Kvercetin zmanjša nevrotoksičnost, ki jo povzročajo nanodelci železovega oksida, 2. del

Prosim kontaktirajteoscar.xiao@wecistanche.comza več informacij

Železo pri boleznih, povezanih z demenco Železo in Alzheimerjeva bolezen

AD je progresivna možganska motnja, ki počasi uničuje sposobnosti učenja, spomina in mišljenja. Starost, spol, genetska dovzetnost, življenjski slog in več patoloških stanj, kot sta sladkorna bolezen in možganska kap ter kopičenje železa v možganih, so dejavniki tveganja, povezani z AD [87, 88]. Senilni plaki vsebujejo agregate zunajceličnih oligomerov amiloida beta (A), nevrofibrilarni pentlji (NFT) pa vsebujejo agregate intracelularnih nenormalnihhiperfosforiliranotau sta dva pogosta patološka znaka AD. Obstaja povezava med kopičenjem železa inpatološki znakiAD. Poročali so o nenormalnih ravneh železa v hipokampusu in skorji bolnikov z AD 75]. Študija in vivo kaže na usedline železa, ki jih spremljajo senilni plaki v možganih transgenega mišjega modela AD s kvantitativnim kartiranjem občutljivosti (QSM), novo tehniko v MRI [89]. Zgodnji plaki so nastali vzporedno s preobremenitvijo z železom v mišjem modelu AD[90]. Fe plus v senilnih plakih

lahko pretvorimo v bolj reaktivno obliko železa, Fe2 plus, z A [78]. Po drugi strani pa 4-HNE nastane iz lipidovperoksidacijaneposredno reagira z A in proizvaja produkte oksidacije, kar vodi do agregacije A [76]. Poleg tega peptid A neposredno proizvaja H, O v procesu, ki je odvisen od redukcije železa, procesu, ki poslabša oksidativni stres in preobremenitev z železom [91]. Železo lahko poveča izražanje amiloidnega prekurzorskega proteina (APP) tako, da vpliva na mesto IRE mRNA APP. Poleg tega se lahko železo veže na A in poveča agregacijo A 92]. Razmerje med odlaganjem železa in fosforilacijo tau je bilo dokazano s kortikalnim slikanjem s QSM in tau pozitronsko emisijsko tomografijo (tau-PET) pri osebah z AD [93]. Železo spodbuja fosforilacijo tau z aktiviranjem kompleksa od ciklina odvisne kinaze (CDK5)/P25 inglikogensintaza kinaza-3 (GSK-3) za tvorbo NFT in zmanjšanje iztoka železovih ionov[92]. Glede na te razlage je mogoče sklepati, da obstaja pozitivna povratna zanka med kopičenjem železa, oksidativnim stresom, agregacijo A in hiperfosforilacijo tau. Raziskovalci bi lahko zmanjšali toksičnost plakov, povečali topnost A in zmanjšali nastajanje NFT z odstranitvijo železovih ionov z uporabo kelatorjev železa.

Za več informacij kliknite tukaj

Železo in Parkinsonova bolezen

PD je še ena nevrodegenerativna bolezen, za katero so značilni motorični simptomi. Kognitivni upad se običajno zgodi dve desetletji pred diagnozo motoričnih simptomov. Zato lahko zgodnja diagnoza z upoštevanjem kognitivnega upada delno prepreči napredovanje PB[94]. PD nastane zaradi degeneracijedopaminskih nevronovzlasti v delu substantia nigra, imenovanem pars compacta. Precejšnja izguba dopamina

v pars compacta moti prostovoljno motorično kontrolo, poveča celoten ekscitacijski pogon v bazalnemgangliji, in povzroča značilne simptome PD. Znotraj sinapse lahko dopamin razgradita in inaktivirata dva encima, vključno z monoaminooksidazo (MAO) in katehol-O-metil transferazo (COMT)[95]. Znano je, da aktivnost MAO vpliva na raven železa pri živalih in ljudeh. Med ravnmi prostega železa in MAO v možganih obstajajo zapletene interakcije. Vendar se zdi, da je povečan oksidativni stres povezava med MAO, ravnijo železa in poškodbo nevronov. H, O2 je normalen produkt oksidacije monoaminov preko MAO. H, O lahko sodelujejo pri Fentonovi reakciji in proizvajajo zelo aktivne proste radikale. S staranjem se raven MAO in železa v možganih povečata, kar povzroči povečanje komponent Fentonove reakcije in poškodbe makromolekul [96]. Tako sta zaviranje MAO ali odstranitev Fe²ionov s kelatorjem železa dva pristopa z istim ciljem pri bolnikih s PD hkrati, povečanje ravni monoaminov, zmanjšanje komponent Fentonove reakcije in posledičnega oksidativnega stresa.

Cistanche lahko izboljša imuniteto

Tako kot AD lahko hiperfosforilirani tau in zmanjšanje topnega tau povzročita preobremenitev nevronov z železom prek zmanjšanja izvoza železa, ki ga posreduje APP, kar je lahko eden od vzrokov za disfunkcijo spomina pri PD[97]. Poleg tega so opazili odlaganje železa v strukturah, ki podpirajo kognitivne funkcije, kot je hipokampus [85]. Dokaze, ki so jih od leta 1988 do 2008 zbrali A Jon Stoessl et al. je pokazala nenormalno odlaganje železa, ki je večinoma skupaj s feritinom v substantia nigra nevronih, področju, povezanem z motoriko bolnikov s PD. Ti podatki so pokazali, da je koncentracija železa neposredno povezana z resnostjo bolezni [98]. Lewyjeva telesca in Lewyjevi nevriti, sestavljeni iz nenormalnih a-sinukleinskih filamentov, so najpomembnejše nevropatološke značilnosti PD [94]. Na molekularni ravni obstaja tesna povezava med agregacijo a-sinukleina in kopičenjem železa. Fe3 plus iz Fentonove reakcije neposredno inducira ekspresijo in agregacijo a-sinukleina. Prekomerna ekspresija hepcidina, potencialnega regulatorja transporterjev železa, zmanjša kopičenje železa v možganih in Fentonovo reakcijo, s čimer se zmanjšata agregacija a-Synuclein in proizvodnja ROS v območjih z visokim tveganjem v možganih, povezanih z demenco in motoričnimi motnjami [99, 100]. Tako lahko uporaba kelatorjev železa, ki poveča izražanje hepcidina, zavre agregacijo a-sinukleina.

Železo in kap

Obstajajo dokazi o preslušavanju med nekaterimi vrstami kapi, preobremenitvijo z železom in disfunkcijo spomina [86, 101, 102]. Možganska kap je eden glavnih vzrokov za motnje spomina in skoraj 30 odstotkov bolnikov z možgansko kapjo razvije demenco v enem letu po nastopu kapi [103]. Ateroskleroza, sladkorna bolezen, hipertenzija, kajenje, visok BMI in dislipidemija so dejavniki tveganja za ishemično možgansko kap [104]. V možganske poškodbe, ki jih povzroča ishemija, je vključenih več mehanizmov, vključno z vnetjem, oksidativnim stresom, povišano koncentracijo znotrajceličnega kalcija, povečanimi ekscitatornimi aminokislinami in povečanimi ravnmi prostega železa in feritina [105]. Disfunkcijo spomina po možganski kapi lahko povzročijo tudi vaskularna demenca, patologija AD [103], preobremenitev z železom in oksidativni stres [86]. Nastanek edema zaradi presežka železa povzroči oksidativno poškodbo celic po hemoragični kapi [106]. V nevronih modelov ishemične kapi so poročali o odlaganju železa, ki ga spremlja zmanjšanje GSH in GPX ter povečanje peroksidacije lipidov [83]. Kondo in drugi so poročali o odlaganju železa v hipokampusu, striatumu in možganski skorji pri podganah s prehodno ishemijo prednjih možganov. Pozna in zgodnja peroksidacija lipidov zaradi odlaganja železa po ishemiji je lahko eden od vzrokov smrti nevronskih celic [107]. Pomanjkanje kisika zaradi ishemične možganske kapi vodi do večjega dotoka železa v možgane. Po drugi strani pa kisli pH, ki ga povzroči ishemična možganska kap, vodi do disociacije Fe3 od transferina in njegove redukcije na Fe2 plus, s čimer pride do privzema NTBI. Nevroni sprejmejo NTBI in so podvrženi Fenton/Haber-Weissovi reakciji, ki proizvaja škodljive reaktivne vrste radikalov in vodi do peroksidacije lipidov in smrti nevronskih celic [55].

Nevrotoksičnost, ki jo povzroča metabolizem IONP

IONP so sestavljeni iz jedra iz železovega oksida in zaščitne prevleke [108, 109]. Železovi oksidi imajo več kemijskih struktur, kot so magnetit (Fe, O)), maghemit y-Fe, O3), hematit (a-Fe, O:) in wustit (FeO)[108]. Med njimi se v nanomedicini pogosteje uporabljajo Fe, Land Y-Fe, O [14]. Kljub velikim podobnostim med tema dvema železovima oksidoma je Fe, O, bolj magneten in manj stabilen kot y-Fe, O [110]. Goli IONP so se kopičili ob vstopu v obtok zaradi hidrofobnih interakcij med seboj. Kopičenje IONP stimulira imunski sistem, s čimer se lahko IONP uniči v mehanizmu, ki je odvisen od opsonizacije.

Tako se zdi, da je zaščitna prevleka potrebna za optimizacijo lastnosti IONP, vključno s stabilnostjo, biokompatibilnostjo, večfunkcionalnostjo, optimalno biorazgradnjo, hidrofilnimi interakcijami in topnostjo [109]. Za nanomedicino se običajno uporabljata dve vrsti IONP: superparamagnetni nanodelci železovega oksida (SPION) s premerom 50-100 nm in ultra-majhni superparamagnetni nanodelci železovega oksida (USPION) s premerom do 50 nm [lll] . IONP lahko vstopijo v človeško telo po številnih poteh dajanja, vključno z intravenozno (IV), intramuskularno (IM), subkutano, intratekalno, intratumorsko, oralno in nazalno. Predlaganih je več mehanizmov za privzem IONP s celicami, kot so pasivna difuzija, fagocitoza in vrste endocitoze, ki so odvisne ali neodvisne od klatrina in kaveol [112]. Vhodna pot IONP v celico je odvisna od njihovih fizikalno-kemijskih lastnosti, kot so velikost, oblika, vrsta prevleke in funkcionalna skupina teh delcev[113-115]. IONP imajo velikost v nanometru in visoko razmerje med površino in maso. Čeprav so te lastnosti prednost, lahko povzročijo večjo reaktivnost in citotoksičnost [116]. Izvedenih je bilo več študij o možnosti toksičnosti IONP v različnih tkivih, zlasti živčnih celicah. Kljub temu, da izboljšujejo motnje spomina, se nekoliko razpravlja o njihovi relativni vlogi pri nevrodegeneraciji in poslabšanju motenj spomina. Citotoksičnost IONP je odvisna od fizikalno-kemijskih lastnosti, vključno z velikostjo, obliko, vrsto prevleke, površinskim nabojem, časom/koncentracijo izpostavljenosti, funkcionalnimi skupinami in tudi vrsto celice, obdelane z IONP [14, 117]. Poleg tega so poročali, da oksidacijsko stanje Fe ionov v jedru železovega oksida določa citotoksičnost IONP. Fe; O4 je zaradi visokega potenciala oksidacije pokazal večjo genotoksičnost kot y-Fe, O, v človeški pljučni epitelni celici A549 [112]. Čeprav dokazi iz več študij kažejo, da so imeli IONP, ki vsebujejo Fe, O2core manjšo toksičnost v primerjavi z y-Fe, O, zaradi hitrega odstranjevanja iz telesa [14,118]. Na splošno so glavni vir toksičnosti IONP železovi ioni. sprosti iz jedra [119]. Ti železovi ioni skupaj z drugimi stranskimi produkti presnove IONP lahko motijo ​​homeostazo železa. Študije in vivo so pokazale, da so se ravni feritina v jetrih povečale po zdravljenju z IONP, kar kaže na to, da se IONP razgradijo, njihovi presnovni produkti pa povzročijo spremembe v odzivih na železo [120, 121]. IONP prehajajo skozi BBB z mehanizmi internalizacije ali uničenjem membran endotelijskih celic [14]. Vnos železa, ki je posledica presnove NPS, je odvisen od ravni izražanja TfR na celični površini [122]. Poročali so, da IONP prečkajo BBB z interakcijo s TfR na abluminalni membrani endotelijskih celic. Poročali so tudi o motnjah BBB in povečanju ROS zaradi izpostavljenosti 10 ug/ml Fe-NP (10 in 30 nm) za 24 ur v umetnih BBB [121]. V zvezi s tem Jain et al. poročali, da IV dajanje MNP (10 mg Fe/kg v 100 μL slanice) v prejšnjih časovnih točkah ni spremenilo ravni železa v možganih podgan. Sčasoma vezava sproščenega kompleksa železo-transferin na TfR na BBB vodi do povečanja vsebnosti železa v možganih, zlasti en teden po injekciji MNP [122]. Tako je raven izražanja TfR na celici še en dejavnik, ki razlikuje privzem NP. Po internalizaciji IONP v celici se le-ti postavijo v kislo okolje lizosoma in presnovijo, kar povzroči sproščanje prostih železovih ionov v citosol. Ta razgradnja se začne s površine NP in se postopoma nadaljuje do njihovega jedra. Sproščeni železovi ioni lahko sodelujejo v reakcijah Fenton/Haber-Weiss. Posledice tega dogodka se kažejo v nastajanju zgodnjih in sekundarnih produktov oksidacije, ki bi lahko poškodovali celične komponente, kot so nukleinske kisline, proteini, lipidi, mitohondriji [112, 123], in na koncu povzročili apoptozo [14,124]. Tako je dokazano, da lahko IONP vplivajo na CNS. Ta stanja so nekako povezana z nevrodegeneracijo [121]. Med nevrodegenerativnimi boleznimi, pri katerih BBB postane prepusten za številne elemente, zlasti NPS, lahko uporaba IONP poslabša bolezen [14]. Obstajajo dokazi o toksičnosti NP pri boleznih, povezanih z demenco, kot so AD, PB [121] in možganska kap|125|. In vitro model AD kaže, da lahko NP na osnovi železovega oksida poslabšajo stanje s tvorbo kompleksov z A [126]. C-Abl tirozin kinaza igra ključno vlogo pri smrti nevronskih celic pri PD. Imam in sod. so poročali o aktivaciji c-Abl, povečanem -sinukleinu, zmanjšani celični proliferaciji, povečani ROS in prepustnosti mitohondrijev v nevronih po zdravljenju s SPION. [121]. Uhajanje elektronov v citosol zaradi prepustnosti mitohondrijev povzroči znatno zmanjšanje striatnih dopaminergičnih nevronov pri podganah [121]. Odlaganje železa, povzročeno z IV injekcijo USPION [2 mmol železa/kg telesne teže (0,15 ml)], je opazili v modelu kapi miši. Pokazalo se je tudi, da lahko USPIONs dostopajo do možganskega parenhima in cerebrospinalne tekočine s prečkanjem BBB, kar je bilo ugotovljeno z odkrivanjem USPIONov v meningealnih makrofagih in fagocitih na območjih, obdanih s cerebrospinalno tekočino [125].

Koncentracija železa v možganih ni statična in nanjo vplivajo dejavniki, kot so starost, prehrana, ki vsebuje malo železa, anemija zaradi pomanjkanja železa in motnje preobremenitve z železom. Vsebnost železa v različnih delih možganov se razlikuje. Makro divizijsko ima bela snov višjo koncentracijo železa. Lokalno gledano imajo globus pallidus, rdeče jedro, substantia nigra, caudatus-putamen in dentatno jedro višjo koncentracijo železa [127]. Več študij je preučevalo tkivno porazdelitev IONP v možganih. Obstajajo tudi dokazi o toksičnosti, ki jo povzročajo prevlečeni IONP. Pogosto intravensko dajanje ferumoksitola (8 mg/kg) kot nadomestka železa 4 tedne pri podganah je pokazalo, da lahko IONP povzroči kopičenje železa v prekatih. Spremembe koncentracije železa skozi čas so bile kvantificirane s tehniko QSM. Z analizo regij interesa (ROI) so poročali o rahlih spremembah vsebnosti železa v striatumu in corpus callosumu, kar je lahko povezano z odlaganjem železa v možganskem parenhimu. Poleg tega je histopatološka ocena pokazala hemosiderozo horoidnega pleksusa in vakuolacijo srednjih možganov v možganskem parenhimu [128].

V študiji in vivo so radioaktivno označene IONP, obložene z aminopropiltrietoksilanom (APTS), vkapali intranazalno podganam Sprague Dawley v koncentraciji 10 ug （v 10 ul）. Izmerili smo koncentracijo IONP na lokalnih območjih sedmi dan izpostavljenosti. Vohalni bulbus, stria-tum, hipokampus, možgansko deblo, mali možgani in frontalni korteks so pokazali največjo koncentracijo usedlin IONP. Celo več kot 50 odstotkov IONP ostane v striatumu in hipokampusu do 14 dni kasneje. Poleg tega se poveča oksidativna škoda v striatumu in hipokampusu. Po študiji in vivo so mehanizme toksičnosti, ki jih povzroča IONP, raziskali v dopaminergičnih nevronskih celicah PC12. Inkubirane celice PC12 z IONP (100 in 200 mg/ml) so pokazale pomembno citotoksičnost, vključno z zvišanimi ravnmi MDA in znižanjem ravni GSH-PX in SOD. Izpostavljene celice PC12 so pokazale tudi povečanje fosforilacije c-Jun, JNK in p53, ki so bili povezani z oksidativnim stresom in celično smrtjo [129]. Kolikor nam je znano, ne obstaja določen razpon največjih dovoljenih koncentracij IONP v različnih predelih možganov. To se razlikuje za IONP in je odvisno od fizikalno-kemijskih lastnosti in standardizacije.

IONPs površinski premaz

Dobro je znano, da je optimizacija fizikalno-kemijskih parametrov IONP zelo učinkovita za zmanjšanje interakcij med temi NP in celicami, imunskim odzivom in toksičnostjo. Kadarkoli je izdelan nov nanodelec, je ena prvih pomembnih stvari, ki jih je treba upoštevati, njegova površinska prevleka. Prevleka ohranja notranje jedro nanodelcev in preprečuje sproščanje nanodelcev. Vendar sam premaz ne sme biti toksičen. Eden od načinov za zmanjšanje strupenosti nanodelcev je njihova prevleka. Prevleka nanodelcev poleg tega, da jih naredi sposobnimi za preživetje in zmanjša njihovo toksičnost, jih naredi tudi učinkovitejše [6]. Glede na vrsto in uporabo nanodelcev se uporabljajo različne vrste premazov. Nekateri premazi se uporabljajo za zaščito nanodelcev pred morebitnimi spremembami v prebavnem traktu, nekateri pa se uporabljajo za konjunkcijo materialov v nanodelce. Prevleke iz nanodelcev vplivajo na njihovo absorpcijo in biodistribucijo v telesu ter so celo učinkovite pri avtofagiji nanodelcev [14, 108, 117]. Kot večina nanodelcev tudi IONP vsebujejo jedro iz železovega oksida in zaščitno prevleko. Površinski premaz lahko optimizira delovanje IONP in njihove citotoksične lastnosti. Zato se zdi površinska prevleka bistvena za optimizacijo lastnosti IONP, vključno s stabilnostjo, biokompatibilnostjo, večfunkcionalnostjo, optimalno biorazgradnjo, hidrofilnimi interakcijami in topnostjo [109]. Površinska prevleka bi lahko bila povezana s fizikalno-kemijskimi značilnostmi IONP, vključno z interakcijami z biološkimi komponentami, celičnim vnosom, usodo in vivo in toksičnostjo. Vpliva tudi na usodo in biološke učinke IONP. Prevleka zagotavlja pritrdilno plast na različne molekularne ligande, kot so kemične skupine (npr. karboksilne in hidroksilne) in biomolekule (npr. peptidi in polisaharidi), tako imenovana funkcionalizacija [6]. Zaradi koloidne nestabilnosti golih IONP je bilo uporabljenih več naravnih in sintetičnih površinskih premazov, kot so hitozan, dekstran, citrat, pluronic, polietilen glikol (PEG), poli(etilenimin) (PEI), polivinil alkohol (PVA), silicijev dioksid in zlato. rabljeno. PEG je najbolj priljubljen premazni polimer, ker preprečuje agregacijo in opsonizacijo nanodelcev. PEI se uporablja za prenos DNA/siRNA. V naših študijah smo uporabili dekstran, hidrofobni naravni polimerni ogljikov hidrat z nevtralnim nabojem [115, 130-134]. Čeprav lahko ustrezen premaz stabilizira IONP, prepreči aglomeracijo in prepreči raztapljanje in sproščanje strupenih ionov, obstajajo poročila o relativni toksičnosti površinsko prevlečenih IONP. V zvezi s tem Kazemipour et al. poročali, da je 100 mg/kg IONP-jev, prevlečenih z dekstranom, povzročilo znatno zmanjšanje jetrne ravni GSH in aktivnosti CAT ter znatno povečanje jetrne ravni MDA pri podganah [135]. V študiji Feng, et al. je pokazalo, da so IONP, prevlečeni s PEI, povzročili hudo citotoksičnost prek več mehanizmov, kot sta proizvodnja ROS in apoptoza. Medtem ko so PEGilirani IONP pokazali rahlo citotoksični učinek le pri visokih koncentracijah. Poleg tega so IONP, prevlečeni s PEI, pokazali od odmerka odvisno smrtonosno toksičnost pri miših BALB/c [136]. Rezultati študije in vitro so pokazali, da so magnetni nanodelci, prevlečeni z najkrajšimi 0,75 kDa repi polietilen oksida (PEO), povzročili citotoksičnost in obstaja obratna korelacija med dolžino bloka repa PEO in toksičnostjo [137]. Badman in drugi so preučili od odmerka odvisno nevrotoksičnost IONP, prevlečenih z dekstranom, na kultivirane primarne nevrone in pokazali, da koncentracija nad 20 ug/ml poveča ROS v celicah in povzroči celično smrt [138]. Zato lahko prisotnost močnega kelatorja železa izboljša potencialne koristi IONP z drugačno prevleko in prepreči njihovo morebitno toksičnost zanje.

Ta članek je izvleček iz Bardestani et al. J Nanobiotechnol (2021) 19:327 https://doi.org/10.1186/s12951-021-01059-0