Imunost pri aterosklerozi: osredotočanje na celice T in B, 2. del

2.2. Subpopulacije T-celic v obtoku

Pri bolnikih s koronarno arterijsko boleznijo se je profil subpopulacije limfocitov v torakalnih bezgavkah razlikoval od krvnega profila. To vključuje višji delež celic B, nižji delež celic CD8 in T, dvakrat višje razmerje CD4/CD8 in nasičenost celic CD4 in CD69 plus, kot tudi Tregs [37,38]. V periferni krvi bolnikov s srčno-žilnimi boleznimi so ugotovili večji delež efektorskih spominskih celic T (TEM celic ali TEM), označenih kot CD3 plus CD4 plus CD45RA−CD45RO plus CCR7−, ki se nanašajo na stopnjo aterosklerotičnih lezij v koronarnih arterijah. in možganske karotidne regije [39]. V primerjavi s temi rezultati so druge študije pokazale zvišanje števila celic T CCR7- pri bolnikih s koronarno arterijsko boleznijo [40] in povečanje spomina celic T pri bolnikih s subklinično karotidno aterosklerozo [41].

Med boleznijo koronarnih arterij in imunostjo obstaja zapleten medsebojni vpliv. Po eni strani lahko nenormalen odziv imunskega sistema povzroči razvoj koronarne arterijske bolezni. Na primer, pri bolnikih z avtoimunskimi boleznimi (kot so revmatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus itd.) lahko imunski sistem napade stene krvnih žil, kar povzroči vaskulitis in otrdelost arterij. Po drugi strani lahko koronarna arterijska bolezen sama vpliva tudi na imunski sistem. Študije so pokazale, da je lahko imunski sistem pri bolnikih s koronarno arterijsko boleznijo nenormalen, kar se kaže kot imunska disregulacija in vnetje. Poleg tega lahko medsebojno delovanje virusne okužbe in imunskega sistema vpliva tudi na razvoj bolezni koronarnih arterij.

Na primer, okužba z virusom gripe lahko povzroči povečano vnetje v telesu, pospešuje arteriosklerozo in trombozo. Nasprotno pa krepitev imunskega sistema lahko pomaga preprečiti razvoj bolezni koronarnih arterij. Številne študije so pokazale, da stalna telesna aktivnost in zdrava prehrana lahko okrepita imunski sistem in zmanjšata tveganje za koronarno arterijsko bolezen. Skupaj obstaja dvosmerni učinek med imunskim sistemom in boleznijo koronarnih arterij, zato so potrebne nadaljnje raziskave, da bi poglobili naše razumevanje tega odnosa. Hkrati se zavedamo pomena imunosti, zato moramo biti pozorni na izboljšanje imunosti v vsakdanjem življenju. Cistanche lahko znatno izboljša imuniteto. Cistanche je bogat z različnimi antioksidativnimi snovmi, kot so vitamin C, karotenoidi itd. Te sestavine lahko lovijo proste radikale, zmanjšujejo oksidativni stres in izboljšajo odpornost imunskega sistema.

Kliknite, če želite izvedeti čisti cistanche

TEM se je pojavil kot podmnožica celic T z najmočnejšo vezjo z aterosklerozo v karotidnih in koronarnih žilah v različnih fazah bolezni. Opažena je bila bistvena korelacija med TEM in skupnim holesterolom v plazmi ter holesterolom LDL. Kljub povezavi med TEM in aterosklerozo karotidne arterije ni bilo odvisnosti od klasičnih kardiovaskularnih dejavnikov tveganja, kar dokazuje veljavnost adaptivnega imunskega odziva pri srčno-žilnih motnjah [42]. Po odstranitvi antigena, ki je sprožil imunski odziv, se celice TEM in centralne spominske celice T (TCM) shranijo v pomnilniški bazen. Shranjujejo spomin na (1) specifičnost antigena, (2) celotno paleto citokinov, ki so jih proizvedli, in (3) mesto, kjer je potrebna njihova efektorska funkcija. Ob ponavljajoči se izpostavljenosti antigenu TEM v vnetih perifernih tkivih (v tem konkretnem primeru aterosklerotičnem plaku) hitro pokaže efektorske učinke. To je predvsem posledica izražanja CCR5 in CXCR3 [43].

Izražanje HLA-DR je znak efektorske funkcije in nekatere študije so pokazale zvišanje aktiviranih HLA-DR plus celic T pri bolnikih s koronarno srčno boleznijo [44]. Ugotovljeno je bilo, da so celice Th1 pogostejše v krvi bolnikov z akutnim koronarnim sindromom [45]. Vendar pa je treba še razkriti, ali to predstavlja akutno reakcijo na poškodbo miokarda ali osnovno CAD. Ugotovljeno je bilo tudi, da je podmnožica celic Th17, ki izločajo INF- -, natančneje celic Th1/Th17, posledica napredovanja ACS, kar dokazuje pomen IFN- pri aterosklerozi [11].

Čeprav je bil Th17 povezan z visokim tveganjem za srčno-žilne bolezni, se je izkazalo, da je ta povezava nedosledna [24]. Nedavne študije so pokazale negativno korelacijo med krožečimi celicami Th2, debelino skupne srednje karotidne intime (IMT) in nevarnostjo srčno-žilnih dogodkov, kot tudi negativno vez med številom celic Th1 in napredovanjem zapletov, povezanih z aterosklerozo. [46]. V obdobju ACS je tradicionalna imunološka sinapsa, posredovana z vpletenostjo antigen-TCR (signal 1) in kostimulatornimi receptorji, kot je CD28 (signal 2), kroženje nezdravih celic T [47].

V bistvu CD3 plus CD4 plus TCR zeta-dim, podmnožica celic T z zmanjšanimi ravnmi podenote TCR zeta, imenovana tudi CD247, veže vpleteni kompleks TCR-CD3 na spodnje poti prenosa znotrajceličnega signala. Pokazalo se je, da imajo bolniki z ACS višje ravni CD4 in CD28null T celic [48]. Predvsem je bila ugotovljena povezava med višjimi ravnmi celic CD4 in CD28null v obtoku in slabo prognozo pri ponovitvi ACS. Znižanje regulacije verige TCR zeta in CD28 se običajno zgodi po vpletenosti antigena ali v reakciji na vnetne dražljaje kot povratni mehanizem, katerega cilj je vzpostavitev imunskega odziva [11].

Medtem ko je nedotaknjeno signaliziranje TCR zelo pomembno za vzdrževanje imunske homeostaze z ustvarjanjem in delovanjem regulatornih podskupin T celic, lahko spremembe v signalnih poteh vodijo do povečanja TCR zeta-dim T celic. Ti lahko oslabijo povratne signale modulatorja in s tem potencialno omejijo občutljivost celic T CD4 in CD28null na supresijo. TCR zeta-dim T celice in CD4 plus CD28null T celice lahko reagirajo na dražljaje, izolirane iz z antigenom posredovane TCR poti [49]. Poleg tega imajo človeške celice CD4 in CD28null T celice v obtoku ali znotraj plakov pri bolnikih z ACS receptorje IL-12, tudi če je stimulacija z antigenom pomanjkljiva. To poveča izražanje kemokinskega receptorja CCR5 CD161 in lektinskega receptorja C-tipa CD161, ki sodelujeta pri regulaciji tkivnega usmerjanja efektorskih celic T po stimulaciji z IL-12.

Zato bi lahko celice T CD4 in CD28null delovale kot celice NK s protivnetnim delovanjem, tudi v nezdružljivem stanju povečanega prometa s tkivom in hominga po okužbi gostitelja, ki inducira IL-12- in je povezana s kopičenjem vnetnih lezij. Zato se na splošno domneva, da so tako od antigena odvisni kot avtonomni mehanizmi ključni za doseganje odzivov v podskupinah spominskih celic T z okvarami zeta verige CD28 in/ali TCR, kar prispeva k provnetnemu in proaterosklerotičnemu odzivu [50]. ].

Med aterogenezo ima adaptivna imunost stimulativne in zaviralne učinke na plake [51]. Kar zadeva protivnetno ali antiaterosklerotično stran delovanja T-celic, je analiza krožečih Tregs dala nasprotne rezultate. Bolniki z ACS imajo nižje ravni CD4 plus CD25 plus forkhead box protein 3 (FoxP3 plus), ki kroži v celicah T, in Tregs, ločen od krvi istih bolnikov, je pokazal zmanjšano sposobnost zatiranja proliferacije CD4 in CD25, ki jo povzroči oxLDL [31].

Vendar pa pri bolnikih s stabilno CAD niso odkrili pomembne povezave s širjenjem aterosklerotične bolezni. Prikazana ni bila povezava med stabilno stopnjo in napredovanjem CAD ter ravnmi krožečih Tregs, označenih kot CD4 plus CD25hiCD127lo. To je dokazalo povezavo med miokardnim infarktom z elevacijo ST (STEMI) T in visoko stopnjo Tregs [33].

Natančneje, vnetna aktivacija pri miokardnem infarktu z elevacijo ST (STEMI), potrjena s povišanim IL-6, lahko pojasni sorazmerno kompenzacijsko ravnovesje Treg, podobno opaženemu zvišanju IL-10 [52].

Nasprotno, bolniki z akutnim koronarnim sindromom so pokazali znižanje ravni Tregs v obtoku brez zvišanja ravni ST [33]. Konec koncev, ker CCR5 ne nadzoruje samo efektorskih celic T, ampak tudi usmerja Tregs in jih premika v vneto nelimfoidno tkivo, ob predpostavki, da CCR5 plus Tregs tvorijo podskupino 'efektorskih' celic Tregs, so bile ravni krožečih CCR5 plus Tregs ovrednotene v obeh subkliničnih karotidnih arterijskih bolnikov in bolnikov s CAD. Zapletena vloga Tregs pri aterosklerozi se trenutno preučuje. To dokazujejo novi podatki o ateroprotektivni vlogi te podskupine celic T, pridobljeni na modelih miši [53].

3. B-celice

Vlogo celic T pri aterosklerozi preučujejo že desetletja, vendar so celice B šele pred kratkim postale predmet radovednosti. Med študijami na živalih so opazili namige o vpletenosti celic B v patogenezo aterosklerotičnih lezij [54]. Vendar so se v zadnjem času takšni namigi začeli pojavljati tudi pri ljudeh. Skupaj s profili izražanja genov v polni krvi udeležencev Framingham Heart Study je mrežna integrativna analiza podatkov genomskih povezav pokazala prisotnost imunskih odzivov B-celic kot provokativnih dejavnikov za koronarno arterijsko bolezen [55].

Za razliko od celic T lahko v ateromu lokalno najdemo le majhno količino celic B. Istočasno je bilo mogoče zaznati množico celic B v adventicialni plasti aterosklerotičnih žil, kjer imajo strukturno organizacijo blizu terciarnega limfoidnega organa, kar je povezano s prisotnostjo kroničnega imunskega odziva [56].

Ugotovljeno je bilo, da so pri aterosklerotičnih lezijah celice B oligoklonske in so podvržene antigenski proliferaciji [11]. Ker je odziv B-celic, ki ga poganja antigen, odvisen od celice Th, se upočasni in povzroči nastanek protiteles z visoko afiniteto, ki so izpostavljena zamenjavi razreda.

Celoten proces poteka v strukturah posebnega namena znotraj limfoidnih organov - germinativnih središčih. Dokazano je, da je specifična podskupina Th celic ali T folikularnih pomožnih celic (Tfh) odgovorna za lokacijo zarodnega središča, pa tudi za oskrbo celic B s pomočjo, potrebno za proliferacijo in zorenje afinitete [57] . Ugotovljeno je bilo, da celice Tfh ne izražajo manj citokinov; zagotavljajo tudi raznolikost površinskih receptorjev, kot je CD40L (CD154) ali OX-40, v primerjavi z drugimi podskupinami celic Th [14]. Raziskave na temo celic Tfh in njihove vloge pri aterosklerozi še vedno potekajo. Celice B, odgovorne za to vrsto odziva, izvirajo iz kostnega mozga in se imenujejo celice B2 [58].

Protitelesa, ki jih izločajo celice B, vključujejo vse razrede človeških imunoglobulinov (Ig), tj. IgM, IgG, IgE in IgA. V krvnem serumu bolnikov z aterosklerozo je mogoče zlahka najti protitelesa IgG, usmerjena proti epitopom, specifičnim za oksidacijo (zlasti z aldehidom modificirana peptidna zaporedja apolipoproteina B-100) [59]. Ugotovljeno je bilo tudi, da samoreaktivni IgG proti transhelinu (TAGLN), citoskeletni protein, izločajo celice B2, ki se nahajajo v plakih karotidne arterije [60]. Omeniti velja, da ta protitelesa navzkrižno reagirajo z antigenskimi determinantami bakterijske stene gramnegativnih bakterij, povezanih z družino Enterobacteriaceae, kar ponovno kaže na možno vlogo okužbe pri spodbujanju ateroskleroze [61].

Izvajajo se dodatne študije za nadaljnje razumevanje vloge povezave IgG in IgM s kardiovaskularnim tveganjem proti oksidacijsko specifičnim epitopom (OSE) in drugim antigenom, ki jih je mogoče odkriti v aterosklerotičnih plakih. Eksperimentalne študije so pokazale, da lahko le-ta poleg nastajanja aterogenih protiteles v celicah B2 poslabšajo aterogenezo. To je posledica mehanizmov, neodvisnih od protiteles, ki povečajo učinek protivnetnih citokinov [62].

Imunoglobulin IgA je mogoče zaznati na površinah sluznice, kjer prispeva k glavni obrambni liniji proti patogenom pri zmanjšani koncentraciji v obtoku. Kljub pomanjkanju podatkov o vlogi IgA pri aterosklerozi lahko obstaja povezava med visokimi serumskimi titri IgA in napredujočimi žilnimi boleznimi ter miokardnim infarktom. Doslej ni bil predlagan noben mehanizem za pojasnitev tega odnosa. Vendar najnovejše informacije o vlogi črevesnega mikrobioma pri boleznih srca in ožilja zagotavljajo nov vpogled v vlogo IgA pri aterosklerozi [63].

Poleg celic B2 obstaja tudi majhna podskupina celic B1. Sestavljen je iz dolgoživih celic brez krvnega obtoka, ki so večinoma odkrite v vranici, peritoneju ali plevralni votlini [64]. Te celice izločajo slabo specifična naravna protitelesa IgM, kar ustvarja hiter in od T-celic neodvisen humoralni odziv. Izločena protitelesa B1 so polireaktivna in so glavna obramba pred patogeni. Naravna protitelesa IgM predstavljajo bistveno razmerje IgM pri neokuženih ljudeh in do 30 odstotkov jih je usmerjenih zlasti proti OSE [65]. Nekatere klinične študije so pokazale, da titri takih naravno prisotnih protiteles IgM, specifičnih za oksidacijo, nasprotno korelirajo z aterosklerotično obremenitvijo, ki je ocenjena s karotidnim BMI [66], pa tudi s tveganjem za možgansko kap in akutni miokardni infarkt. Ateroprotektivni mehanizem naravnih IgM še ni določen. Vendar so nekatere eksperimentalne študije pokazale, da ta protitelesa zavirajo internalizacijo ox-LDL s strani makrofagov in zavirajo shranjevanje apoptotičnih celic s povečanjem eferocitoze.

4. Terapija na osnovi T-celic

Dokazano je, da različne spojine uravnavajo Tregs in so tako učinkovite pri zdravljenju ateroskleroze na živalskih modelih. Podatki o več najbolj raziskanih zdravilih so povzeti v tabeli 1. Zato lahko farmakološka regulacija števila in imunosupresivne aktivnosti Tregs zagotovi dragocene možnosti zdravljenja aterosklerotičnih bolezni.

Posebno zanimive so možnosti zdravljenja ateroskleroze, ki vključujejo protitelesa in citokine. IL-2 spodbuja proliferacijo in diferenciacijo celic T in efektorjev Treg. Vendar nizki odmerki IL-2 dajejo močan rezultat pri zdravljenju ateroskleroze zaradi selektivnega širjenja Tregs z bistveno občutljivostjo na IL-2. Ta metoda je bila na primer uporabljena pri kliničnem zdravljenju sistemskega eritematoznega lupusa [75]. Dajanje protiteles (tako peroralnega kot intravenskega) proti CD3 zavira aterogenezo in možen razvoj aterosklerotičnih plakov, kar povzroči širjenje Tregs in zmanjša število CD4 in T celic pri miših [76]. Uspešno zatiranje ateroskleroze je možno tudi z zdravljenjem s protitelesi proti CD3 in kompleksom IL-2 [76]. Integrin v 8 posreduje aktivacijo TGF. Tako lahko manipulacija avß8 integrina modulira funkcijo Trg za prekinitev aterosklerotične bolezni, ki jo posredujejo efektorske T celice [77]. G-CSF (granulocitne kolonije stimulirajoči faktor) spreminja imunost in krepi imunske bolezni pri živalih, zvišuje količino Tregs in IL-10 ter znižuje ravni IFN- pri miših ApoE−/− [78].

Pri aterosklerozi lahko fizikalna terapija igra zaščitno vlogo. Kot ponazoritev, ultravijolično sevanje B oslabi razvoj ateroskleroze pri miših, ki so nagnjene k aterosklerozi, zaradi povečane funkcije Tregs in regulacije efektorskega odziva celic T [79].

5. Terapija na osnovi B-celic

5.1. Rituksimab

Splošno mnenje je, da rituksimab odstrani B-limfocite; potencialno zaradi od komplementa in protiteles odvisne citotoksičnosti celic in indukcije apoptoze B-celic. Novejše študije o vplivu rituksimaba na srčno-žilni sistem niso obsežne. Hipotetično je lahko selektivno zaviranje učinka celic B2 na žilno steno bolnikov z revmatoidnim artritisom končna točka endotelijske disfunkcije in preprečevanja ateroskleroze. Objavljenih je bilo nekaj eksperimentalnih poročil o pozitivnem učinku rituksimaba na lipidni profil in zgodnje označevalce ateroskleroze (izboljšanje endotelne funkcije) pri bolnikih z aterosklerozo [80].

Zato več ugotovitev kaže, da je v primerih produktivnega znižanja aktivnosti revmatoidnega artritisa ugotovljen nižji indeks aterogenosti in izboljšana endotelna funkcija. Vendar pa učinek rituksimaba na spodbujanje ateroskleroze in ustreznih kardiovaskularnih dogodkov pri bolnikih z revmatoidnim artritisom zahteva nadaljnje študije [81, 82].

Predpostavlja se, da je zdravljenje s statini dolgoročna strategija za primarno in sekundarno preprečevanje srčno-žilnih bolezni [83]. Petletno spremljanje je pokazalo, da lahko uporaba visokih odmerkov statinov, kot sta atorvastatin in simvastatin, povzroči sorazmerne kardioprotektivne in hipolipidemične učinke tako pri bolnikih z revmatoidnim artritisom kot pri splošni populaciji. Čeprav so imeli bolniki z revmatoidnim artritisom v začetni fazi nižjo raven celotnega holesterola, je bilo ugotovljeno, da je več kot trimesečna prekinitev uporabe statinov pri bolnikih z revmatoidnim artritisom posledica povečanega tveganja za miokardni infarkt za 67 odstotkov. 84].

DREAM—nizozemska študija spremljanja revmatoidnega artritisa je zagotovila dokaze o zmanjšanju učinka protiretrovirusnega zdravljenja ob sočasni uporabi s statini. Po šestih mesecih so imeli bolniki z revmatoidnim artritisom, ki so prejemali kombinirane statine in rituksimab (n=23), višji rezultat DAS28 v nasprotju z bolniki, ki niso jemali statinov (kontrolna skupina, n=64), prilagojeno za spol, izhodiščno raven DAS28 in pozitivnost revmatoidnega faktorja [85]. V primerjavi s kontrolno skupino je bilo obdobje uporabnosti rituksimaba pri bolnikih, ki so prejemali statine, krajše – sedem mesecev v primerjavi z devetimi meseci. Ta študija kaže na potrebo po omejitvi sočasnega zdravljenja s statini in rituksimabom pri bolnikih z revmatoidnim artritisom. Zdravljenje bolnikov z limfomom je dalo nasprotne rezultate. Skoraj štiri leta uporaba protiretrovirusnega zdravljenja in statinov enako ni škodovala kliničnim izidom. Vpliv statinov na učinkovitost rituksimaba je klinični problem in potrditev njegovega prognostičnega pomena zahteva nadaljnje študije [86].

5.2. Moduliranje signalizacije receptorjev B-celic

BCR signalizacija igra pomembno vlogo pri nadzoru aktivacije, proliferacije in diferenciacije celic B. Zato je potrebna stroga regulacija s kostimulatornimi receptorji. Ibrutinib se uporablja za zdravljenje raka in zavira brutonovo tirozin kinazo (Btk) pod BCR. Druga možnost je, da lahko signalizacijo BCR negativno reguliramo z uporabo mAb epratuzumaba, ki aktivira inhibitorni receptor CD22. Epratuzumab je bil prvotno ustvarjen za zdravljenje sistemskega rdečega lupusa [87]. Trenutno ni predkliničnih podatkov o pomenu teh dejavnikov pri nastanku ateroskleroze. Ker sta specifičnost BCR in moč signala BCR ključnega pomena za odločanje o usodi razvoja celic B, lahko zdravila, ki modulirajo signal BCR, vplivajo na porazdelitev podskupin celic B, kar lahko posledično vpliva na aterogenezo. Pred kratkim smo dokazali, da zdravljenje z nizkimi odmerki ibrutiniba vodi do znižanja robnega območja in je povezano s povečanjem števila celic FOB [88]. Zato se zdi, da močno BCR signaliziranje spodbuja razvoj B celic marginalne cone (MZ). Terapevtska modulacija signalizacije BCR lahko vodi diferenciacijo celic B2 proti ateroprotektivni usodi celic B.

Nedavno so poročali tudi, da imajo celice MZB toplotno zaščitno aktivnost. Z uporabo genetskega modela pomanjkanja celic MZB je bilo dokazano, da vloga MZB pri negativni regulaciji proaterogenih celic TFH prek osi PDL1 (programirani ligand celične smrti 1) programira celično smrt 1 [89]. Pred tem se je domnevalo, da bi se potencialna aterozaščitna vloga lahko pojavila z izločanjem protiteles, specifičnih za OSE. Vendar prispevka celic B ni bilo mogoče izključiti. Zanimivo je preučiti dodatni učinek signalizacije BSR na podskupine celic B in aterosklerozo pri bolnikih, ki se zdravijo z modulacijo BSR. Klinično je ibrutinib povezan z velikim tveganjem za atrijsko fibrilacijo in hipertenzijo [90].

5.3. Usmerjanje na kostimulacijo B-celic in zaviralce imunskih kontrolnih točk

Sinergija med celicami B in T je bistvena za adaptivno imunost. Celice B zagotavljajo antigene in pošiljajo kostimulatorne signale celicam T. Dve najpomembnejši metodi sta bili obsežno raziskani pri eksperimentalni aterosklerozi: diada CD40-CD40L in sistem CD80/CD86-CD28/CTLA4 (citotoksični protein, povezan s T-limfociti). Predklinične študije pomanjkanja CD40 ali CD40L kažejo na pretežno proaterogene funkcije te diade [91]. Vendar pa obstaja hipoteza, da so odzivi celic T in CD40- B-celic odvisni od proaterogenih krožečih CD40 in celic B v korelaciji z zmanjšanim tveganjem za možgansko kap, kar je lahko povezano s pomenom CD40 pri diferenciaciji Breg. Čeprav imajo zaviralci CD40/CD40L v predkliničnih študijah močan protivnetni učinek, je bila njihova klinična uporaba zapletena zaradi resnih stranskih učinkov. CD80 in CD86 na celicah B interagirata s kostimulatornim receptorjem CD28 in inhibitornim receptorjem CTLA4 na celicah T [92]

Ker CD86 ustvarja indukcijo Th1 imunosti, eksperimentalne študije kažejo na pretežno proaterogeno delovanje CD80/CD86,75,76. Hkrati so ravni CD86 in celic B v korelaciji s stopnjo stenoze in pogostnostjo možganske kapi pri ljudeh. Vendar pa je signalizacija CD80/CD86 potencialno potrebna tudi za indukcijo ateroprotektivnih regulatornih celic T. Za zdravljenje revmatoidnega artritisa je bila odobrena zasnova CTLA4Ig (abatacept), ki preprečuje medsebojno delovanje CD80/CD86 s CD28 in aktiviranje celic T. Kljub pozitivnemu učinku KVB na srčno-žilne parametre v predkliničnih študijah, srčno-žilni parametri niso bili ovrednoteni v kliničnih preskušanjih [93].

Nasprotno pa številne vrste celic, ki vključujejo celice, ki predstavljajo antigen, in tumorske celice, izražajo ligande, ki zavirajo T-celice. Ciljajo na zaviralce imunske kontrolne točke (ICI), ki se pogosto uporabljajo pri zdravljenju raka. ISC so klinično odobreni; ciljajo na programirano celično smrt 1 (nivolumab, pembrolizumab), PD L1 (atezolizumab, durvalumab in nivolumab) in CTLA4 (ipilimumab). Vendar pa imajo potencialno škodljive učinke na srčno-žilne bolezni in poročali so o kardiovaskularnih neželenih dogodkih [94].

Zanimivo je, da bi lahko visoka aktivnost T celic po supresiji kontrolne točke prispevala tudi k učinkom T celic na B celice. Pri bolnikih, zdravljenih z zaviranjem imunske kontrolne točke (ICI), so poročali o povečani aktivaciji celic B in ravni plazmablastov, kar pomeni povečano tveganje za imunsko pogojene stranske učinke. Čeprav ima ICI možne proaterogene učinke, najverjetneje zaradi vpliva na celice T, ne smemo zamuditi posledičnih učinkov na celice B [95].

6. Sklepi

Ateroskleroza je glavni dejavnik umrljivosti po vsem svetu. Najpomembnejše sestavine patogeneze ateroskleroze so nedvomno motnje presnove lipidov in vnetja. Pri vnetju imajo ključno vlogo imunske celice, med katerimi velja izpostaviti celice T in B. Vpliv celic T je dobro raziskan, še posebej v nasprotju s celicami B, ki so postale tema zanimanja relativno nedavno. To je mogoče razložiti z nizko vsebnostjo celic B v samem ateromu – celice T so tam predstavljene v vsej svoji raznolikosti.

Poseben raziskovalni interes je v obsegu terapevtskega ciljanja. Različni pristopi so dokazali svojo učinkovitost pri ateroprotekciji preko T celic, zlasti Tregs regulacija. Takšni pristopi vključujejo uporabo dobro znanih zdravil, protiteles in zdravljenje s citokini ter ultravijolično B obsevanje. Če upoštevamo celice B kot tarčo, se zdi rituksimab zanimiv in obetaven.

Avtorski prispevki:

Pisanje—priprava izvirnega osnutka, AVP; pisanje—recenzija in urejanje, ANO, EEB, AVS, TVP Vsi avtorji so prebrali in se strinjali z objavljeno različico rokopisa.

Financiranje:

To raziskavo je financirala Ruska znanstvena fundacija, številka štipendije 18-15-00254.

Izjava institucionalnega revizijskega odbora:

Se ne uporablja.

Izjava o informirani privolitvi:

Se ne uporablja.

Nasprotja interesov:

Avtorji izjavljajo, da ni navzkrižja interesov.

Reference

1. Virani, SS; Alonso, A.; Aparicio, HJ; Benjamin, EJ; Bittencourt, MS; Callaway, CW; Carson, AP; Chamberlain, AM; Cheng, S.; Delling, FN; et al. Statistični podatki o srčnih boleznih in možganski kapi-2021 Posodobitev: poročilo Ameriškega združenja za srce. Naklada 2021, 143, e254–e743. [CrossRef] [PubMed]

2. Tokgozoglu, L.; Hekimsoy, V.; Costabile, G.; Calabrese, I.; Riccardi, G. Prehrana, življenjski slog, kajenje. V priročniku eksperimentalne farmakologije; Springer: Berlin/Heidelberg, Nemčija, 2020. [CrossRef]

3. Anand, SS; Hawkes, C.; de Souza, RJ; Mente, A.; Dehghan, M.; Nugent, R.; Zulyniak, MA; Weis, T.; Bernstein, AM; Krauss, RM; et al. Poraba hrane in njen vpliv na bolezni srca in ožilja: pomen rešitev, osredotočenih na globaliziran prehranski sistem: poročilo z delavnice, ki jo je sklicala Svetovna federacija za srce. J. Am. Coll. kardiol. 2015, 66, 1590–1614. [CrossRef]

4. Conti, P.; Shaik-Dasthagirisaeb, Y. Ateroskleroza: kronična vnetna bolezen, ki jo posredujejo mastociti. cent EUR. J. Immunol. 2015, 40, 380–386. [CrossRef]

5. Borén, J.; Chapman, MJ; Krauss, RM; Packard, CJ; Bentzon, JF; Binder, CJ; Daemen, MJ; Demer, LL; Hegele, RA; Nicholls, SJ; et al. Lipoproteini nizke gostote povzročajo aterosklerotično kardiovaskularno bolezen: patofiziološki, genetski in terapevtski vpogled: soglasna izjava soglasnega panela Evropskega društva za aterosklerozo. EUR. Heart J. 2020, 41, 2313–2330. [CrossRef] [PubMed]

6. Zhong, C.; Yang, X.; Feng, Y.; Yu, J. Usposobljena imunost: temeljni dejavnik vnetne ateroskleroze. Spredaj. Immunol. 2020, 11, 284. [CrossRef] [PubMed]

7. Herrero-Fernandez, B.; Gomez-Bris, R.; Somovilla-Crespo, B.; Gonzalez-Granado, JM Imunobiologija ateroskleroze: kompleksna mreža interakcij. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 5293. [CrossRef]

8. Crux, NB; Elahi, S. Človeški levkocitni antigen (HLA) in imunska regulacija: Kako klasični in neklasični aleli HLA modulirajo imunski odziv na okužbe z virusom človeške imunske pomanjkljivosti in virusom hepatitisa C? Spredaj. Immunol. 2017, 8, 832. [CrossRef]

9. Pennock, ND; Beli, JT; Križ, EW; Cheney, EE; Tamburini, BA; Kedl, RM T-celični odzivi: Naivno do spomina in vsega vmes. Adv. Physiol. Izobraževanje 2013, 37, 273–283. [CrossRef]

10. van Duijn, J.; Kuiper, J.; Slütter, B. Številni obrazi celic CD8 plus T pri aterosklerozi. Curr. Opin. Lipidol. 2018, 29, 411–416. [CrossRef] [PubMed]

11. Ammirati, E.; Moroni, F.; Magnoni, M.; Camici, PG Vloga celic T in B pri človeški aterosklerozi in aterotrombozi. Clin. Exp. Immunol. 2015, 179, 173–187. [CrossRef]

12. Rhoads, JP; Major, AS Kako oksidirani lipoprotein nizke gostote aktivira vnetne odzive. Crit. Rev. Immunol. 2018, 38, 333–342. [CrossRef]

13. Piñon-Esteban, P.; Núñez, L.; Moure, R.; Marrón-Liñares, GM; Flores-Rios, X.; Aldama-Lopez, G.; Salgado-Fernandez, J.; Calviño-Santos, R.; Rebollal-Leal, F.; Pan-Lizcano, R.; et al. Prisotnost bakterijske DNA v trombotičnem materialu bolnikov z miokardnim infarktom. Sci. Rep. 2020, 10, 16299. [CrossRef]

14. Cano, RLE; Lopera, HDE Uvod v limfocite T in B. V avtoimunosti: od klopi do postelje [internet]; Anaya, JM, Shoenfeld, Y., Rojas-Villarraga, A., Levy, RA, Cervera, R., ur.; El Rosario University Press: Bogota, Kolumbija, 2013; Poglavje 5. Dostopno na spletu: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459471/ (dostopano 25. maja 2021).

15. Szentes, V.; Gazdag, M.; Szokodi, I.; Dézsi, CA Vloga CXCR3 in povezanih kemokinov pri razvoju ateroskleroze in med miokardnim infarktom. Spredaj. Immunol. 2018, 9, 1932. [CrossRef] [PubMed]

16. Schäfer, S.; Zernecke, A. CD8 plus T celice pri aterosklerozi. Celice 2020, 10, 37. [CrossRef]

17. Lei, TY; Ja, YZ; Zhu, XQ; Smerin, D.; Gu, LJ; Xiong, XX; Zhang, HF; Jian, ZH Imunski odziv celic T in terapevtski cilji, povezani z uravnavanjem ravni celic T pomočnic po ishemični možganski kapi. J. Neuroinflamm. 2021, 18, 25. [CrossRef] [PubMed]

18. Tabaš, I.; Lichtman, AH Monocitni makrofagi in celice T pri aterosklerozi. Imuniteta 2017, 47, 621–634. [CrossRef]

19. Amemija, K.; Dankmeyer, JL; Bearss, JJ; Zeng, X.; Stonier, JZ; Soffler, C.; Cote, CK; Welkos, SL; Fetterer, DP; Chance, TB; et al. Disregulacija ekspresije TNF in IFN je pogost imunski odziv gostitelja pri kronično okuženem mišjem modelu melioidoze, ko primerjamo več človeških sevov Burkholderia pseudomallei. BMC Immunol. 2020, 21, 5. [CrossRef]

20. Wu, MY; Li, CJ; Hou, MF; Chu, PY Novi vpogled v vlogo vnetja v patogenezi ateroskleroze. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 2034. [CrossRef]

21. Rafael, I.; Nalawade, S.; Eagar, TN; Forsthuber, podskupine celic TG T in njihovi značilni citokini pri avtoimunskih in vnetnih boleznih. Cytokine 2015, 74, 5–17. [CrossRef]

22. McLeod, O.; Silveira, A.; Valdes-Marquez, E.; Björkbacka, H.; Almgren, P.; Gertow, K.; Gådin, JR; Bäcklund, A.; Sennblad, B.; Baldasar, D.; et al. Genetski lokusi na kromosomu 5 so povezani s krožečimi ravnmi interlevkina-5 in številom eozinofilcev v evropski populaciji z visokim tveganjem za bolezni srca in ožilja. Cytokine 2016, 81, 1–9. [CrossRef]

23. Bax, L.; van der Graaf, Y.; Rabelink, AJ; Algra, A.; Beutler, JJ; Mali, WP SMART Study Group. Vpliv ateroskleroze na starostne spremembe velikosti in delovanja ledvic. EUR. J. Clin. Raziskati. 2003, 33, 34–40. [CrossRef]

24. Taleb, S.; Tedgui, A.; Mallat, Z. IL-17 in celice Th17 pri aterosklerozi: subtilne in kontekstualne vloge. Arter. Thromb. Vasc. Biol. 2015, 35, 258–264. [CrossRef]

25. Fatkhullina, AR; Peškova, IO; Koltsova, EK Vloga citokinov pri razvoju ateroskleroze. Biokemija 2016, 81, 1358–1370. [CrossRef]

26. Bano, A.; Pera, A.; Almoukayed, A.; Clarke, THS; Kirmani, S.; Davies, KA; Kern, F. CD28 null CD4 T-celice pri avtoimunskih boleznih kažejo na povezavo z okužbo s citomegalovirusom. F1000Research 2019, 8, 327. [CrossRef]

27. Dumitriu, IE Življenje (in smrt) celic CD4 in CD28 (nič) T pri vnetnih boleznih. Imunologija 2015, 146, 185–193. [CrossRef]

28. Simons, KH; de Jong, A.; Jukema, JW; de Vries, MR; Arens, R.; Quax, kostimulacija in sočasna inhibicija celic PHA T pri kardiovaskularnih boleznih: dvorezen meč. Nat. Rev. Cardiol. 2019, 16, 325–343. [CrossRef]

29. Xu, A.; Liu, Y.; Chen, W.; Wang, J.; Xue, Y.; Huang, F.; Rong, L.; Lin, J.; Liu, D.; Yan, M.; et al. TGF- -inducirane regulatorne celice T neposredno zavirajo odzive celic B prek necitotoksičnega mehanizma. J. Immunol. 2016, 196, 3631–3641. [CrossRef]

30. Rohm, I.; Atiskova, Y.; Drobnik, S.; Fritzenwanger, M.; Kretzschmar, D.; Pistulli, R.; Zanow, J.; Krönert, T.; Mall, G.; Figulla, HR; et al. Zmanjšane regulativne celice T pri ranljivih aterosklerotičnih lezijah: neravnovesje med pro- in protivnetnimi celicami pri aterosklerozi. Mediat. vnetje. 2015, 2015, 364710. [CrossRef]

31. Ou, HX; Guo, BB; Liu, Q.; Li, YK; Yang, Z.; Feng, WJ; Mo, ZC Regulativne T celice kot nova terapevtska tarča za aterosklerozo. Acta Pharm. greh 2018, 39, 1249–1258. [CrossRef] 32. Li, F.; Guo, X.; Chen, SY Funkcija in terapevtski potencial mezenhimskih matičnih celic pri aterosklerozi. Spredaj. Cardiovasc. Med. 2017, 4,

32. [CrossRef] [PubMed]

33. Foks, AC; Lichtman, AH; Kuiper, J. Zdravljenje ateroskleroze z regulatornimi T celicami. Arter. Thromb. Vasc. Biol. 2015, 35, 280–287. [CrossRef]

34. Bayati, F.; Mohammadi, M.; Valadi, M.; Jamshidi, S.; Foma, AM; Sharif-Paghaleh, E. Terapevtski potencial regulatornih celic T: izzivi in ​​priložnosti. Spredaj. Immunol. 2021, 11, 585819. [CrossRef]

35. Tse, K.; Tse, H.; Sidney, J.; Sette, A.; Ley, K. T celice pri aterosklerozi. Int. Immunol. 2013, 25, 615–622. [CrossRef] [PubMed]

36. Wu, L.; Van Kaer, L. T celice naravne ubijalke v zdravju in bolezni. Spredaj. Biosci. 2011, 3, 236–251. [CrossRef]

37. Kott, KA; Vernon, ST; Hansen, T.; de Dreu, M.; Das, SK; Powell, J.; Fazekas de St Groth, B.; Di Bartolo, BA; McGuire, HM; Figtree, GA Enocelično imunsko profiliranje pri koronarni arterijski bolezni: Vloga najsodobnejše imunofenotipizacije z masno citometrijo pri diagnozi ateroskleroze. J. Am. Srce izr. 2020, 9, e017759. [CrossRef]

38. Riazi Rad, F.; Ajdary, S.; Omranipour, R.; Alimohammadian, MH; Hassan, ZM Primerjalna analiza CD4 plus in CD8 plus T celic v tumorskih tkivih, bezgavkah in periferni krvi bolnic z rakom dojke. Iran. Biomed. J. 2015, 19, 35–44. [CrossRef]

39. Rattik, S.; Engelbertsen, D.; Wigren, M.; Ljungcrantz, I.; Östling, G.; Persson, M.; Nordin Fredrikson, G.; Bengtsson, E.; Nilsson, J.; Björkbacka, H. Povišane krožne T-celice efektorskega spomina, vendar podobne ravni regulativnih T-celic pri bolnikih z diabetesom mellitusom tipa 2 in kardiovaskularnimi boleznimi. Diabetes Vasc. Dis. Res. 2019, 16, 270–280. [CrossRef]

40. Gencer, S.; Evans, BR; van der Vorst, EPC; Döring, Y.; Weber, C. Vnetni kemokini pri aterosklerozi. Celice 2021, 10, 226. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com