Humoralna imunost po cepljenju MRNA SARS-CoV-2 pri prejemnikih alogenske HCT – prostor za izboljšave in veliko za učenje

"Ali bo cepivo delovalo? Ali naj preverim titer protiteles? Kako si razlagam rezultate"? Takšna vprašanja prejemnikov presaditve hematopoetskih celic (HCT) in njihovih zdravstvenih delavcev so trenutno vsakodnevna realnost za hematologe/onkologe in zdravnike za nalezljive bolezni.

Naš izziv je zagotoviti na dokazih temelječe odgovore za bolnike z oslabljenim imunskim sistemom o osnovah, kako nadaljevati življenje v nenehno razvijajočem se svetu, v katerem SARS-CoV-2 ostaja. Za prejemnike alogenske HCT so odgovori na ta vprašanja še posebej nujni glede na opaženo skupno stopnjo preživetja le 68 odstotkov v 1 mesecu po diagnozi COVID-19.

Alogensko se nanaša na mešanico osebkov iste vrste, ki pa se genetsko razlikujejo. Alotipi z isto krvno skupino imajo običajno večjo stopnjo medsebojnega prepoznavanja in nižjo zavračanje v smislu imunosti. To je zato, ker so njihovi levkocitni antigeni (HLA) podobni, zaradi česar so med seboj manj antigensko heterogeni. Vendar imajo alotransplantati različnih krvnih skupin običajno visoko zavrnitveno reakcijo v smislu imunosti. To je zato, ker so njihove HLA razlike velike in med seboj povzročajo očitne antigenske heterogene reakcije, kar sproži imunski sistem, da povzroči vnetne in zavrnitvene reakcije. Pri alogenskih presadkih prejemniki prejmejo imunosupresive za zmanjšanje zavrnitve.

Poleg tega izbira alogenskega darovalca z visoko stopnjo ujemanja HLA poveča verjetnost uspešne presaditve. Zato lahko rečemo, da razmerje med alogensko in imunostjo v glavnem določa njihovo ujemanje HLA. V našem življenju moramo torej razumeti pomen izboljšanja imunosti. Cistanche lahko poveča imuniteto v našem življenju. Cistanche vsebuje različne biološko aktivne sestavine, kot so polisaharidi, dve gobi in Huang Li. itd. Te sestavine lahko stimulirajo različne celice imunskega sistema in povečajo njihovo imunsko aktivnost.

Kliknite zdravstvene koristi cistanche

Le Bourgeois in njegovi sodelavci2 zagotavljajo nekaj prvih podatkov za obveščanje o teh pomembnih vprašanjih. Izvedli so enocentrično prospektivno opazovalno študijo 2 odmerkov cepiva BNT162b2 messenger RNA (mRNA) (Pfizer-BioNTech), ki so ga dali 117 alogenskim prejemnikom HCT več kot 3 mesece po HCT in brez aktivne bolezni presadka proti gostitelju ( GVHD). Odzivi vezavnih protiteles (IgG) na receptorsko vezavno domeno SARS-CoV-2 spike protein so bili testirani s polkvantitativnim testom (Elecsys® anti-SARS-CoV-2-S) tik pred tem in mediano 35 dni po drugem odmerku cepiva.

Po prvem odmerku je pri 54 odstotkih udeležencev prišlo do serokonverzije (titer 0.8 poljubnih enot [AU]/mL) z mediano titrov 15,8 AU/mL. Po drugem odmerku je bilo 83 odstotkov udeležencev seropozitivnih. Titre nad zgornjo mejo kvantifikacije (250 AU/mL) so opazili pri 3,4 odstotka udeležencev po prvem cepivu v primerjavi z 61,5 odstotka po drugem cepivu, čeprav razredčitve niso bile izvedene za določitev razpona dejanskih titrov.

Vsi 4 bolniki s predhodno okužbo s COVID-19 so razvili titre, večje od 250 AU/ml. Ko so bili stratificirani glede na klinične in imunološke značilnosti, so bili odzivi bistveno nižji (50 odstotkov -65 odstotkov) pri bolnikih, cepljenih v 12 mesecih po HCT, in tistih z limfopenijo (<1000 cells/μL) or on immunosuppression; these individuals also had lower absolute titers. There were no serious adverse events based on questionnaires administered for the first 7 days after each vaccine dose, although no details were provided about the incidence of GVHD exacerbations.

Ti podatki prikazujejo podobno sliko v primerjavi z nedavno prijavljenimi študijami pri prejemnikih alogenske HCT in drugih zelo imunsko oslabljenih bolnikih. V primerljivo zasnovani študiji, ki je vključevala prejemnike alogenske HCT, ki so prejemali shemo cepiva s 2-odmerkom mRNA SARS-CoV-2 in testirali z istim serološkim testom, so opazili serokonverzijo pri 75 odstotkih od 57 testiranih udeležencev s srednjimi titri 178 AU/mL.3 T-celični odzivi SARS-CoV-2 so bili dokumentirani z encimsko vezanim imunskim vpojnim testom pri 19 odstotkih od 37 testiranih posameznikov, pri vseh pa je prišlo tudi do serokonverzije. Tako kot v trenutni študiji je bila tudi večina udeležencev več kot 12 mesecev po HCT, serokonverzija pa je bila pozitivno povezana z daljšim trajanjem od HCT. Avtorji so tudi dokazali pozitivno povezavo med serokonverzijo in višjim številom celic CD19 plus B (vendar ne števila celic CD4 plus T).

Pri približno 5 odstotkih bolnikov se je po vsakem cepljenju pojavila prehodna citopenija stopnje 3-4, pri 5 odstotkih pa so se po vsakem cepljenju pojavila poslabšanja GVHD, vendar so se manifestacije zlahka nadzorovale z imunosupresivi. Druga študija je pokazala podoben spekter neželenih učinkov in zaključila, da se zdi, da so cepiva mRNA SARS-CoV-2 relativno varna po alogenski HCT.4

Ugotovitve teh prvih opazovalnih poročil so skladne s pričakovanimi odzivi na cepivo pri prejemnikih alogenskega HCT na podlagi študij z uporabo drugih cepiv. Smernice na splošno priporočajo dajanje rutinskih neživih cepiv vsaj 6 mesecev po tem, ko je HCT dalo vzorec imunske rekonstitucije in razmeroma nizke stopnje odziva (<50%) at earlier time points, although earlier vaccination can be considered for pathogens such as influenza in the context of community outbreaks.5 

V randomiziranem preskušanju neinferiornosti, v katerem so 7-valentno pnevmokokno konjugirano cepivo (PCV7; Prevnar) 3-dajali serijo odmerkov 3 mesece v primerjavi z 9 meseci po alogenski HCT, so bile prikazane podobne stopnje odziva, približno 80 odstotkov , čeprav se je zdelo, da je humoralni imunski odziv manj obstojen v kohorti zgodnjega cepljenja.

Med udeleženci, ki niso imeli odziva, je naknadno cepljenje z 23-valentnim pnevmokoknim polisaharidnim cepivom (PPV23) povzročilo serokonverzijo pri dodatnih 41 odstotkih. Na podlagi preteklih podatkov, kot so ti, National Comprehensive Cancer Network in druge fundacije priporočajo razmislek o cepljenju proti SARS-CoV-2 že 3 mesece po HCT.

Z več kot 10 000 alogenimi HCT, opravljenimi na leto samo v Združenih državah, ostaja velika populacija bolnikov z visokim tveganjem za obolevnost zaradi COVID-a-19. Čeprav so splošne stopnje odziva na cepivo v poročanih študijah spodbudne, so v kohortah prevladovali bolniki več kot 12 mesecev po HCT, odzivi na cepivo pa so bili manj pomirjujoči v prejšnjih obdobjih po HCT. Poleg tega so absolutni titri protiteles, doseženi med tistimi, pri katerih je prišlo do serokonverzije, bistveno nižji od tistih pri zdravih kontrolnih osebah, ki so običajno višji od 1000 AU/mL.6

Čeprav smo se veliko naučili o cepljenju proti SARS-CoV-2 pri zdravih in imunsko oslabelih bolnikih, je treba še odgovoriti na mnoga vprašanja. Iskanje praga titra protiteles, ki natančno napove zaščito pred okužbo in boleznijo, še poteka, vendar je verjetno razmerje med odmerkom in odzivom. Nobena od razpoložljivih študij pri prejemnikih HCT ne poroča o titrih nevtralizirajočih protiteles, ki morda niso povsem v korelaciji s titri vezavnih protiteles, vendar so boljši nadomestki za zaščito pred hudo boleznijo COVID-19.7

Naše razumevanje pogostosti in narave SARS-CoV-2-specifičnih T-celičnih odzivov ostaja pri tej populaciji bolnikov omejeno. Poleg tega ni dobro uveljavljenih kliničnih ali imunoloških spremenljivk, ki bi napovedovale odzivnost na cepivo za katero koli cepivo pri bolnikih s HCT. Nazadnje, vsi razpoložljivi podatki po HCT izhajajo iz bolnikov, ki prejemajo mRNA cepiva SARS-CoV-2; imunogenost drugih formulacij se lahko razlikuje.

Razpoložljivi podatki skupaj kažejo, da mora biti cepljenje proti SARS-CoV-2 še naprej prednostna naloga po alogenski HCT, vendar je le en vidik širše strategije upravljanja.

Zaenkrat morajo bolniki, ki so v prvem letu po HCT ali ostanejo drugače imunosupresirani, SARS-CoV-2 kljub cepljenju obravnavati kot resno grožnjo in slediti vedenju, ki ga že poznajo: izogibanje izpostavljenosti visokemu tveganju, maskiranje, higieno rok in zagotovitev, da so njihovi tesni stiki cepljeni. Strategije za boljšo zaščito prejemnikov HCT pred okužbo s SARS-CoV-2 ostajajo prednostna naloga medicinske skupnosti. Pristopi, ki se preiskujejo, vključujejo homologna ali heterologna poživitvena cepljenja, za katera obstajajo klinični primeri uporabe standardnih cepiv (npr. proti virusu hepatitisa B) ali cepiv proti SARS-CoV-2 v drugih kontekstih. Potekajo tudi preskušanja profilaktičnih monoklonskih protiteles ali infuzij T-celic.

Za okužene posameznike so trenutno na voljo različne terapije, vendar so še vedno obupno potrebna učinkovita protivirusna zdravila, ki jih je mogoče preprosto dajati tako v bolnišničnem okolju kot zunaj njega. Predhodne ugotovitve, o katerih poročamo tukaj, so razlogi za optimizem, vendar je očitno še prostor za izboljšave in še veliko več o preprečevanju in obvladovanju COVID-a-19 po alogenski HCT.

INFORMACIJE O ČLANKU

Objavljeno: 14. septembra 2021. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.27454

Odprt dostop: To je članek z odprtim dostopom, ki se distribuira pod pogoji licence CC-BY. © 2021 Hill JA. Odprto omrežje JAMA.

Ustrezni avtor: Joshua A. Hill, MD, Center za raziskave raka Fred Hutchinson, 1100 Fairview Ave N, Mail Stop E4-100, Seattle, WA 98109 (jahill3@fredhutch.org).

Povezave avtorjev: Oddelek za cepiva in nalezljive bolezni, Center za raziskave raka Fred Hutchinson, Seattle, Washington; Oddelek za alergije in nalezljive bolezni, Univerza v Washingtonu, Seattle.

Razkritja navzkrižja interesov:

Dr. Hill je poročal o donacijah in osebnih honorarjih Gilead Sciences; osebni stroški podjetja Amplyx; štipendije in osebni honorarji Allovirja; osebni honorarji pri Allogene therapeutics, CRISPR therapeutics, CSL Behring, Optum Health in Octapharma; štipendije in osebni honorarji podjetja Takeda; in donacije Kariusa zunaj predloženega dela.

Dodatni prispevki:

Avtor se zahvaljuje Paulu Carpenterju, MBBS, in Ashley Sherrid, dr. (oba iz Fred Hutchinson Cancer Center, Seattle, Washington), za njun vpogled in pregled rokopisa. Niso dobili nadomestila.

REFERENCE

1. Sharma A, Bhatt NS, St Martin A, et al. Klinične značilnosti in rezultati COVID-19 pri prejemnikih transplantatov hematopoetskih matičnih celic: opazovalna kohortna študija. Lancet Haematol. 2021;8(3):e185-e193. doi:10. 1016/S2352-3026(20)30429-4

2. Le Bourgeois A, Coste-Burel M, Guillaume T, et al. Varnost in odziv protiteles po 1 in 2 odmerkih mRNA cepiva BNT162b2 pri prejemnikih alogenske presaditve hematopoetskih matičnih celic. JAMA Netw Open. 2021; 4 (9): e2126344. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.26344

3. Ram R, Hagin D, Kikozashvilli N, et al. Varnost in imunogenost cepiva BNT162b2 mRNA COVID-19 pri bolnikih po alogenski HCT ali terapiji CART na osnovi CD19- – enocentrična prospektivna kohortna študija. Transplant Cell Ther. 2021; (junij): S2666-6367(21)01027-7. doi:10.1016/J.JTCT.2021.06.024

4. Ali H, Ngo D, Aribi A, et al. Varnost in prenašanje odobrenih cepiv SARS-CoV-2 za nujno uporabo pri prejemnikih alogenskih presadkov hematopoetskih matičnih celic. Transplant Cell Ther. 2021; (julij): S2666-6367(21)01073-3. doi:10. 1016/j.jtct.2021.07.008

5. Tomblyn M, Chiller T, Einsele H, et al; Center za mednarodne raziskave krvi in ​​kostnega mozga; Nacionalni program darovalcev kostnega mozga; European Blood and MarrowTransplant Group; Ameriško združenje za transplantacijo krvi in ​​kostnega mozga; Kanadska skupina za presaditev krvi in ​​kostnega mozga; Ameriško društvo za nalezljive bolezni; Združenje za zdravstveno epidemiologijo Amerike; Združenje medicinske mikrobiologije in infekcijskih bolezni Kanade; Centri za nadzor in preprečevanje bolezni. Smernice za preprečevanje infekcijskih zapletov med prejemniki presaditve hematopoetskih celic: globalna perspektiva. Biol presaditev krvnega mozga. 2009;15(10):1143-1238. doi:10. 1016/j.bbmt.2009.06.019

6. Herishanu Y, Avivi I, Aharon A, et al. Učinkovitost cepiva BNT162b2 mRNA COVID-19 pri bolnikih s kronično limfocitno levkemijo. kri. 2021;137(23):3165-3173. doi:10.1182/krv.2021011568

7. Dispinseri S, Secchi M, Pirillo MF, et al. Odzivi nevtralizirajočih protiteles na SARS-CoV-2 pri simptomatskem COVID-u-19 so vztrajni in kritični za preživetje. Nat Commun. 2021;12(1):2670. doi:10.1038/s41467-021-22958-8

For more information:1950477648nn@gmail.com