Usmerjanje proti vnetjem, ki spodbujajo raka – ali so protivnetne terapije postale stare? 1. del

Povzetek

Imunski sistem ima ključno vlogo pri razvoju in zdravljenju raka. Medtem ko lahko adaptivna imunost prepreči ali omeji raka z imunskim nadzorom, prirojena imunost in vnetje pogosto spodbujata tumorigenezo in maligno napredovanje nastajajočega raka. V zadnjem desetletju smo bili priča prenosu znanja, pridobljenega iz predkliničnih študij protitumorske imunosti, v klinično učinkovite, odobrene imunoterapije za raka.

Nasprotno pa še vedno čakamo na uspešno izvajanje zdravljenj, ki ciljajo na vnetje, povezano z rakom. Protivnetna sredstva lahko ne le preprečijo ali odložijo nastanek raka, ampak tudi izboljšajo učinkovitost običajnih terapevtikov in imunoterapij naslednje generacije. Tukaj pregledujemo trenutni klinični napredek in eksperimentalne ugotovitve, ki podpirajo uporabnost protivnetnega pristopa k zdravljenju solidnih malignomov. Pridobivanje boljšega mehanističnega razumevanja načina delovanja protivnetnih sredstev in oblikovanje učinkovitejših kombinacij zdravljenja bi pospešilo klinično uporabo tega terapevtskega pristopa.

Obstaja tesna povezava med protivnetnim delovanjem in imunostjo. Glavna naloga imunskega sistema je zaščititi telo pred vdorom tujih patogenov in škodljivih snovi. Protivnetje je odzivna metoda imunskega sistema. V primeru okužbe ali poškodbe imunski sistem sprosti vrsto vnetnih dejavnikov, ki sprožijo vnetni odziv za boj proti patogenu ali škodljivi snovi. Ta vnetni odziv ubije patogene in odstrani škodljiv material, lahko pa povzroči tudi vnetno poškodbo tkiv.

Običajno se imunski sistem in vnetni odziv umirita sama od sebe, ko je delo opravljeno. Vendar pa je lahko v nekaterih primerih vnetni odziv hiperaktiviran ali kroničen, kar vodi v kronično vnetje in oslabljeno imunsko delovanje. Zato je ohranjanje normalnega delovanja imunskega sistema in ravnovesja protivnetnega odziva zelo pomembno za človekovo zdravje. Nekatere študije so pokazale, da lahko z ohranjanjem zdravega življenjskega sloga, vključno s prehrano, telesno vadbo in dobrim spanjem, izboljšate delovanje imunskega sistema in uravnavate vnetni odziv ter s tem povečate sposobnost telesa, da se upre boleznim. Zato moramo posebno pozornost posvetiti izboljšanju imunosti. Cistanche lahko poveča imunost, polisaharidi v mesu pa lahko uravnavajo imunski odziv človeškega imunskega sistema, izboljšajo stresno sposobnost imunskih celic in povečajo baktericidni učinek imunskih celic.

Koristi Click cistanche tubulosa

Vnetje je del prirojenega imunskega odziva na signale nevarnosti, poškodbe tkiva in/ali okužbo. Prehodno in pravilno zaključeno vnetje je koristno, kronično vnetje pa poveča tveganje za raka1. Številni okoljski dejavniki, vključno z rakotvornimi mikrobi, onesnaževali, tkivom škodljivim sevanjem, tobačnim dimom, izpušnimi plini dizelskega goriva, trdnimi delci in prehranskimi dejavniki, lahko povzročijo kronično vnetje več organskih sistemov, zlasti tistih, ki so izpostavljeni zunanjemu okolju.

Če kronični vnetni odzivi ostanejo nerešeni, lahko povzročijo promocijo tumorja1. Vnetje, povezano s tumorjem, ki vključuje zapletene interakcije med epitelnimi in stromalnimi celicami, lahko v nekaterih primerih vodi do epigenetskih sprememb, ki spodbujajo maligno napredovanje in celo sprožijo tumorigenezo.

Na splošno pa kronično vnetje povzroči nastajanje rastnih faktorjev, ki podpirajo razvoj na novo nastalih tumorjev in povzročajo, da se obnašajo kot "rane, ki se ne celijo"2. Kemopreventivne strategije za zmanjševanje vnetja, ki zavirajo začetek ali širjenje vztrajnega vnetja, lahko torej preprečijo ali odložijo nastanek raka3. Poročali so, da antiinfektivi, nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) in druga pogosto uporabljena zdravila, ki lahko zmanjšajo vnetje, kot so statini in metformin, zmanjšajo tveganje za raka in pojavnost raka4-8.

Mehanizmi, intrinzični rakavim celicam ali s terapijo izzvani mehanizmi, vključno s presnovnimi spremembami, celičnim stresom in celično smrtjo, prav tako predstavljajo pomembne vire vnetja, povezanega s tumorjem1. Stalna proizvodnja različnih citokinov, kemokinov in rastnih faktorjev znotraj tumorskega mikrookolja (TME) podpira proliferacijo rakavih celic, evolucijo in preživetje ter vaskularizacijo tumorja in imunsko disregulacijo, kar vse prispeva k napredovanju tumorja, invaziji, metastazam in odpornosti na terapijo. Tako je uporaba protivnetnih sredstev, bodisi samih ali v kombinaciji s citotoksičnimi sredstvi in ​​ciljnimi terapijami, privlačna strategija za zdravljenje raka, ki ga povzroča vnetje. Ta pristop je učinkovit pri različnih živalskih modelih9-11, čeprav zapletenost in plastičnost človeških rakov in njihovega ekosistema predstavljata velike ovire, ki jih je treba premagati, da bo protivnetno zdravljenje resnično uspešno.

Na primer, zaviranje vnetja večinoma upočasni rast tumorja, namesto da bi uničilo rakave celice, zato ga je treba kombinirati s citotoksičnimi zdravili, specifičnimi za raka, da bi tumorje popolnoma izkoreninili. Poleg tega lahko zaradi izčrpanja splošnih dejavnikov preživetja protivnetna zdravila povzročijo stranske učinke na nekanceroznih tkivih, kar lahko posledično povzroči ne le remodeliranje TME in odpornost na terapijo, temveč tudi povečano občutljivost nemalignih celic. na nespecifično citotoksičnost, ki lahko vodi do toksičnosti12,13.

V zadnjem desetletju smo bili priča razcvetu učinkovitih zdravljenj, ki temeljijo na aktivaciji protitumorskih imunskih odzivov, na primer z uporabo zaviralcev imunske kontrolne točke (ICI) ali gensko spremenjenih celic T14. Takšne imunoterapije povzročijo trajne odzive pri podskupini bolnikov; vendar se primarna ali pridobljena odpornost na terapijo pojavi pri veliki večini bolnikov.

V mnogih primerih je odpornost na imunoterapijo mogoče pripisati prisotnosti provnetnega in imunosupresivnega TME15 (OKVIR 1). V tem kontekstu lahko protivnetna zdravila, ki ciljajo na imunosupresivne celice ali citokine, povzročijo, da je rak bolj dovzeten za imunsko posredovano zavrnitev. Poleg tega lahko, podobno kot pri zdravljenju avtoimunskih bolezni, selektivno ciljanje na ključne dejavnike vnetja, povzročenega z imunoterapijo, poveča razmerje med odzivom in toksičnostjo in s tem izboljša terapevtske rezultate. Posledično se lahko kombinacija protivnetne terapije z imunoterapijo razvije v uspešen pristop za izogibanje oviram, povezanim s trenutnimi načini zdravljenja.

Kot kanonični znak raka16 vnetje vpliva na vse stopnje razvoja in zdravljenja raka. Osrednji vnetni mediatorji, ki uravnavajo rakavo avtonomno znotrajcelično modulacijo in medcelično komunikacijo znotraj TME, so bili zajeti v več pregledih1, 17-21. Tu se opiramo na napredek, ki poudarja uporabo protivnetnih sredstev za preprečevanje in/ali zdravljenje solidnih malignomov, bodisi v izolaciji bodisi v kombinaciji z drugimi terapevtskimi načini.

Namesto da bi pregledali vse z rakom povezane vnetne lastnosti in mediatorje, razpravljamo o tem, za kaj verjamemo, da so posebne priložnosti in nevarnosti za protivnetne pristope. Antiangiogena sredstva in multi-kinazni inhibitorji, od katerih nekateri delujejo protivnetno, že zasedajo dobro uveljavljena mesta v orožju proti raku in ne bodo vključeni v ta pregled.

Protivnetno zdravljenje raka

Protiinfekcijska sredstva

Številne nalezljive bolezni, ki povzročijo kronično vnetje, so verodostojno povezane z nastankom raka2. V skladu s tem imajo sredstva proti okužbam pomembno vlogo pri zmanjševanju bremena raka, povezanih z vnetjem (slika 1).

Protivirusne terapije.

Trenutno ostajajo okužbe z virusom hepatitisa B (HBV) ali virusom hepatitisa C (HCV) glavni vzroki za hepatocelularni karcinom (HCC)5. Poleg neposrednih onkogenih učinkov22 lahko okužbe s HBV ali HCV povzročijo vnetje, ki spodbuja raka. Cepljenje proti HBV je znatno zmanjšalo globalno breme HCC in to še naprej zmanjšuje; podatki iz populacijske študije kažejo, da je incidenca HCC v cepljenih kohortah za 75 odstotkov manjša kot v necepljenih kohortah23.

Ocenjuje se, da za okužene posameznike terapije na osnovi interferona, nukleozidnih ali nukleotidnih analogov in protivirusnih učinkovin z neposrednim delovanjem, ki zavirajo replikacijo HBV ali HCV in/ali spodbujajo njuno imunsko posredovano očistek, zmanjšajo tveganje za HCC za 50–80 odstotkov. 5. Protivirusno zdravljenje je učinkovito tudi pri zmanjševanju ponovitve bolezni in izboljšanju rezultatov pooperativnega preživetja pri bolnikih s HCC24-26.

Vendar samo kurativno protivirusno zdravljenje okužbe s HBV ali HCV ne zadošča za popolno preprečitev pojava ali ponovitve HCC, verjetno zaradi prisotnosti ciroze, sladkorne bolezni, čezmernega uživanja alkohola, okvarjenega delovanja jeter ali drugih značilnosti bolnika (kot so starost, spol, življenjski slog). in drugi)27-30.

Similarly, >90 odstotkov raka materničnega vratu je mogoče pripisati okužbi s humanim papiloma virusom (HPV) tipov 16, 18, 31, 33, 45, 52 ali 58 (REF.31). Rezultati mednarodnih randomiziranih kontroliranih preskušanj (RCT) so pokazali znatno učinkovitost cepiv proti HPV proti predrakavim lezijam materničnega vratu (cervikalna intraepitelna neoplazija stopnje 2 plus).

Po obsežni metaanalizi, o kateri so poročali leta 2019 (REF.32), 5–9-letno cepljenje med prebivalci ni le zmanjšalo razširjenost okužbe s HPV, ampak tudi zmanjšalo razširjenost cervikalne intraepitelijske neoplazije stopnje 2 plus za 51 odstotkov. pri pregledanih dekletih, starih 15–19 let, in za 31 odstotkov pri ženskah, starih 20–24 let.

Pred kratkim so rezultati nacionalne študije na Švedskem pokazali, da se je kumulativna incidenca raka materničnega vratu zmanjšala s 94 primerov na 100000 pri ženskah, ki niso bile cepljene, na 47 primerov na 100000 pri ženskah. cepljeni s štirivalentnim cepivom proti HPV (proti tipom HPV 6, 11, 16 in 18) v starosti 10–30 let33. Zato je bilo cepljenje proti HPV uvedeno za profilakso raka materničnega vratu v več starostnih skupinah v različnih državah. Visoka stopnja precepljenosti prebivalstva bi verjetno povzročila odpravo raka materničnega vratu6, čeprav še vedno manjkajo specifična protivirusna zdravila za zdravljenje ugotovljenih okužb s HPV.

Virus Epstein-Barr (EBV), prvi tumorski virus, identificiran pri ljudeh, je povezan z rakom želodca, rakom nazofarinksa in limfomom34. Vendar pa trenutno ni na voljo odobrenih terapij za preprečevanje ali zdravljenje okužbe z EBV, kljub intenzivnim raziskovalnim prizadevanjem.

Antibakterijske terapije.

Helicobacter pylori, bakterija, ki jo nosi približno 50 odstotkov svetovnega prebivalstva, je najmočnejši dejavnik tveganja za raka želodca, zato jo je WHO označila kot rakotvorno snov I. razreda35. Podatki iz RCT kažejo, da izkoreninjenje H. pylori z antibiotiki širokega spektra ne preprečuje le raka želodca pri posameznikih z asimptomatsko okužbo ali tistih brez predrakavih lezij, ampak tudi zniža stopnje razvoja metakronega raka želodca pri bolnikih z zgodnjim stadijem raka želodca ali visoko stopnjo raka želodca. adenoma stopnje35-37.

Among >2,250 residents of a high-risk region for gastric cancer in China, 2 weeks of H. pylori treatment resulted in early reductions in gastric cancer incidence and mortality that persisted beyond >22 let38.

Ugotovljeno je bilo, da komenzalne bakterije, kot je Fusobacterium nucleatum, povečujejo tveganje za razvoj kolorektalnega raka (CRC) in spodbujajo napredovanje te bolezni39-42. Poleg tega so študije računalniške bioinformatike identificirale genetske podpise mikrobov v krvi ali tumorskih tkivih, ki so razlikovali bolnike z različnimi vrstami raka od posameznikov brez raka; ti podpisi zagotavljajo visoko ločljivo pokrajino mikrobov, povezanih z rakom43. Vendar so potrebne nadaljnje študije, da bi ugotovili, ali te bakterije povzročajo vnetje, ki spodbuja raka.

Protitumorski učinki antibiotikov širokega spektra so bili dokazani na živalskih modelih, zlasti na modelih raka prebavil41,44,45; vendar pa so trenutno pomanjkanje vrstno specifičnih antibiotikov in škodljive posledice komenzalne disbioze omejile terapevtski potencial mikrobne modulacije pri bolnikih z rakom46. Prihodnji pristop bi lahko vključeval uporabo vrstno specifičnih bakteriofagov za selektivno odstranjevanje rakotvornih bakterij ali bakterij, ki spodbujajo tumorje47. Razmisliti bi lahko tudi o cepljenju proti specifičnim mikrobom, ki spodbujajo raka, vendar so protibakterijska cepiva redka in so bila večinoma neučinkovita.

Zdravljenje proti glivicam.

Glivične okužbe so povezane s ploščatoceličnim karcinomom požiralnika (ESCC) tako pri bolnikih z avtoimunsko poliendokrinopatijo-kandidozo-ektodermalno distrofijo, ki imajo povečano dovzetnost za kronične glivične okužbe kot pri posameznikih brez avtoimunske bolezni48. Te ugotovitve kažejo, da bi lahko protiglivično zdravljenje uporabili za zmanjšanje incidence ESCC; dejansko je imela taka terapija učinke proti raku pri mišjem modelu ESCC48, povezanega s kandidozo in ektodermalno distrofijo, avtoimunske poliendokrinopatije.

Nesteroidna protivnetna zdravila

Nesteroidna protivnetna zdravila se pogosto uporabljajo kot antipiretiki, analgetiki ali sredstva proti trombocitom (zaviralci agregacije trombocitov) za profilakso kardiovaskularnih bolezni (KVB), ki delujejo z zaviranjem aktivnosti ciklooksigenaze (COX). Eden takšnih nesteroidnih protivnetnih zdravil, aspirin, je bil opredeljen kot širokospektralno preventivno sredstvo proti raku na podlagi podatkov iz kliničnih in epidemioloških študij24 (slika 1). Od leta 2015 delovna skupina ZDA za preventivne storitve priporoča rutinsko uporabo aspirina za preprečevanje CRC pri posameznikih, starih 50–59 let, ki imajo visoko tveganje za KVB in nizko tveganje za krvavitev49. Sistematični pregled in metaanaliza opazovalnih študij o uporabi aspirina in raku prebavnega trakta, objavljenih do marca 2019, sta razkrila, da imajo redni uporabniki 27 odstotkov manjše tveganje za CRC (v 45 študijah), 33 odstotkov manjše tveganje za ESCC (13 študij). , 39 odstotkov manjše tveganje za adenokarcinom požiralnika in želodčne kardije (10 študij), 36 odstotkov manjše tveganje za raka na želodcu (14 študij), 38 odstotkov manjše tveganje za hepatobiliarnega raka (5 študij) in 22 odstotkov manjše tveganje raka trebušne slinavke (15 študij) kot neuporabniki7.

Vendar pa v drugih prospektivnih študijah velike kohorte redna uporaba aspirina ni bila povezana s statistično značilnim zmanjšanjem tveganja za raka trebušne slinavke, razen pri posameznikih s sladkorno boleznijo ali višjimi izhodiščnimi stopnjami sistemskega vnetja50. Kljub temu je zaradi protivnetnih lastnosti aspirina učinkovita kemoprevencija za tiste s povečanim tveganjem za raka, povezanega z vnetjem. V dveh opazovalnih kohortnih študijah po vsej državi pri bolnikih s kroničnim virusnim hepatitisom na Švedskem ali Tajvanu51,52 je dolgotrajna uporaba nizkih odmerkov aspirina (manj kot ali enako 160 oziroma manj kot ali enako 100 mg na dan za večjo kot ali enako 90 dni) zmanjšalo tveganje za HCC za 31 oziroma 29 odstotkov, ne da bi povečalo tveganje za krvavitev iz prebavil. Zdi se, da aspirin koristi tudi bolnikom s tveganjem za dedno rakavo obolenje: v dvojno slepem RCT so imeli bolniki z Lynchovim sindromom, ki so bili zdravljeni z aspirinom, 37 odstotkov manjše tveganje za razvoj CRC v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo53.

Analiza podatkov iz dveh velikih kohortnih prospektivnih opazovalnih študij, opravljenih v ZDA, je pokazala, da je redna uporaba aspirina vsaj 6 let zmanjšala skupno incidenco raka prebavil za 15 odstotkov in CRC za 19 odstotkov, vendar ni vplivala na dojke. pojavnost raka prostate ali pljučnega raka54. Poleg tega so združeni rezultati RCT v okviru profilakse srčno-žilnih bolezni (8 primernih preskušanj, ki so zajela 25.570 bolnikov in 674 smrti zaradi raka) pokazali, da je vsakodnevna uporaba aspirina ublažila oddaljene metastaze in smrt zaradi nekaterih vrst raka, zlasti adenokarcinomov (zlasti tistih, ki ob diagnozi niso bili metastatski). )55.

Importantly, the post-diagnosis administration of aspirin is sufficient to reduce overall gastrointestinal or oesophageal cancer mortality56. The survival benefit from post-diagnosis aspirin use specifically in patients with CRC was greater among those with PIK3CA-mutant and COX2-positive tumours57 or among those with low tumoural levels of PD-L1 (REF.58). The ongoing Add-Aspirin trial (ISRCTN74358648) is evaluating the effect of aspirin use after primary radical therapy for gastroesophageal, colorectal, breast or prostate cancer on disease recurrence and survival outcomes, with a predefined feasibility analysis revealing that this adjuvant therapy approach is well tolerated with a low incidence of toxicities (0.5% grade 3 and no upper gastrointestinal bleeding of any grade)59. However, a cautionary note comes from the ASPREE study; in this placebo-controlled RCT, low-dose aspirin (100 mg daily) was associated with increases in bleeding risk, in the incidence of cancers diagnosed with metastasis and, correspondingly, in cancer mortality in older adults (>65 let) brez KVB, demence ali telesne okvare60-62

Celekoksib in rofekoksib, dva selektivna zaviralca COX2, sta se izkazala za učinkovita pri profilaksi kolorektalnih adenomov (ali adenomatoznih polipov), vendar ju rutinsko ne priporočamo za takšne indikacije zaradi resnega tveganja za KVB63-65. Randomizirano preskušanje faze II je pokazalo, da dodatek celekoksiba h kemoradioterapiji ni zagotovil koristi glede celokupnega preživetja (OS) ali preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) pri bolnikih z nedrobnoceličnim pljučnim rakom III. V preskušanju, ki je vključevalo bolnike s CRC, predoperativno zdravljenje s celekoksibom ni izboljšalo odzivov na neoadjuvantno imunoterapijo z anti-PD-1 in protitelesi proti CTLA467, čeprav rezultati predklinične študije kažejo, da zaviranje prostaglandina E2 (PGE2) sinteza (na primer z genetsko ablacijo izražanja COX) lahko premaga imunsko utajo pri nekaterih mišjih modelih raka68.

Terapevtsko pomembno je, da je intraoperativno dajanje ketorolaka, zaviralca tako COX1 kot COX2, zmanjšalo pogostost oddaljenih ponovitev bolezni pri bolnicah z rakom dojke, zlasti pri tistih s povišanim ITM (več kot ali enako 25 kg/m2) 69 Uporaba drugih nesteroidnih protivnetnih zdravil, ki niso aspirin, kot je ibuprofen, je prav tako povezana z zmanjšanim tveganjem za CRC, vendar so nadaljnje preiskave njihove splošne terapevtske vrednosti pri preprečevanju in/ali zdravljenju raka upravičene70.

Zdravila za zniževanje lipidov

Visoke serumske ravni LDL, beljakovinskega kompleksa, ki je obremenjen s holesterolom, lahko povzročijo škodljivo vnetje. Statini so zaviralci {{0}}hidroksi-3-metilglutaril-koencima A (HMG-CoA) reduktaze, ki blokirajo biosintezo holesterola in se profilaktično uporabljajo za zdravljenje KVB. Statini imajo tudi slabo razumljene protivnetne lastnosti, ki so pomembne za njihovo zaščitno delovanje proti KVB in o njih niso poročali za druga zdravila za zniževanje holesterola71. Zgodnja opažanja povezave med uporabo statina in tveganjem za CRC so izhajala iz randomiziranih kontroliranih študij v okviru CVD71. V študiji Molecular Epidemiology of CRC, ki temelji na populaciji primerov in nadzora72, je bila uporaba statinov vsaj 5 let po lastnih poročilih pomembno povezana z manjšim tveganjem za CRC (ALI 0.50, 95-odstotni IZ 0.40–0.63), tudi po prilagoditvi glede na prisotnost ali odsotnost hiperholesterolemije in uporabe nesteroidnih protivnetnih zdravil, med drugimi dejavniki (ALI 0,53, 95-odstotni IZ 0,38– 0,74). Retrospektivna kohortna študija je pokazala, da bi lahko predhodna uporaba statinov zmanjšala incidenco CRC po kolonoskopiji 73. Vendar pa rezultati metaanaliz RCT in drugih kohortnih študij kažejo le skromne zaščitne učinke statinov na CRC74-76.

V kohorti 7657 bolnikov z na novo diagnosticiranim CRC je bila uporaba statinov po diagnozi povezana z zmanjšano umrljivostjo zaradi raka (popolnoma prilagojen HR 0).71, 95-odstotni IZ 0.61–{{9 }}.84)77. Kljub temu, ko so bile upoštevane dodatne spremenljivke, ki povzročajo zmedo, niti populacijske kohortne študije niti zbirka podatkov o nadzoru, epidemiologiji in končnih rezultatih (SEER)–Medicare niso zagotovile dokazov, ki podpirajo izboljšano preživetje, specifično za raka, med uporabniki statinov78,79.

Podobno kot pri drugih pristopih k kemopreprečevanju HCC so pri bolnikih z virusnim hepatitisom, sladkorno boleznijo ali jetrno cirozo opazili močan koristen učinek uporabe statina, pri splošni populaciji pa ni bil opažen statistično pomemben učinek80-87. Opozoriti je treba, da so bile koristi, povezane s statini, večje pri azijskih populacijah kot pri zahodnih populacijah. Opazovalne študije in klinična preskušanja so tudi pokazala, da bi lahko statini ščitili pred rakom želodca, povezanim s H. pylori, tako pri azijskih kot zahodnih prebivalcih88. Za nadaljnjo validacijo kemopreventivnega delovanja statinov so potrebne dobro zasnovane, prospektivne, multicentrične študije.

Metformin

Sladkorna bolezen tipa 2 (T2DM) je bila povezana s povečano pojavnostjo in umrljivostjo zaradi številnih vrst raka, vključno z rakom debelega črevesa in danke, trebušne slinavke, hepatobiliarnega raka, raka dojke in endometrija89. Metformin je peroralni bigvanid, ki se uporablja za prvo linijo zdravljenja T2DM. Podatki iz epidemioloških študij in metaanaliz so pokazali povezavo med uporabo metformina in zmanjšano incidenco raka trebušne slinavke, hepatocelularnega raka, pljučnega raka, kolorektalnega raka in raka dojke pri bolnikih s T2DM89. Omeniti velja, da je sistematični pregled, ki je zajel 10 študij, ki so vključevale skupaj 334.307 bolnikov s T2DM, pokazal, da je bila uporaba metformina povezana s 50-odstotnim manjšim tveganjem za HCC90-92. Natančneje, to povezavo so opazili v metaanalizi opazovalnih študij (n=8) po prilagoditvi za morebitne moteče dejavnike, kot je uporaba drugih antidiabetičnih zdravil; vendar pa dokazi še vedno niso dovolj trdni, da bi priporočali kemoprevencijo z metforminom pri bolnikih z velikim tveganjem za HCC90-92. Zato so potrebna dodatna prospektivna preskušanja ali opazovalne študije, ki ocenjujejo sposobnost metformina za zmanjšanje tveganja za HCC.

Rezultati multicentričnega, dvojno slepega, s placebom nadzorovanega preskušanja faze III, ki je vključevalo 151 bolnikov brez sladkorne bolezni, ki so imeli pred tem endoskopsko resekcijo enega ali več kolorektalnih adenomov ali polipov, podpirajo potencialno vlogo metformina pri preprečevanju CRC93. V tej skupini je zdravljenje z nizkim odmerkom metformina (25 0 mg na dan) povzročilo bistveno nižjo incidenco metakronih polipov (RR 0.67, 95-odstotni IZ 0.47 –0.97) ali adenomi (RR 0.60, 95-odstotni IZ 0,40–0,92)93.

Glede na nizke stroške in dober varnostni profil (najresnejši zaplet je laktacidoza, z incidenco približno 3–10 primerov na 100 000 oseb-let)94 so metformin obsežno preučevali kot možno terapevtsko in kemopreventivno sredstvo pri različnih oblikah raka95 (slika 1). Delovanje metformina proti raku se ocenjuje v številnih tekočih preskušanjih faze II in III (dodatna tabela 1).

Na primer, kombinirano uporabo metformina in nizkih odmerkov aspirina preiskujejo za terciarno preventivo (da bi se izognili ponovitvi bolezni) po resekciji CRC stopnje I–III (NCT03047837) 96. Spodbudno je, da v odprti študiji faze II pri bolnikih z napredovalim stadijem nedrobnoceličnega pljučnega raka z mutacijo EGFR97 je dodatek metformina k terapiji z zaviralci tirozin-kinaze EGFR pomembno podaljšal PFS (mediana 13,1 meseca v primerjavi z 9,9 meseca samo z zaviralci tirozin-kinaze EGFR; P {{14} },03) in OS (mediana 31,7 meseca v primerjavi s 17,5 meseca; P=0,02).

Ciljna protivnetna sredstva

IL-1 antagonisti.

V dvojno slepem, s placebom nadzorovanem preskušanju III. faze CANTOS, katerega glavni cilj je bilo raziskati učinkovitost kanakinumaba protiteles proti IL-1 pri preprečevanju ponavljajočih se KVB, je bilo ugotovljeno, da ima to protivnetno zdravljenje nepričakovano delovanje pri preprečevanju pljučnega raka98. Študija CANTOS je vključevala 10.061 bolnikov, ki so imeli aterosklerozo, predhodni miokardni infarkt in visoko serumsko raven visoko občutljivega C-reaktivnega proteina (CRP; več kot ali enako 2 mg/l), vendar brez predhodno diagnosticiran rak. Treba je omeniti, da je zdravljenje s kanakinumabom povzročilo od odmerka odvisno zmanjšanje ravni CRP in IL-6 v obtoku. Pri medianem trajanju spremljanja 3,7 leta je bil kanakinumab (300 mg subkutano vsake 3 mesece) povezan s 67-odstotnim zmanjšanjem incidence pljučnega raka (P < 0,0001), pri čemer so 39-odstotno zmanjšanje opazili tudi pri odmerjanju 150 mg (P =0.034), kot tudi s 77-odstotnim zmanjšanjem umrljivosti zaradi pljučnega raka (P=0.0002) v primerjavi s placebom. Vendar so se smrtne okužbe ali sepsa pojavile pogosteje pri kanakinumabu kot pri placebu, kar zahteva previdnost. Nadaljnja preskušanja, posebej zasnovana za oceno učinkovitosti kanakinumaba pri preprečevanju in zdravljenju raka, so v teku (dodatna tabela 1).

Prvo v razredu monoklonsko protitelo proti IL-1 MABp1 je bilo razvito za usmerjanje sistemskega vnetja pri raku. Podatki iz preskušanj I. in III. -odzivni solidni tumorji v napredovalem stadiju99,100. Raziskovalci preskušanja faze III tega zdravila99,100, ki je posebej vključevalo bolnike s CRC, neodzivnim na oksaliplatin in irinotekan, so ugotovili, da MABp1 predstavlja nov standard pri zdravljenju CRC v napredovalem stadiju.

Blokada poti TNF.

Zdravila na osnovi monoklonskih protiteles, ki ciljajo na TNF (infliksimab) ali njegov receptor (etanercept), so prav tako testirali glede prenašanja in biološke aktivnosti pri bolnikih z napredovalim stadijem raka; opaženi terapevtski učinki so bili skromni, čeprav bi lahko blokada signalizacije TNF prispevala k stabilizaciji bolezni101-105. ICI so običajno povezani z imunsko povezanimi neželenimi dogodki (irAE), kot je zmeren do hud kolitis106. Infliksimab so priporočali za zdravljenje irAE, ki so neodzivni na glukokortikoide107. Poleg tega je zdravljenje melanoma v napredovalem stadiju z infliksimabom ali certolizumabom (drugim zdravilom proti TNF na osnovi monoklonskih protiteles), ki se daje sočasno s protitelesom proti CTLA4 ipilimumabom in protitelesom proti PD-1 nivolumabom. trenutno ocenjujejo v preskušanju faze Ib (NCT03293784). Predvsem zdravljenje proti TNF morda ne bo izvedljivo pri bolnikih s hepatitisom glede na nepogrešljivo vlogo signalizacije TNF-TNFR1 pri regeneraciji jeter108.

Sredstva proti IL-6.

IL-6 je eden najpomembnejših citokinov, ki premostijo vnetje, ki spodbuja raka, in imunosupresijo109. Zdravila proti IL-6, ki se redno uporabljajo pri zdravljenju avtoimunskih stanj, so bila preizkušena v aplikacijah proti raku. V več fazah kliničnih preskušanj I–II pa je bil klinični odziv na protitelesa proti IL-6R tocilizumab ali protitelesa proti IL-6 kanakinumab in siltuksimab slab pri bolnikih s prostato, pljučni rak ali rak dojke, multipli mielom ali z rakom povezana kaheksija (prej pregledano 109,110). Tako ima lahko monoterapija z zdravili, ki ciljajo na IL-6, omejeno delovanje proti solidnim tumorjem pri nestratificiranih bolnikih, čeprav je terapija proti IL-6 učinkovita pri odpravljanju irAE, ki jih povzroča imunoterapija111. Zlasti je bil tocilizumab odobren za zdravljenje sindroma sproščanja citokinov (CRS), povezanega s T-celično terapijo s himernim antigenskim receptorjem (CAR)112.

Zaviranje signalizacije TGF.

Terapije, usmerjene na transformacijski rastni faktor (TGF), so bile obravnavane tudi pri zdravljenju raka. Galunisertib, nizkomolekularni zaviralec kinaze TGF R1, se je izkazal za varnega pri bolnikih z različnimi vrstami raka113. Pri uporabi v kombinaciji z gemcitabinom pri bolnikih z neresektabilnim duktalnim adenokarcinomom trebušne slinavke (PDAC) ali s sorafenibom pri bolnikih z napredovalim stadijem HCC je imel alisertib skromno terapevtsko delovanje114,115. V pričakovanju rezultatov preskušanj z uporabo alisertiba so bili razviti močnejši in bolj specifični zaviralci TGF R1 z majhnimi molekulami, ki se preizkušajo v kombinaciji s kemoterapijo ali nastajajočimi načini imunoterapije (dodatna tabela 1). Poleg tega se izoformno specifična protitelesa proti TGF, pan-TGF ali dvofunkcionalna protitelesa proti PD-L1-TGF R2 testirajo v preskušanjih I. faze za različne indikacije proti raku116.

Usmerjanje na citokine, ki posredujejo TAM in MDSC.

Protitelesa ali drugi antagonisti, ki ciljajo na receptor faktorja 1 (CSF1R), receptor CC-kemokina 2 (CCR2) ali CCR5, ki lahko izčrpajo s tumorjem povezane makrofage (TAM) ali kako drugače odpravijo njihove imunosupresivne vnetne aktivnosti, so varna in sprejemljiva. v preskušanjih faze I117-120. Čeprav protitelesa proti CSF1R niso imela močnega delovanja proti raku niti sama niti v kombinaciji s kemoterapijo117,118, je antagonizem CCR2 (REF.119) in CCR5 (REF.120) povzročil objektivne klinične odzive pri bolnikih z napredovalim stadijem PDAC ali CRC, oz. Zaradi njihovega imunomodulatornega potenciala se ta sredstva, usmerjena na TAM, raziskujejo tudi za morebitno sinergijo z ICIs121.

CXC-kemokinski receptor 1 (CXCR1) in antagonist CXCR2 SX-682, ki je bil zasnovan za motenje prometa mieloidnih supresorskih celic (MDSC) v tumorje, se preizkuša v kombinaciji s pembrolizumabom (anti-PD). -1 protitelesa) v preskušanju faze I/II, ki vključuje bolnike z metastatskim melanomom (NCT03161431). Poleg tega podatki iz preskušanja COMBAT (NCT02826486) kažejo, da antagonist CXCR4 BL-8040 izčrpa MDSC in poveča tumorsko infiltracijo celic CD8 in T, z dokazi, ki tudi kažejo, da bi to sredstvo lahko sodelovalo s pembrolizumabom za izboljšanje protitumorskih imunskih odzivov in učinkovitost kemoterapije pri bolnikih s PDAC122.

Naravna protivnetna dopolnila

Poleg zgoraj omenjenih zdravil lahko tudi nekatere naravne spojine pomagajo pri obvladovanju vnetja in raka. Kot antioksidant in protivnetno prehransko dopolnilo so vitamin C obsežno raziskovali glede morebitnih protirakavih učinkov. Vendar pa sodobni podatki kažejo, da lahko farmakološki vitamin C poveča citotoksičnost in terapevtsko občutljivost rakavih celic le, če se daje intravensko v visokih odmerkih in da deluje proti raku predvsem prek prooksidativne in ne antioksidativne aktivnosti123.

Vitamin D lahko uravnava imunski sistem gostitelja, da okrepi imunske odzive in zmanjša škodljive vnetne reakcije124. Rezultati več prospektivnih opazovalnih študij kažejo, da so plazemske ravni glavne oblike vitamina D v obtoku, 25-hidroksivitamina D, obratno povezane s tveganjem za CRC in raka prostate125-127. Ravni vitamina D pred zdravljenjem so bile povezane tudi s PFS in OS pri bolnikih z napredovalim stadijem CRC ali Hodgkinovim limfomom, ki so prejeli prvo linijo kemoterapije128,129. Vendar ostaja profilaktična korist dodatka vitamina D vprašljiva.

In 2,303 randomized postmenopausal women without a prior cancer diagnosis, nutritional supplementation with vitamin D and calcium did not reduce the risk of all-type cancer at 4 years compared with placebo130. In the VITAL (Vitamin D and Omega-3) trial, which involved a total of 25,871 cancer-free men and women (aged >50 years and >55 let), dodajanje vitamina D (2,000 ie na dan) za mediano 5,3 leta ni bilo povezano z zmanjšano incidenco invazivnega raka v primerjavi s placebom131.

Ugotovitve metaanalize 52 RCT, ki je vključevala 75.454 udeležencev, kažejo, da bi lahko dodajanje vitamina D zmanjšalo tveganje smrti zaradi raka za 16 odstotkov 132. Kljub temu so v dvojno slepem preskušanju faze II SUNSHINE, ki je vključevalo bolnike z napredovalim stadijem CRC, dodatek visokega odmerka (8,000 ie na dan 14 dni, ki mu sledi 4,000 ie na dan) v primerjavi s standardnim odmerkom (400 ie na dan) vitamina D k standardnemu kemoterapija ni povzročila statistično značilne razlike v PFS (čeprav so pri multivariatni analizi opazili statistično značilno razliko v PFS)133. Podobno v randomiziranem enocentričnem preskušanju AMATERASU pri bolnikih z rakom prebavnega trakta pooperativno dodajanje vitamina D ni izboljšalo 5--letnega preživetja brez recidiva ali OS v primerjavi s placebom134. V skladu s protivnetnimi lastnostmi vitamina D je bil vnos tega vitamina povezan z zmanjšanim tveganjem kolitisa, povezanega z ICI135.

Dajanje dolgoverižnih omega-3 maščobnih kislin, protivnetnega prehranskega dopolnila, ki se pogosto testira vzporedno z vitaminom D, ni učinkovito pri preprečevanju raka136,137. Vendar je bil dodatek omega-3 povezan z zmanjšanim tveganjem za adenome debelega črevesa in danke pri posameznikih z nizko koncentracijo teh maščobnih kislin v plazmi na začetku in pri afroameriški populaciji (ALI 0).59, 95 odstotkov CI 0.35– 1.00)137. Podobno preskušanje preprečevanja polipov seAFOod ni doseglo svoje primarne končne točke (izboljšana stopnja odkrivanja adenoma), vendar je pokazalo, da ima polinenasičena maščobna kislina omega-3 eikozapentaenojska kislina kemopreventivni učinek pri zmanjševanju ponavljajočega se števila adenomov138. Omeniti velja, da so bili v preskušanjih drugih prehranskih dopolnil, vključno z -karotenom, -tokoferolom (vitaminom E), selenom, vitaminom B12 in folno kislino, pridobljeni nasprotujoči si rezultati, od katerih so bili nekateri celo povezani s povečanim tveganjem za nastanek raka ali zmanjšanimi odzivi na kemoterapijo38, 137, 139-143.

The antimicrobial, anti-platelet and lipid-lowering effects attributed to garlic supplements have earned these supplements a place in cancer prevention strategies. In an RCT conducted in a high-risk region for gastric cancer in Shandong, China, 3,365 participants were assigned to three different interventions (H. pylori treatment; vitamin C, vitamin E and selenium supplementation; or garlic extract and oil supplementation) or appropriate placebos; among these individuals, the use of garlic supplements for >7 let ni zmanjšalo incidence raka želodca, je pa znatno zmanjšalo umrljivost zaradi te bolezni (HR 0.66, 95-odstotni IZ 0.43–1.00)38.

Kot naravni alkaloid rastlinskega izvora z antioksidativnimi in protimikrobnimi lastnostmi ima lahko berberin širok spekter terapevtskih koristi za bolnike s prebavnimi sistemi ali presnovnimi boleznimi. V dvojno slepem, s placebom nadzorovanem RCT je berberin pri 0.3 g dvakrat na dan značilno zmanjšal stopnjo ponovitve kolorektalnega adenoma in polipoznih lezij po polipektomiji (RR 0.77, 95-odstotni IZ { {8}}.66–0.91; P=0.001)144. Glede na precej kratko trajanje spremljanja te študije (2 leti) je treba še določiti sposobnost berberina, da prepreči pojav napredovalih kolorektalnih adenomov ali CRC.

For more information:1950477648nn@gmail.com