči stres, s čimer poudarja drugonevroprotektivnolastnost melatonina10.

Ravni melatonina kot potencialni biomarker?

na žalost,melatoninravni ne ostanejo konstantne vse življenje ali pa se lahko spremenijo. To opazimo med staranjem in pri posameznikih s psihiatričnimi motnjami90–92. O njih bomo razpravljali v nadaljevanju.

izvleček cistanche: očisti proste radikale

Staranje in s starostjo povezan kognitivni upad

Obsežna literatura je to dokazalamelatoninZnano je, da ravni upadajo s starostjo 92–96 let. Domnevni učinki, pripisani tem spremembam, so torej lahko povezani s spremembami v obeh skupinah melatonina97,98. Analize urina so pokazale, da posamezniki, stari od 20 do 39 let, v povprečju izločijo približno 12 mikrogramov 6- sulfa-v melatonina (6SMT), primarnega presnovka melatonina, in da se je pri nekaterih posameznikih to stalno zmanjševalo na približno 6 ug več kot 8094. Pravzaprav je bilo ugotovljeno, da podnevimelatoninravni cerebrospinalne tekočine se med 15. in 50. letom starosti zmanjšajo za približno polovico. Če pogledamo celotno življenjsko dobo, se nočne serumske ravni melatonina zdijo nizke v prvih 6 mesecih življenja, nato dosežejo vrh v starosti 1–3 let. Pri posameznikih, starih od 15 do 20 let, se raven melatonina v povprečju že zmanjša za 80 odstotkov in to znižanje se nadaljuje v starosti (70–90 let)95. Mlajši posamezniki prav tako občutijo največje izločanje melatonina pozneje med spanjem kot starejši posamezniki99,100. Morda je to zato, ker je izločanje melatonina povezano z običajnim časom spanja udeležencev, kar je pri mlajših odraslih pozneje99. Druga študija je pokazala, da se nočne ravni melatonina v serumu med posamezniki znatno razlikujejo.<60 and="" those="" over="" 60="" years="" of="" age="" when="" multiple="" samples="" are="" drawn="" throughout="" the="" night.="" when="" only="" one="" sample="" was="" looked="" at="" (2:00="" a.m.),="" the="" differences="" were="" abolished96.="" daytime="" serum="" levels="" also="" display="" mixed="" results.="" one="" study="" found="" that="" daytime="" serum="" levels="" display="" a="" negative="" correlation="" with="" age="" but="" another="" study="" was="" unable="" to="" replicate="" this="">

Obstajajo tudi primeri, ko je korelacija medmelatoninravni in staranja sploh ni bilo opaziti. Zeitzer et al. (1999)101 domnevajo, da so bili njihovi negativni izvidi v plazmi posledica tega, ker so bili njihovi mlajši in starejši udeleženci podvrženi obsežnemu zdravniškemu pregledu in so bili brez diagnoz, zdravil, nikotina, alkohola in kofeina, korakov, ki jih druge študije niso dokumentirale. Študija Zeitzerja in sod. (1999)101 je prav tako vključeval le posameznike, stare med 18 in 81 let, medtem ko je večina drugih študij vključevala posameznike zunaj tega starostnega razpona93,94,96. Pri vseh teh raziskavah je treba opozoriti na to, da se ravni melatonina razlikujejo od osebe do osebe in vse te študije uporabljajo presečno zasnovo102–105. To variacijo od osebe do osebe je mogoče delno razložiti z genetiko106.

Študije na živalih so tudi pokazale, da starostne spremembe niso le vmelatoninizvira iz epifize, ampak tudi v tkivu melatonin. Zmanjšano aktivnost mRNA AANAT in ASMT so našli in situ107. Zmanjšan AANAT

Ravni mRNA so bile vidne v vranici in jetrih 12--mesečnih podgan (v primerjavi s 3--mesečnimi podganami), medtem ko so bile znižane ravni ASMT prisotne samo v vranici. V srcu so ugotovili povečane ravni izražanja mRNA obeh encimov. Poleg tega so v jetrih in ledvicah ugotovili povečano aktivnost encima AANAT, kar avtorji menijo, da je lahko kompenzacijski mehanizem107.

V skladu s teorijo staranja prostih radikalov, ki jo predlaga Harman, reakcije prostih radikalov proizvajajo proste radikale, kot je ROS, ki prispevajo k procesu staranja prek oksidativnih sprememb, vključno s poškodbo jedrske DNK in mtDNK108. mtDNA je trikrat bolj dovzetna za oksidativni stres, ki lahko povzroči mitohondrijsko disfunkcijo in apoptozo109. To je zato, ker mtDNA nima histonov in zaradi bližine transportne verige elektronov110. Antioksidanti, kot somelatoninin druge, ki jih najdemo v mitohondrijih (npr. GSH peroksidaza), so obrambe, ki so se razvile skozi čas za neposredno lovljenje prostih radikalov ali posredno presnovo le-teh ali njihovih vmesnih produktov, da jih nevtralizirajo, s čimer preprečijo škodljive učinke, ki jih lahko povzročijo110–113. Čeprav so lahko pomembni tudi drugi dejavniki, kot je mitohondrijski transkripcijski faktor A15. Na žalost vodi staranje tudi v upad skupne antioksidativne sposobnosti vzporedno z upadom melatonina63.

Druga pogosta posledica staranja je upad kognitivnih sposobnosti. Ta upad kognicije je bil povezan s povečanjem oksidativnega stresa in zmanjšanjem epifize.melatoninstopnje. Na primer, nedavna študija je odkrila znižane ravni GSH na začetku, kar kaže na večji oksidativni stres in upad izvršnega delovanja v 4 letih114. V drugi študiji so posamezniki z demenco doživeli sploščitev cirkadiane krivulje plazme.melatoninv primerjavi z duševno zdravimi posamezniki iste starosti115. Poleg tega nočna plazmamelatoninvrh je bil pomembno povezan s kognitivno okvaro, kot je bilo ugotovljeno z Mini-Mental State Examination116. Poročajo tudi o razlikah v slinimelatoninstopnje. Waller et al. (2016)117 ločenih posameznikov glede na njihove inteligenčne rezultate Draft boarda; Posamezniki, ki so dosegli izjemno visoke rezultate, so bili razvrščeni kot kognitivno dobro funkcionalna skupina, tisti, ki so dosegli nizek rezultat, pa so bili razvrščeni kot skupina s kognitivno motnjami. Z uporabo vzorcev sline, ki so jih zbirali v 24--urnem obdobju, so opazili, da je bil mediani nočni odziv melatonina ob 4. uri zjutraj bistveno nižji v skupini s kognitivno motnjami. Vendar pa v nobeni drugi časovni točki ni bilo bistvenih razlik117. Nato se postavi vprašanje: ali bi eksogeni melatonin koristil? Čeprav na vprašanje ni mogoče neposredno odgovoriti, imamo nekaj vpogleda iz živalskih modelov. Na primer, miši, izpostavljene formaldehidu, trpijo zaradi kognitivnih motenj in doživljajo povečanje oksidativnega stresa, kar je razvidno iz višjih ravni ROS, 50-odstotnega zmanjšanja GSH in zmanjšanega endogenega melatonina.

vendarmelatoninzdravljenje je lahko izboljšalo zmanjšanje GSH, obnovilo raven melatonina in izboljšalo kognitivno delovanje118. Skupaj ti dokazi podpirajo upad melatonina in povečanje oksidativnega stresa med kognitivnim upadom, neodvisno od starosti. Prav tako kaže, da je eksogeni melatonin lahko koristen v boju proti tem spremembam, vendar so nadaljnje raziskave te zadeve upravičene. V novejši študiji sta melatonin in nikotinamidni mononukleotid (NMN) ločeno ali skupaj odpravila s starostjo povezane kognitivne okvare in zmanjšala mitohondrijski ROS, proizveden v prefrontalnem korteksu in hipokampusu starajočih se podgan119. NMN je predhodnik nikotinamid adenin dinukleotida, ki igra ključno vlogo pri OXPHOS. Na splošno literatura kaže, da je razmerje med zmanjšanim melatoninom in povečanim oksidativnim stresom zapleteno in zahteva nadaljnje študije.

koristi cistanche tubolosa

Psihiatrične motnje

V tem razdelku je pregled literature o epifizimelatonin. Kolikor nam je znano, do zdaj še ni bilo študij o ravni melatonina v tkivih pri kateri koli psihiatrični motnji.

Huda depresivna motnja

Desetletja se je zmanjšalo nočno življenjemelatonino ravneh so poročali tako v serumu kot v plazmi, kar kaže na manjše nočno izločanje pri posameznikih z MDD 120–123. Vendar pa obstaja nedoslednost pri jutranjih ravneh, saj je ena študija pokazala, da so se tudi te zmanjšale, medtem ko je druga študija ugotovila, da so dejansko povečane pri posameznikih z MDD121,124. Pri zdravih posameznikih je bila zmanjšana nočna raven melatonina povezana s slabšo kakovostjo spanja, vključno s spremembami faze REM spanja125. Zanimivo je, da so ti spremenjeni vzorci spanja prisotni tudi pri bolnikih z MDD126.

Brez sprememb vmelatoninravni v cerebrospinalni tekočini so bile ugotovljene pri bolnikih z MDD2124

Shizofrenija

Več študij, vključno z nedavno metaanalizo, je poročalo, da se je pri posameznikih s shizofrenijo zmanjšal nočni melatonin v serumu in plazmi, ne glede na to, ali so bili na psihotropnem zdravljenju127–131. Znižanje povprečnih serumskih ravni je očitno skozi vseh 24 ur128. Če primerjamo ravni predučinkovitega in postučinkovitega antipsihotičnega zdravljenja, antipsihotiki niso spremenili nočnegamelatoninizločanje129. Treba je opozoriti, da so tri od štirih pozitivnih študij vključevale samo posameznike s kronično shizofrenijo. Ena študija, ki je vključevala tako posameznike s kronično shizofrenijo kot tiste, ki so šele začeli doživljati psihotične simptome, je pokazala, da je imela skupina, pri kateri so se simptomi pravkar začeli, povečano nočno izločanje v primerjavi s posamezniki, ki so bili kronično bolni127. Četrta študija Afonsa et al. (2011)132, ki je imel negativne izvide, ni navedel, ali je skupina posameznikov s shizofrenijo trpela.

(1982)127 so poudarili, da ima tudi telesna teža vlogo primelatoninizločanje. Dejansko, ko je bila telesna teža uporabljena kot sospremenljivka, je razlika v ravneh melatonina med primeri in kontrolami postala nepomembna127. Zanimivo je, da je bilo pri primerjavi nočnih plazemskih ravni med posamezniki s shizofrenijo in MDD ugotovljeno, da so ravni pri MDD nižje od tistih, opaženih pri shizofreniji130. Ni bilo razlik v ravneh melatonina v CSF133. Glede na vlogo melatonina pri spanju in spremenjene vzorce spanja, ki jih ima do 78 odstotkov posameznikov s shizofrenijo, so lahko raziskave melatonina v kontekstu shizofrenije kritične125,134.

Bipolarna motnja (BD)

Zgodnje študije koncentracij melatonina v plazmi pri bolnikih z BD so pokazale, da ni bilo sprememb135. Vendar pa predhodni dokazi zdaj kažejo na znižane ravni melatonina v serumu pri bolnikih z BD v vseh časovnih točkah v časovnem obdobju 24-h. Pri študijah v različnih stanjih razpoloženja so poročali o znatnem znižanju ravni melatonina pri posameznikih z BD v njihovem depresivnem stanju v primerjavi z zdravimi kontrolnimi osebami ob 1. uri zjutraj (začetek najvišje ravni melatonina) in zgodaj zjutraj. Ravni melatonina so se znižale le pri evtimičnih bolnikih v primerjavi z zdravimi kontrolnimi osebami ob 1. uri zjutraj, vendar pri primerjavi maničnih bolnikov in zdravih kontrolnih oseb ni bilo ugotovljenih sprememb. Tudi na podlagi ravni 6SMT niso opazili nobenih sprememb ravni melatonina v urinu136. Novejše študije potrjujejo znižane večerne ravni melatonina v slini in cerebrospinalni tekočini, vendar študije niso mogle ponoviti rezultatov v krvi124,137.

Pravzaprav je bilo izločanje melatonina v slini skoraj dvakrat manjše med običajnim začetkom spanja pri mladostnikih in mladih odraslih z BD v primerjavi z MDD137. Zmanjšanje ravni melatonina je mogoče delno razložiti z

zvišane ravni interlevkina-6, pro-vnetnega citokina, ki inducira monoaminooksidazo A, kar povzroči povečano razgradnjo serotonina, predhodnika melatonina138,139.

Čeprav tega ni mogoče z gotovostjo trditi, bi lahko bila ena možna razlaga za znižanje melatonina med tremi obravnavanimi psihiatričnimi motnjami genetske razlike. Natančneje, genetikamelatoninsinteza. Dva pomembna gena sta AANAT in ASMT, ki kodirata encime, odgovorne za pretvorbo serotonina v melatonin. Soria et al. (2010)140 so identificirali dva označevalca AANAT, rs3760138 in rs4238969, ki imata razlike v porazdelitvi frekvence alelov in genotipov (dominantni model) med depresivnimi bolniki (vključno z unipolarnimi in bipolarnimi posamezniki) in zdravimi kontrolnimi osebami. Identificirani so bili tudi trije haplotipi, od katerih sta dva ščitila pred depresijo, eden pa je bil haplotip dovzetnosti140. V drugih študijah so bili markerji ASMT povezani tudi z depresijo, kot sta genotip 'AA' rs4446909 in genotip 'GG' rs5989681, ki sta zaščitna genotipa v dveh vzorcih posameznikov poljskega porekla141,142. Študija je poročala tudi o različnih ravneh izražanja mRNA v krvi za ASMT, tako da so imeli primeri depresije, ki so imeli alel 'G' za rs4446909 ali alel 'G' za rs5989681, znižane ravni izražanja mRNA141. Pri BD so bile ugotovljene alelne razlike med primeri in kontrolami za označevalce ASMT ('G' rs4446909, 'G' rs5989681 in 'A' rs56690322), čeprav je le ugotovitev za rs4446909 ostala pomembna v neodvisnem vzorcu podvajanja. Identificiran je bil tudi zaščitni haplotip z uporabo treh že omenjenih markerjev in rs6644635. Posamezniki z genotipom 'GG' rs4446909 so pokazali nižjo encimsko aktivnost in ravni mRNA143.

Na tej točki ni jasno, kakšne študije tkivamelatoninse lahko odkrijejo pri teh skupinah bolnikov in o njihovem morebitnem kliničnem pomenu lahko le špekuliramo. Vendar bi bilo pričakovati, da bi spremembe sintetičnih genov melatonina vplivale na obe znani skupinimelatoninna podoben način.

Zaključek

Nobenega dvoma nimelatoninje izjemno vsestranski indoleamin z različnimi vlogami in funkcijami, ki jih ima v telesu. Poleg dobro znane vloge hormona je bilo predstavljenih veliko dokazov v podporo njegovi vlogi nevroprotektorja, imunskega modulatorja in celo antioksidanta za možgane in telo. Zagotovili smo kratek pregled nekaterih od teh študij. Za poenostavitev smo ustvarili diagram (slika 1), ki povzemanevroprotektivnolastnostimelatoninpregledan v tem prispevku. ThenevroprotektivnoUčinki melatonina so podobni med receptorsko neodvisnimi in odvisnimi potmi. Obe poti lahko spodbujata antioksidativno obrambo, imata sposobnost lovljenja prostih radikalov in lahko zaščitita mitohondrije.Melatonindajanje lahko izzove tudi njegove učinke na način, neodvisen ali odvisen od receptorjev. Poleg tega je zaradi te nove vloge, odkrite za melatonin, pomembno raziskati posledice, ki jih lahko ima kot biomarker v različnih okoliščinah.

Na podlagi velike količine literature zmanjšana pinealna žleza in tkivomelatoninse zdi, da je biomarker staranja. Zdi se, da je zmanjšanje melatonina v epifizi tudi biomarker psihiatričnih motenj, vsaj treh, ki so obravnavane v tem pregledu (MDD, shizofrenija in BD), in lahko kaže na prisotnost nevrodegenerativnih procesov, podobnih staranju144.

Za psihiatrijo je zaskrbljujoče, da diagnostična merila trenutno združujejo bolnike v kategorije z različnimi patološkimi značilnostmi. Te motnje je treba podtipizirati, da se vključijo tudi patofiziološki sistemimelatoninupoštevati, da bi izboljšali in prilagodili zdravljenje. Vzroki za zmanjšanje so vsaj trijemelatonin: spremembe v ključnih sintetičnih genih melatonina, kot je navedeno zgoraj; zmanjšana razpoložljivost serotonina zaradi povečanega stresa in proinflamatornih citokinov, ki triptofan usmerjajo po kinureninski poti, in povečana izpostavljenost svetlobi med normalnim časom spanja65. To bi lahko zmanjšalo nevroprotekcijo, opaženo pri nekaterih bolnikih. Da bi preprečili škodljivo degeneracijo, bi lahko melatonin dali kot zdravljenje za ponovno vzpostavitev nevroprotekcije.

Zato priporočamo, da prihodnje študije preučijo variacije v genih, ki sodelujejo primelatoninsintezo (na primer ASMT), zlasti v zvezi s pojavom kognitivnih pomanjkljivosti v tej psihiatrični populaciji140–143. Poleg tega bi lahko bilo merjenje ravni 6SMT čez noč pomembno tudi za ocenjevanje nočnega delovanja celotnega telesa.melatonintako z njegovo proizvodnjo kot z odlaganjem. To lahko dosežemo tako, da vzamemo prvi jutranji vzorec urina in določimo raven 6SMT ter jo normaliziramo na koncentracijo kreatinina. Poleg tega bi lahko brez težav opravili poskuse zdravljenja na tistih z zmanjšanim melatoninom, da bi poskusili preprečiti poslabšanje nevroprotekcije.

Končno so ravni melatonina v mitohondrijih približno 100 × višje od ravni v krvi. Kdajmelatonin, in posledično njegovega zaščitnega delovanja ni, je oksidativna škoda izjemno visoka79. Zato bi moralo področje vložiti več truda v to močno vlogomelatoninpri nadzoru oksidativnega metabolizma s preučevanjem, na primer, korelacije med ravnmi metabolitov melatonina in označevalci mitohondrijske disfunkcije ali oksidativnega stresa145.

Cistanche ima nevroprotektivni učinek

Zahvala

Frederick Banting in Charles Best Canada Graduate Scholarship Doctoral Award (LMMB), BBRF/NARSAD Young Investigator Grant, Miner's Lamp Innovation Fund, McLaughlin Center Accelerator Grant, Larry in Judy Tanenbaum Family Foundation.

Podrobnosti avtorja

1Oddelek za raziskovanje molekularne znanosti o možganih, Raziskovalni inštitut za duševno zdravje družine Campbell, Center za zasvojenost in duševno zdravje, Toronto, ON, Kanada. 2Inštitut medicinskih znanosti Univerze v Torontu, Toronto, ON, Kanada. 3 Oddelek za psihiatrijo, Univerza v Torontu, Toronto, ON, Kanada

Konflikt interesov

Avtorji izjavljajo, da ni konkurenčnega interesa