Humoralna imunost proti SARS-CoV-2 MRNA cepljenju pri multipli sklerozi: pomen časa od zadnje infuzije rituksimaba in prve izkušnje s sporadičnimi ponovnimi cepljenji
Jun 27, 2023
POVZETEK
Uvod
Učinek terapij, ki spreminjajo bolezen (DMT) na odziv cepiva, je večinoma neznan. Razumevanje razvoja zaščitne imunosti je izjemnega pomena za boj proti pandemiji COVID-19.
Terapija, ki spreminja bolezen, se nanaša na ublažitev ali odpravo simptomov bolezni z nizom zdravljenj, vključno z zdravljenjem z zdravili, operacijo, radioterapijo in kemoterapijo. Imunost je sposobnost telesa, da se upre bolezni, vključno z dvema vidikoma prirojene imunosti in pridobljene imunosti. Terapije, ki spreminjajo bolezen, so povezane z imunostjo na naslednji način:
1. Zdravljenje, ki spreminja bolezen, lahko izboljša telesno odpornost. Pojav nekaterih bolezni bo povzročil upad telesne odpornosti, kot so rak, AIDS itd. Zdravljenje teh bolezni lahko izboljša imunsko funkcijo bolnikov in poveča odpornost telesa na bolezni.
2. Zdravljenje, ki vpliva na bolezen, lahko vpliva na imunost telesa. Nekatera zdravila in zdravljenja, kot so zdravila proti raku in radioterapija, lahko vplivajo na normalno delovanje imunskega sistema telesa. Zato je treba biti med zdravljenjem pozoren na vpliv na imunost telesa, da se izognemo škodljivim učinkom na imunsko funkcijo telesa.
3. Po zdravljenju je treba okrepiti kondicioniranje telesne imunosti. Čeprav lahko zdravljenje, ki spreminja bolezen, pomaga bolnikom pri lajšanju simptomov, je lahko telesna imunost po zdravljenju oslabljena. Zato je treba bolnike po zdravljenju okrevati, da se okrepi imunska funkcija telesa in prepreči ponovitev ali sekundarna okužba. Na primer pravilna vadba, kondicionirana prehrana, prehranska dopolnila itd.
Skratka, obstaja tesna povezava med zdravljenjem, ki spreminja bolezen, in imunostjo, zato je treba med zdravljenjem paziti na bolnikovo imunsko funkcijo. S tega vidika moramo izboljšati našo imuniteto. Cistanche pomembno vpliva na izboljšanje imunosti, saj je mesna pasta bogata z različnimi antioksidativnimi snovmi, kot so vitamin C, vitamin C, karotenoidi itd. Te sestavine lahko lovijo proste radikale in zmanjšujejo oksidativni stres. Spodbujanje in izboljšanje odpornosti imunskega sistema.
Koristi Click cistanche tubulosa
Cilj
Za karakterizacijo humoralne imunosti po cepljenju z mRNA-COVID-19 ljudi z multiplo sklerozo (pwMS).
Metode
Vse pwMS na Norveškem, ki so bile popolnoma cepljene proti SARS-CoV-2, so bile povabljene v nacionalno presejalno študijo. Humoralno imunost so ocenili z merjenjem odziva antiSARS-CoV-2 SPIKE RBD IgG 3–12 tednov po popolnem cepljenju in primerjali z zdravimi osebami.
Rezultati
Vključenih je bilo 528 pwMS in 627 zdravih oseb. Zmanjšana humoralna imunost (anti-SARS-CoV-2 IgG<70 arbitrary units) was present in 82% and 80% of all pwMS treated with fingolimod and rituximab, respectively, while patients treated with other DMT showed similar rates as healthy subjects and untreated pwMS. We found a significant correlation between the time since the last rituximab dose and the development of humoral immunity. Revaccination in two seronegative patients induced a weak antibody response.
Sklepi
Bolnike, ki se zdravijo s fingolimodom ali rituksimabom, je treba obvestiti o tveganju za zmanjšano humoralno imunost, pri bolnikih, ki prejemajo rituksimab, pa je treba cepljenje skrbno določiti. Naši rezultati ugotavljajo potrebo po študijah glede trajnosti odzivov na cepivo, vloge celične imunosti in ponovnih cepljenj.
UVOD
Medtem ko ljudje z multiplo sklerozo (pwMS) sami po sebi nimajo povečanega tveganja za okužbo s SARS-CoV-2 ali hudo bolezen COVID-19, je tveganje povečano ob prisotnosti sočasnih bolezni, višje starosti, večje Invalidnost, povezana z multiplo sklerozo, progresivni potek bolezni in stalno zdravljenje z določenimi terapijami, ki spreminjajo bolezen (DMT).1–6 Zdi se, da je zgodnji začetek zdravljenja z visoko učinkovitim DMT najpomembnejši dejavnik pri zmanjševanju dolgotrajne invalidnosti pri pwMS. .7 8 Specifični DMT pa je povezan s povečanim tveganjem za okužbe.9 Strokovne organizacije po vsem svetu priporočajo, da se vsi pwMS cepijo proti COVID19.10
Obstaja nekaj dokazov o zmanjšani humoralni imunosti po cepivih mRNA-COVID-19 pri bolnikih, zdravljenih s fingolimodom in rituksimabom11 12, in obstaja potreba po boljšem razumevanju odzivov na cepivo pri bolnikih, zdravljenih z DM. poročati o prvih rezultatih vsedržavne študije, namenjene oceni razvoja imunosti po cepljenju proti COVID-19 pri pwMS. Poročamo tudi o dveh primerih ponovnega cepljenja pri pwMS, zdravljenih s fingolimodom in rituksimabom, ki po prvih dveh odmerkih mRNA cepiva nista pokazala protitelesnega odziva.
METODE
Preučevana populacija
Vse pwMS na Norveškem so bile povabljene k sodelovanju v tej študiji prek nacionalnega registra MS in Biobank, družbenih me, dia in oglaševanja na spletnih straneh. Vabila so bila razposlana digitalno in so vsebovala elektronsko povezavo/kodo QR, ki je vodila do obrazca za digitalno privolitev, vprašanja, so in obrazca za krvni test. Kriteriji za vključitev so bili diagnoza MS, podpisana zavrnitev, ent in opravljeno cepljenje proti COVID-19 (tj. dva odmerka cepiva ali preboleli COVID-19 in en odmerek cepiva). Med popolnoma cepljene zdravstvene delavce in krvodajalce so vključili zdrave osebe. Poročamo o vseh pacientih, ki so darovali vzorec krvi do 30.6.2021.
Merjenje protiteles
Protitelesa polne dolžine Spike (HexaPro) iz SARS-CoV-2 in receptorsko vezavno domeno (RBD) so izmerili z uporabo pretočne citometrije na osnovi kroglic13 pri vseh vključenih bolnikih 3–12 tednov po popolnem cepljenju. Po-imunizacijski Ititersres so bili uporabljeni kot korelat zaščite14, zmanjšana imunost pa je bila domnevana v primerih IgG<70 arbitrary units (AU) corresponding to a dethatch was lower than found in 99% of all healthy vaccinated subjects. IgG levels <5 AU were defined as no antibody response, while IgG levels between 5 and 70 AU were defined as weak antibody response (figure 1). Calibration to the WHO international standard showed that 70 AU corresponds to approximately 40 binding antibody units pmillilitertre (BAU/mL).
Zbiranje podatkov
Demografske spremenljivke, spremenljivke, specifične za bolezen, izmišljene in specifične za zdravljenje, so bile pridobljene z digitalnim vprašalnikom in po potrebi iz norveškega registra držav članic in Biobanke. Podatki o cepivih proti COVID-19 so bili pridobljeni iz norveškega registra cepljenja, medtem ko so bili ustrezni podatki o bolezni COVID-19 pridobljeni iz norveškega nadzornega sistema za nalezljive bolezni.
Statistika
Zvezne in kategorične spremenljivke smo primerjali z uporabo Mann-Whitneyjevega oziroma Fisherjevega natančnega testa. p-vrednost, manjša od 0,05, je veljala za statistično značilno. Korelacije je ocenil Spearman str. Razmerja tveganja so bila ocenjena z uporabo Coxovih modelov sorazmernega tveganja. Statistična analiza je bila izvedena s programom SPSS V.26.
RESULserumirum 627 zdravih oseb in 528 pwMS je bil na voljo za analize do 30. junija 2021. Klinične in demografske spremenljivke so predstavljene v tabeli 1.
Večina vseh bolnikov je prejela BNT162b2 (81 odstotkov kot prvi in 86 odstotkov kot drugi odmerek), sledila sta mRNA-1273 (14 odstotkov in 14 odstotkov) in ChAdOx1-S (5 odstotkov in 0 odstotkov ) vseh primerov. Pri 10 (2 odstotkih) bolnikov po bolezni COVID-19 je bil dan samo en odmerek. Povprečni čas med obema inokulacijama je bil 36 dni (95-odstotni IZ 35 do 38 dni) in se ni razlikoval med različnimi DMT. Najpogostejši DMT je bil rituksimab (38 odstotkov), sledili so mu kladribin (16 odstotkov), fingolimod (13 odstotkov), natalizumab (-8 odstotkov) in alemtuzumab (7 odstotkov). Drugi DMT je vključeval dimetil fumarat (6 odstotkov), teriflunomid (5 odstotkov), interferon (3 odstotke), glatiramer acetat (,3 odstotke) in okrelizumab (1 odstotek).
Zmanjšana humoralna imunost je bila prisotna pri pwMS, zdravljenih s fingolimodom (82 odstotkov vseh 61 bolnikov, 54 odstotkov brez odziva protiteles) in rituksimabom (80 odstotkov vseh 183 bolnikov, 48 odstotkov brez odziva protiteles), medtem ko so bolniki, zdravljeni z drugimi DMT, pokazali podobne stopnje kot zdravi subjekti in nezdravljena pwMS (slika 1A). Daljši čas v obdobju zadnje infuzije rituksimaba in višje število celic CD19-B so bili povezani z višjimi ravnmi zaščitnih protiteles (r2 =0.174, p<0.001 and r2 =0.098, p<0.001) (figure 1B, C). The cumulative probability of mounting a normal immune response about the time since ce the last rituximab infusion is illustrated in Figure 1D.
Dva bolnika, zdravljena s fingolimodom in rituksimabom, sta bila v naši kohorti ugotovljena brez protitelesnega odziva (kljub opravljenemu cepljenju in dodatni imunizaciji (1 oz. 3 mesece po polnem cepljenju). V obeh primerih so po dodatnih odmerkih cepiva opazili zvišanje ravni protiteles (od<5 AU to 19 and 21 AU, 14 days after 1 and 2 extra doses, respectively).
Additionally, we identified three patients (two on rituximab and b, and one on fingolimod) with no antibody response post-COVID-19. Antibody levels >Pri teh treh bolnikih so opazili 70 AU 4, 5 oziroma 6 tednov po enkratnem odmerku cepiva.
DISKUSIJA
Predstavljamo prve rezultate nacionalne študije odziva na cepivo proti COVID-19 pri pwMS. Naši rezultati kažejo normalen humoralni imunski odziv pri večini bolnikov, vključno s tistimi, ki prejemajo kladribin, alemtuzumab, mab in natalizumab, ter nezdravljenimi bolniki z MS. Zdravljenje z monoklonskimi protitelesi proti CD20 (rituksimab in okrelizumab) in modulatorji sfingozin1-fosfatnega receptorja (S1PR) (fingolimod) je povezano z oslabljenimi humoralnimi odzivi.
Naši rezultati so v skladu s prejšnjimi poročili o zmanjšanem humoralnem imunskem odzivu pri pwMS, zdravljenih z modulatorji S1PR in terapijami proti CD20.12 15 Vendar pa je večji delež bolnikov, ki so prejemali fingolimod v naši študiji, pokazal normalen odziv protiteles kljub podobnim absolutno število limfocitov.12 15 Pomembno je, da smo dokazali, da je skoraj ena tretjina bolnikov v teh zdravljenih skupinah povzročila oslabljen, a prisoten protitelesni odziv.
Ugotovili smo tudi, da so trije bolniki brez protitelesnega odziva po bolezni COVID-19 razvili zaščitne ravni protiteles po enem odmerku cepljenja in da sta dva bolnika brez protitelesnega odziva kljub imunizaciji po nadaljnjih cepljenjih pridobila šibek protitelesni odziv, kar kaže, da bolniki, ki se ne odzovejo na začetno imunizacijo, se lahko odzovejo na nadaljnje cepljenje. Ugotovili smo pozitivno povezavo med časom od zadnje infuzije rituksimaba in protitelesnim odzivom, kot je bilo predlagano, vendar prej prikazano.12
Glavna prednost te študije je zasnova nacionalne kohorte. Čeprav poročamo o največjem številu bolnikov, ki so doslej uporabljali visoko učinkovita zdravljenja, naši rezultati temeljijo na opazovalnih podatkih z omejenim spremljanjem in število seroloških vzorcev še ne zadostuje za popoln opis odzivov na cepivo v celotnem populacija MS. Med zgodnjimi odgovori je lahko prisotna pristranskost pri izbiri. Druga slabost te študije je pomanjkanje kliničnih podrobnosti (npr. poteka bolezni, stopnje invalidnosti) in podatkov o bolnikih, ki so bili pred kratkim zdravljeni z alemtuzumabom, medtem ko je število bolnikov v nekaterih skupinah zdravljenja nizko. Poleg tega poročamo le o podatkih v zvezi z odzivi IgG kot korelatom humoralne imunosti, medtem ko se zdi, da adaptivni imunski odziv na SARS-CoV-2 ni odvisen samo od protiteles, specifičnih za virus, ampak tudi od celičnih odzivov.16
Čeprav je pri pwMS, zdravljenih z rituksimabom in fingolimodom, pogosta odsotnost humoralne imunosti po popolnem cepljenju, imajo mnogi tudi normalne ali nizke odzive protiteles. Naši podatki kažejo, da je treba vse pwMS spodbujati, da sledijo programom imunizacije. Cepljenje je po možnosti izvedeno zunaj časovnega intervala od enega do 1–4 mesecev po zdravljenju z rituksimabom, saj je možnost močnega odziva IgG majhna do približno 5 mesecev po zdravljenju (nato pa se izrazito poveča), vendar poudarjamo, da je cepljenje v tem času okno lahko povzroči določen humoralni odziv in ga je treba obravnavati posamično. Bolnike, ki se zdravijo z modulatorji S1P in terapijami proti CD20, je treba obvestiti o tveganju oslabljenih odzivov na cepivo in jih po končanem cepljenju testirati na odziv protiteles.
Po teh rezultatih se je začela študija učinka ponovnega cepljenja pri bolnikih z nizkim odzivom protiteles ali brez odziva protiteles po dveh imunizacijah.
Obvestilo o popravku
Ta članek je bil popravljen od prve objave. Ime avtorja je Kjell-Morten Myhr je bilo popravljeno.
Zahvala
Zahvaljujemo se Haakonu Haugai in Andreasu Barratt-Dueju za njuno pomoč pri zaposlovanju zdravih subjektov.
Sodelujoči
MK je pošiljatelj in korespondentni avtor. Sodeloval je pri zasnovi in oblikovanju dela, zbiranju podatkov, oskrbovanju in oskrbi študijskih pacientov, obdelavi statističnih analiz in sestavljanju rokopisa. ARL je prispeval k zasnovi in oblikovanju dela ter ga kritično revidiral zaradi pomembne intelektualne vsebine. HMT je prispeval k zasnovi in oblikovanju dela ter ga kritično revidiral zaradi pomembne intelektualne vsebine. TTT je prispeval k zasnovi in oblikovanju dela, izvedel imunološke analize in kritično revidiral delo zaradi pomembne intelektualne vsebine. SS-R je prispeval k zasnovi in oblikovanju dela ter ga kritično revidiral zaradi pomembne intelektualne vsebine. EBV je prispeval k zasnovi in oblikovanju dela, izvedel imunološke analize in kritično revidiral delo zaradi pomembne intelektualne vsebine. AM je prispeval k zasnovi in oblikovanju dela ter ga kritično revidiral zaradi pomembne intelektualne vsebine. SW je prispeval k zasnovi in oblikovanju dela, nadzoroval povabilo vseh sodelujočih in kritično revidiral delo za pomembne intelektualne vsebine. JA je prispeval k zasnovi in oblikovanju dela, nadzoroval povabilo vseh sodelujočih in delo kritično revidiral za pomembne intelektualne vsebine. IASA je prispevala k zasnovi in oblikovanju dela ter ga kritično revidirala zaradi pomembne intelektualne vsebine. ØT je prispeval k zasnovi in oblikovanju dela ter ga kritično revidiral zaradi pomembne intelektualne vsebine.
TH je prispeval k zasnovi in oblikovanju dela ter ga kritično revidiral zaradi pomembne intelektualne vsebine. TB je prispeval k zasnovi in oblikovanju dela ter ga kritično revidiral zaradi pomembne intelektualne vsebine. MK-M je prispeval k zasnovi in oblikovanju dela ter ga kritično predelal zaradi pomembnih intelektualnih vsebin. HFH je prispeval k zasnovi in oblikovanju dela ter ga kritično revidiral zaradi pomembne intelektualne vsebine. JTA je služil kot znanstveni svetovalec, obdelal farmakološke analize in kritično pregledal delo zaradi pomembne intelektualne vsebine. LAM je prispeval k zasnovi in oblikovanju dela, obdelal imunološke analize in kritično revidiral delo zaradi pomembnih intelektualnih vsebin. AS je prispeval k zasnovi in oblikovanju dela, nadzoroval analize v zvezi z zdravimi subjekti in kritično revidiral delo za pomembne intelektualne vsebine. EGC je prispeval k zasnovi in oblikovanju dela, nadzoroval študijo in kritično revidiral delo zaradi pomembne intelektualne vsebine. JTV je prispeval k zasnovi in oblikovanju dela, obdelal imunološke analize, nadzoroval študijo in kritično pregledal delo zaradi pomembne intelektualne vsebine. FL-J je prispeval k zasnovi in oblikovanju dela, obdelal imunološke analize, nadzoroval študijo in kritično revidiral delo zaradi pomembne intelektualne vsebine. GON je prispeval k zasnovi in oblikovanju dela, spremljal študijo in delo kritično revidiral za pomembne intelektualne vsebine. FL-J in GON sta skupna, zadnji avtorji.
financiranje
Ta študija je prejela sredstva od South-Eastern HealtAuthorityty Norveške (številka dotacije ni uporabna) in Koalicije za inovacije pripravljenosti na epidemije (številka dotacije ni uporabna). Ta študija je prejela raziskovalno štipendijo (prek ARL) družbe Sanofi (številka štipendije ni na voljo).
Konkurenčni interesi
Financiranje raziskav ARL s strani Sanofi. SW je prejel honorar za govornika in je bil član znanstvenih svetovalnih odborov za Biogen, Janssen-Cilag, Sanofi in Novartis. ØT je prejel honorarje za govornike in je bil član znanstvenih svetovalnih odborov za Biogen, BMS, Jansen, Sanofi, Merck in Novartis. TH je prejel honorarje govornikov in/ali neomejene raziskovalne štipendije Biogena, Mercka, Rochea, Novartisa, Sanofija in Bristol-Myers Squibba ter sodeloval v kliničnih preskušanjih, ki so jih organizirali Merck, Sanofi in Roche. TB je prejel neomejena raziskovalna sredstva od Biogen Idec in Sanofi Genzyme. MK-M je prejel neomejene raziskovalne štipendije za svojo institucijo; znanstveni svetovalni odbor in honorarje govornikov Biogena, Mercka, Novartisa, Rocheja in Sanofija ter je sodeloval pri kliničnih preskušanjih, ki so jih organizirali Biogen, Merck, Novartis, Roche in Sanofi. HFH je prejel honorarje za predavanja ali nasvete od Biogen, Merck, Roche, Novartis in Sanofi. AS je delničar družbe Age Labs, molekularne diagnostike, ki odkriva, razvija in trži diagnostične teste za zgodnje odkrivanje bolezni, povezanih s staranjem. EGC je prejel honorarje za predavanja in nasvete od Biogen, BMS, Janssen, Merck, Novartis, Roche in Sanofi.
Soglasje bolnika za objavo
Se ne uporablja.
Etična odobritev
Študijo je odobril norveški regionalni etični odbor (200 631 in 2021/8504). Vsi udeleženci so pred sodelovanjem v študiji dali informirano soglasje. Ta študija in vsi avtorji so sledili Helsinški deklaraciji Svetovnega zdravniškega združenja.
Izvor in strokovni pregled
Ni naročeno; z zunanjim strokovnim pregledom.
Odprt dostop
To je članek z odprtim dostopom, ki se distribuira z licenco Creative Commons Attribution Non-Commercial (CC BY-NC 4.0), ki drugim dovoljuje nekomercialno distribucijo, predelavo, prilagajanje, gradnjo na tem delu in licencirajo svoja izpeljana dela pod drugačnimi pogoji, pod pogojem, da je izvirno delo pravilno citirano, da je navedeno ustrezno avtorstvo, da so navedene vse spremembe in da je uporaba nekomercialna. Glejte http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/.
REFERENCE
1 Reder AT, Centonze D, Naylor ML, et al. COVID-19 pri bolnikih z multiplo sklerozo: povezave s terapijami, ki spreminjajo bolezen. Zdravila CNS 2021; 35: 317–30.
2 Friedli C, Diem L, Hammer H, et al. Negativna protitelesa proti SARS-CoV2-po pozitivnem nazofaringealnem brisu COVID-19-PCR pri bolnikih, zdravljenih z anti-CD20 terapijami. Ther Adv Neurol Disord 2021; 14:17562864211016641.
3 Salter A, Fox RJ, Newsome SD, et al. Rezultati in dejavniki tveganja, povezani z okužbo s SARSCoV-2 v severnoameriškem registru bolnikov z multiplo sklerozo. JAMA Neurol 2021; 78: 699–708.
4 Sormani MP, De Rossi N, Schiavetti I, et al. Terapije, ki spreminjajo bolezen, in resnost koronavirusne bolezni 201 pri multipli sklerozi. Ann Neurol 2021; 89: 780–9.
5 Louapre C, Collongues N, Stankoff B, et al. Klinične značilnosti in izidi pri bolnikih s koronavirusno boleznijo 2019 in multiplo sklerozo. JAMA Neurol 2020; 77: 1079–88.
6 Spelman T, Forsberg L, McKay K, et al. Povečana stopnja hospitalizacije zaradi COVID-19 med bolniki z multiplo sklerozo, zdravljenimi z rituksimabom: študija švedskega registra multiple skleroze. Mult Scler 2021;13524585211026272:13524585211026272.
7 Brown JWL, Coles A, Horakova D, et al. Povezava začetne terapije, ki spreminja bolezen, s poznejšim prehodom na sekundarno progresivno multiplo sklerozo. JAMA 2019; 321: 175–87.
8 Hauser SL, Cree BAC. Zdravljenje multiple skleroze: pregled. Am J Med 2020; 133: 1380–90.
9 Luna G, Alping P, Burman J, et al. Tveganje okužbe pri bolnikih z multiplo sklerozo, zdravljenih s fingolimodom, natalizumabom, rituksimabom in injekcijskimi terapijami. JAMA Neurol 2020; 77: 184.
10 Reyes S, Cunningham AL, Kalincik T, et al. Posodobitev o obvladovanju multiple skleroze med pandemijo in po pandemiji COVID-19: izjava o mednarodnem soglasju. J Neuroimmunol 2021; 357: 577627.
11 Simon D, Tascilar K, Fagni F, et al. Odzivi na cepljenje proti SARS-CoV-2 pri nezdravljenih, konvencionalno zdravljenih in anticitokinsko zdravljenih bolnikih z imunsko pogojenimi vnetnimi boleznimi. Ann Rheum Dis 2021; 80: 1312–6.
12 Achiron A, Mandel M, Dreyer-Alster S, et al. Humoralni imunski odziv na mRNA cepivo proti COVID-19 pri bolnikih z multiplo sklerozo, zdravljenih z visoko učinkovitimi terapijami, ki spreminjajo bolezen. Ther Adv Neurol Disord 2021; 14:17562864211012835.
13 Holter JC, Pischke SE, de Boer E, et al. Sistemska aktivacija komplementa je povezana z odpovedjo dihanja pri bolnišničnih bolnikih s COVID-19. Proc Natl Acad Sci ZDA 2020; 117: 25018–25.
14 Earle KA, Ambrosino DM, Fiore-Gartland A, et al. Dokazi za protitelesa kot zaščitni korelat za cepiva proti COVID-19. Cepivo 2021; 39: 4423–8.
15 Guerrieri S, Lazzarin S, Zanetta C. Serološki odziv na cepljenje proti SARS-CoV-2 pri bolnikih z multiplo sklerozo, zdravljenih s fingolimodom ali okrelizumabom: začetna izkušnja iz resničnega življenja. J Neurol 2021: 1–5.
16 Ni L, Ye F, Cheng ML, et al. Odkrivanje SARS-CoV-2-Specifične humoralne in celične imunosti pri COVID-19 okrevajočih posameznikih. Imuniteta 2020; 52: 971–7.
For more information:1950477648nn@gmail.com