Imunokompromitirana gostiteljska pljučnica: definicije in diagnostična merila

Povzetek

Pljučnica pomeni znatno klinično obremenitev za ljudi z imunsko oslabljenim stanjem. Milijoni posameznikov živijo z oslabljeno imunostjo zaradi citotoksičnih zdravljenj raka, bioloških terapij, presaditev organov, dednih in pridobljenih imunskih pomanjkljivosti ter drugih imunskih motenj. Kljub široki ozaveščenosti klinikov, da so ti bolniki izpostavljeni povečanemu tveganju za nastanek infekcijske pljučnice, so ljudje z oslabljenim imunskim sistemom pogosto izključeni iz kliničnih smernic in preskušanj zdravljenja pljučnice. Odsotnost splošno sprejete definicije pljučnice imunsko oslabljenega gostitelja je velika vrzel v znanju, ki ovira dosledno klinično oskrbo in raziskave nalezljive pljučnice pri teh ranljivih skupinah prebivalstva. Da bi odpravili to vrzel, je Ameriško torakalno društvo sklicalo delavnico, katere udeleženci so imeli strokovno znanje o pljučnih boleznih, nalezljivih boleznih, imunologiji, genetiki in laboratorijski medicini, da bi opredelili entiteto imunsko oslabljene pljučnice gostitelja in njena diagnostična merila.

cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema

Kliknite tukaj za ogled izdelkov Cistanche Enhance Imunity

【Vprašajte za več】 E-pošta:cindy.xue@wecistanche.com/Whats App: 0086 18599088692/Wechat: 18599088692

Ključne besede: pljučnica; imunsko oslabljen gostitelj; imunosupresija; diagnoza

Pregled

Pljučnica pomeni veliko klinično breme za ljudi z imunsko oslabljenimi stanji zaradi citotoksičnih zdravljenj, bioloških terapij, presaditev organov, dednih in pridobljenih imunskih pomanjkljivosti ter drugih imunskih motenj. Odsotnost splošno sprejete definicije za pljučnico imunsko oslabljenega gostitelja (ICHP) je velika vrzel v znanju, ki ovira dosledno klinično oskrbo in raziskave nalezljive pljučnice pri teh ranljivih skupinah prebivalstva. Da bi odpravili to vrzel, je ATS (American Thoracic Society) sklical delavnico, katere udeleženci so imeli strokovno znanje o pljučnih boleznih, nalezljivih boleznih, imunologiji, genetiki in laboratorijski medicini, da bi opredelili entiteto ICHP in njena diagnostična merila. Naši zaključki vključujejo naslednje:

ICHP je opredeljena kot nalezljiva pljučnica, ki se pojavi pri posamezniku s kvantitativno ali funkcionalno motnjo imunske obrambe gostitelja.

Diagnostična merila ICHP vključujejo klinični sum okužbe pljuč z ali brez združljivih kliničnih znakov in simptomov ter radiografske dokaze o novem ali poslabšanju pljučnega infiltrata.

Uvod

Pljučnica je pomemben vzrok obolevnosti in umrljivosti za vse populacije, vendar nesorazmerno bolj vpliva na posameznike z oslabljeno imunostjo zaradi različnih etiologij. Poleg bolnikov, ki se zdravijo z zaviralci kostnega mozga za zdravljenje malignih bolezni, milijoni posameznikov jemljejo imunosupresive in ciljna biološka zdravila za nadzor avtoimunskih in vnetnih bolezni (1). Skoraj vsi prejemniki presadka trdnih organov (SOT) potrebujejo vseživljenjsko imunosupresijo, da se prepreči zavrnitev alogenskega presadka (2). Leta 2020 je več kot 37 milijonov ljudi po vsem svetu živelo z virusom humane imunske pomanjkljivosti (HIV), pri čemer je bilo vsako leto diagnosticiranih 1,5 milijona novih okužb z virusom HIV (3). Podedovane imunske pomanjkljivosti, čeprav manj pogoste kot imunske okvare, povezane z zdravljenjem, prav tako ogrožajo bolnike za okužbe. Imunsko oslabljeni gostitelji (ICH) lahko razvijejo pljučnico zaradi neobičajnih patogenov, ki jih je težko zdraviti, pa tudi pogostih patogenov, kot je Streptococcus pneumoniae ali hud akutni respiratorni sindrom koronavirus 2 (SARS-CoV-2), ki lahko povzročijo hujše rezultati (4–7). Kljub splošnemu priznavanju bremena pljučnice v ICH ostaja entiteta ICHP slabo opredeljena. Smernice za zdravljenje zunajbolnišnične pljučnice (CAP) izrecno izključujejo bolnike z oslabljenim imunskim sistemom zaradi heterogenosti osnovnih imunsko oslabljenih stanj, izzivov pri diagnozi zaradi atipičnih predstavitev, kot tudi širokega nabora oportunističnih patogenov, ki zamenjujejo empirične pristope k zdravljenju (8). Šele pred kratkim so obravnavali pristop zdravljenja CAP pri ICH, pri čemer je bilo priznano, da ni soglasja o tem, koga je treba šteti za imunsko oslabelega (9). ICH se pogosto obravnava v širšem smislu brez priznavanja heterogenosti in stopnje imunske okvare. Do danes ne obstaja uradno potrjena definicija ICHP, ki bi usmerjala klinično oskrbo ali informirala o načrtovanju intervencijskih preskušanj. Pomanjkanje enotne definicije je pomembna omejitev za dosledno klinično oskrbo in standardizirano identifikacijo bolnikov za ciljno usmerjena intervencijska preskušanja. Za reševanje teh izzivov je bila sklicana delavnica ATS s ciljem opredelitve ICHP in razvoja diagnostičnih meril za to entiteto.

cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema

Oblika in metode delavnice

Udeleženci delavnice so bili povabljeni na podlagi strokovnega znanja o pljučnih okužbah in imunsko oslabljenih populacijah s področja pljučne medicine, laboratorijske medicine, infekcijskih bolezni, imunologije, genetike in raziskovalne metodologije. Vsi udeleženci so bili preverjeni glede navzkrižja interesov v skladu s pravilniki ATS. Da bi osredotočili razprave na delavnici, sta bila dva kroga ankete Delphi, ki so jo ustvarili sopredsedujoči (SEE, G.-SC in KC), elektronsko upravljana za vse udeležence več tednov pred delavnico v živo (glejte dodatek k podatkom). To je sopredsedujočim omogočilo, da opredelijo, katere teme so izzvale soglasje in nesoglasje. Prvi krog je obsegal 34 vprašanj, ki se nanašajo na definicijo ICHP, vključno s populacijo bolnikov in kategorijami tveganja, diagnostičnimi merili, ki vključujejo mikrobiologijo in radiologijo, ter vidike kliničnih preskušanj. Udeleženci so odgovorili na vsako izjavo Delphi na Likertovi lestvici (popolnoma se strinjam/strinjam/nevtralno/ne strinjam se/sploh se ne strinjam), pri čemer je soglasje opredeljeno kot vsaj 70-odstotno strinjanje odgovorov udeležencev. Drugi niz izjav Delphi je bil ustvarjen na podlagi odgovorov na prvi niz, kar je omogočilo izboljšanje področij soglasja. Področja močnega soglasja so bila ohranjena kot začetni elementi definicijskih izjav, področja manj jasnega soglasja pa so bila vključena v dnevni red delavnice v živo za razpravo celotne komisije.

Delavnica v živo je bila izvedena 6. in 7. maja 2021 preko videokonference v dveh delih. Prvi dan je bil sestavljen iz kratkih predstavitev, ki so obravnavale specifične populacije ICHP za konceptualno oblikovanje definicije ICHP. Drugi dan je bil osredotočen na metode odkrivanja patogenov za izpeljavo diagnostičnega algoritma za ICHP. Po delavnici v živo sta potekali dve nadaljnji videokonferenci, da bi dosegli soglasje o predlaganih definicijskih izjavah. Te izjave ne predstavljajo smernic, ki temeljijo na dokazih, ampak bolj strokovno soglasje. Povzetek predstavitev delavnice in izjave o soglasju so objavljeni tukaj.

Definiranje ICHP

Da bi izpeljali definicijo ICHP, smo upoštevali spekter imunsko oslabelih populacij gostiteljev. Razprava se je osredotočala na skupne značilnosti populacij bolnikov, ki se običajno štejejo za imunsko oslabele, katere bolnike je treba upoštevati v tej rubriki in v kakšnih kliničnih scenarijih je treba posumiti na ICHP. Razpravo so oblikovala tri ključna vprašanja: Kakšna je napaka v imunski obrambi gostitelja? Za katere patogene je imunsko oslabljena populacija izpostavljena povečanemu tveganju? Ali obstaja merljiv biomarker, ki je povezan s stopnjo tveganja?

Populacije ICH

Prejemniki raka in presaditve hematopoetskih celic (HCT).

V študijah učinkovitosti cepiva in akutne respiratorne odpovedi (9–11) so bolniki z rakom široko razvrščeni skupaj, ne glede na vrsto malignoma ali stopnjo bolezni. Čeprav sta obolevnost in umrljivost zaradi CAP na splošno povečani za bolnike z rakom, se incidenca razlikuje glede na vrsto malignosti in fazo zdravljenja: pri bolnikih s pljučnim rakom se pljučnica poveča 21-kratno v primerjavi z 1.{{ 4}}kratno povečanje tistih z rakom dojke v primerjavi s splošno populacijo (12). Bolniki z mielodisplastičnimi sindromi imajo večje tveganje za razvoj pljučnice po indukcijski kemoterapiji kot bolniki z akutno levkemijo, predvsem zaradi globokih in vztrajnih citopenij (13). Najlažje merljiva imunska okvara v klinični praksi za bolnike z rakom in prejemanje HCT je nevtropenija, ki se pojavi med različnimi fazami citotoksične kemoterapije za različne vrste raka. Nevtropenija je tudi intrinzična za bolezenske procese, ki infiltrirajo kostni mozeg, kot so hematološke malignosti. Globina in trajanje nevtropenije dajeta tem populacijam heterogene stopnje ranljivosti za okužbe (14). Obdobje nevtropenije je pri večini bolnikov s solidnimi tumorji, ki prejemajo kemoterapijo, kratko, pogosto manj kot 7 dni. Bolniki z akutno levkemijo in prejemniki HCT pred presaditvijo imajo pogosto več kot 10 dni nevtropenije, zaradi česar so izpostavljeni znatnemu tveganju za ICHP. Huda nevtropenija se lahko pojavi skupaj z limfopenijo, monocitopenijo in hipogamaglobulinemijo ali neodvisno od njih, kar dodatno poveča tveganje. Te imunske okvare so odvisne od mehanizma delovanja uporabljenega zdravljenja raka. Limfopenija je pogosta tudi pri bolnikih, ki se zdravijo s citotoksičnimi zdravili za raka. Čeprav uporaba absolutnega števila limfocitov za razslojevanje tveganja okužbe ni dobro opredeljena, se lahko uporablja za usmerjanje potrebe po profilaksi pljučnice, ki jo povzroča Pneumocystis (15), ali za označevanje verjetnosti virusne pljučnice (16–19).

Nove terapije raka, zlasti tiste, ki izkoriščajo intrinzično imunsko aktivnost proti rakavim celicam, so uvedle nove iatrogene imunske okvare. Pri bolnikih, ki prejemajo zdravljenje s celicami T s himernim antigenskim receptorjem, je začetna nevtropenija kondicioniranja kratka, medtem ko je hipogamaglobulinemija zunaj tumorja lahko kronična, kar poveča tveganje za ponavljajoče se sinopulmonalne okužbe (20). Bolniki z limfoidnimi malignimi obolenji (pa tudi z avtoimunskimi boleznimi in drugimi stanji), ki prejemajo terapije proti CD20, kot je rituksimab, imajo izrazito slab odziv celic B na cepljenje tudi več kot 12 mesecev po prejemu terapije (21). Drugi mehanizmi oslabitve imunskega sistema pri bolnikih z rakom vključujejo izpostavljenost kortikosteroidom in drugi imunosupresivni terapiji za zdravljenje reakcije presadka proti gostitelju ali pnevmonitisa inhibitorja kontrolne točke. Bolniki z rakom, pri katerih se po citotoksičnem zdravljenju obnovi število nevtrofilcev, ne veljajo za visoko tveganje za okužbe (14); lahko še vedno obstajajo vztrajne okvare, ki jih povzročajo levkociti zaradi kumulativne mielosupresivne terapije, tveganje za pljučnico pa pogosto ostaja povečano zaradi drugih stanj, kot je motnja epitelijske pregrade (tj. mukozitis), slaba prehrana in strukturna bolezen pljuč (22).

HIV v dobi protiretrovirusnega zdravljenja (ART)

Leta 1997 je pojav ART spremenil HIV v kronično bolezen in dramatično zmanjšal umrljivost zaradi oportunističnih pljučnih okužb, kot je pljučnica, ki jo povzroči Pneumocystis (23, 24). Osebe s HIV (PWH) (zlasti tiste, ki niso na učinkoviti ART) ostajajo ranljive za različne oportunistične okužbe pljuč, odvisno od njihovega števila T-celic CD41 (25). Število celic CD4 je najlaže merljiva imunska okvara pri PWH, pri čemer se tveganje za številne oportunistične okužbe močno poveča, ko število celic CD4 pade pod 200 celic/mikroliter. Tveganje za bakterijsko pljučnico se poveča tudi z zmanjšanjem števila celic CD4. Vendar imajo celo bolniki na ART z dobro nadzorovano boleznijo HIV in normalnim številom CD4 znatne okvare imunskega sistema (26) in povečano tveganje za neoportunistično bakterijsko pljučnico, ki jo povzročajo organizmi, kot so Streptococcus pneumoniae, Hemophilus influenza, Staphylococcus aureus in Klebsiella. pneumoniae(27). Pri PWH s številom CD4 nad 500 celic/mikroliter je tveganje za pljučnico s S. pneumoniae in invazivno pnevmokokno bolezen petkrat večje v primerjavi s splošno populacijo (28, 29). Poleg tega je epidemija HIV prispevala k znatnemu ponovnemu porastu globalnih stopenj okužbe z Mycobacterium tuberculosis in PWH ostaja izpostavljen visokemu tveganju za tuberkulozo tudi z ustrezno ART in ohranjenim številom celic CD4 (30). Čeprav je torej število celic CD4 priznan označevalec oslabljenega imunskega sistema, se številne druge imunske okvare, vključno s kvantitativnimi in kvalitativnimi nepravilnostmi B-celic, ki povzročijo oslabljeno proizvodnjo protiteles, specifičnih za patogene, nenormalnosti v delovanju ali številu nevtrofilcev, nenormalnosti alveolarnih makrofagov delovanje ter spremembe mukociliarne funkcije in topnih obrambnih molekul v dihalnih izločkih prav tako predstavljajo tveganje za okužbe pljuč pri PWH (31).

koristi cistanche za moške - krepitev imunskega sistema

Kronična imunosupresija in nova biološka zdravila

Kronična uporaba kortikosteroidov je morda najpogostejši vzrok iatrogene imunske supresije. Kortikosteroidi ostajajo terapija prve izbire za različne avtoimunske bolezni, vnetna stanja, raka, zavrnitev SOT in reakcijo presadka proti gostitelju. Mehanizmi imunske supresije vključujejo znižano regulacijo proinflamatornih citokinov in kemokinov ter dušenje delovanja več vrst imunskih celic, zlasti makrofagov in celic T (32). Zaradi tega so bolniki izpostavljeni povečanemu tveganju za številne okužbe, vključno s pljučnico, ki jo povzroča Pneumocystis, invazivno aspergilozo, kot tudi tipične vzroke CAP (33–35), čeprav je to tveganje odvisno od odmerka. Povečano tveganje se na splošno pojavi pri izpostavljenosti vsaj 20 mg ekvivalenta prednizona dnevno več kot 2–4 tedne (36); nižji odmerki (tj. 10 mg/dan), ki jih jemljete dlje časa, lahko prav tako povečajo tveganje (5). Osebe, ki jemljejo nova biološka zdravila za avtoimunske in vnetne bolezni, so dovzetne za pljučnico na predvidljiv način zaradi okvare mieloidnega in T- in B-celičnega kraka imunskega odziva (37). Blokada TNFa (faktorja tumorske nekroze-a), ki uravnava odzive makrofagov in T-celic na mikobakterije in tvorbo granuloma, poveča dovzetnost za tuberkulozo (TB) (38, 39) in redkeje za druge granulomatozne okužbe, vključno z endemičnimi glivičnimi okužbami ( 40). Uporaba blokatorjev TNFa, vključno z etanerceptom in infliksimabom, narašča (41); posledično se lahko število primerov tuberkuloze, o katerih poročajo z njihovo uporabo, povečuje na endemičnih območjih, tudi s presejalnim pregledom za latentno okužbo s tuberkulozo (42, 43). Zaviralci IL-6 (interlevkin 6) in ciljni zaviralci majhnih molekul, kot so zaviralci kinaze JAK, so bili povezani z večjim tveganjem za tuberkulozo (44–48). Sredstva za izčrpavanje B-celic in kostimulatorna terapija T-celic (abatacept) predstavljajo manjše tveganje. Tudi drugi zaviralci citokinov (anti-IL-12/IL-23, anti-IL-23 in anti-IL-17) prav tako opozarjajo na tuberkulozo, vendar povečano tveganje za tuberkulozo do danes ni bilo dokazano (49, 50 ). Vendar pa je mogoče pričakovati povečano pojavnost tuberkuloze, saj se sčasoma kopičijo izkušnje z novimi zdravili. Dodatno tveganje nastane pri uporabi bioloških zdravil ob drugih dejavnikih tveganja, vključno s sladkorno boleznijo, kajenjem cigaret, visoko starostjo in sočasno uporabo drugih imunosupresivov (51).

SOT

Z naraščajočim številom postopkov SOT, ki se izvajajo po vsem svetu, se populacija presaditev, pri kateri obstaja tveganje za pljučnico, še naprej povečuje. Tveganje za pljučnico je dinamično in je odvisno od časa, ki je pretekel od presaditve, in neto stanja imunosupresije, ki je odvisno od narave začetnega in vzdrževalnega imunosupresivnega režima, osnovnih komorbidnosti in epidemiološke izpostavljenosti (52). Ker prejemniki SOT običajno jemljejo več imunosupresivov hkrati, so izpostavljeni povečanemu tveganju za pljučnico zaradi oportunističnih patogenov, pa tudi tistih, ki so običajno identificirani pri imunokompetentnih gostiteljih. Prejemniki SOT kažejo nesorazmerne okvare celične imunosti, zaradi česar so nagnjeni k virusnim, glivičnim in mikobakterijskim okužbam pljuč. Prejemniki presajenih pljuč imajo največje tveganje za pljučnico med prejemniki SOT, z visoko umrljivostjo, ki jo je mogoče pripisati, zlasti v prvem letu po presaditvi (53). Nekateri respiratorni patogeni, in sicer respiratorni virusi, pridobljeni v skupnosti, so povezani s povečanim tveganjem za disfunkcijo pljučnega alogenskega presadka in kronično zavrnitev (54).

Prirojene napake imunosti

Primarne imunske pomanjkljivosti (PID) obsegajo heterogeno skupino bolezni, ki jih povzročajo prirojene napake imunosti (IEI) ali specifične genetske mutacije, ki dajejo dovzetnost za okužbe, avtoimunske bolezni, alergije, odpoved kostnega mozga in maligne bolezni (55). Glivična pljučnica, ki se pojavlja pri sicer na videz zdravih posameznikih, je vodila do odkritja enogenske IEI in vpogledov v obrambne mehanizme gostitelja (56). Različice genov zarodne linije, ki sodelujejo pri oksidativnem izbruhu polimerizacije citoskeleta/aktina, v signalizaciji citokinov, v signalizaciji receptorjev lektina tipa C ali drugih transkripcijskih faktorjih, so osnova številnih sindromov PID, kot je kronična granulomatozna bolezen (npr. CYBB/gp91phox [X-povezan] in NCF1/p47phox [avtosomno recesivno, AR]), Wiskott-Aldrichov sindrom (WAS/WASP [X-povezan]), hiper-IgE sindrom (npr. IL6ST/gp130 [avtosomno recesivno (AR) ali avtosomno dominantno ( AD)], IL6R/IL-6R [AR], STAT3/STAT3 [AD]), če naštejemo le nekatere (57). Te različice genov za izgubo ali pridobitev funkcije vodijo do oslabljenega delovanja imunskih celic in/ali delovanja pljučnih epitelijskih celic, zaradi česar so posamezniki nagnjeni k hudim virusnim, bakterijskim, razširjenim mikobakterijskim in glivičnim okužbam. Poleg tega so pridobljena avtoprotitelesa proti citokinom pomemben in razširjen nabor oponašnikov PID, ki so usmerjeni proti tarčam, kot so IFNg (interferon g) (občutljivost za mikobakterije), IFNa (občutljivost za hudo koronavirusno bolezen [COVID-19]), in GM-CSF (faktor, ki spodbuja kolonije granulocitov-makrofagov) (občutljivost za kriptokoke in Nocardia) (58, 59).

Povzetek

Obstaja široko soglasje, da je ICH posameznik s kvantitativno ali funkcionalno imunsko motnjo, zato bi morala biti definicija ICHP zasidrana na gostitelju z prepoznavno imunsko okvaro. Panel je priznal, da je klinična karakterizacija odziva gostitelja in njegove funkcionalne okvare omejena na nenatančne indekse (npr. število levkocitov in izpostavljenost imunosupresivnim zdravilom). Izmerljiva imunska okvara je lahko izvedljiva pri nekaterih stanjih, kot je HIV, pri katerih se imunski status vsaj delno odraža s številom celic CD4. Vendar pa ekstrapolacija teh markerjev na druga bolezenska stanja ni nujno upravičena, točna ali napovedna. Nekateri posamezniki morda nimajo merljive imunske okvare s trenutno razpoložljivimi laboratorijskimi testi, vendar imajo funkcionalno oslabljen imunski sistem, na primer tisti na kroničnih kortikosteroidih ali tisti s kronično granulomatozno boleznijo. Drugi posamezniki, kot so prejemniki SOT in HCT, so izpostavljeni različnim imunosupresivnim in imunomodulacijskim sredstvom, ki povzročajo različne in prekrivajoče se učinke na prirojene, celične in humoralne krake imunskega sistema, ki se sčasoma spreminjajo (60). Metodo za merjenje neto stanja imunosupresije, kot je predlagana za SOT (61), je treba raziskati in potrditi za druge populacije ICH. Razpoložljivi posredni označevalci imunskega stanja lahko vključujejo koncentracije zdravil v serumu, krožeče število imunskih celic (CD3, CD4, CD8 in naravne ubijalke), topne označevalce (Ig, C3, MLB in sCD30) in označevalce delovanja T-celic. . Ker ni edinstvenih biomarkerjev, je tveganje za pljučnico pri ICH najbolje oceniti z uporabo večfaktorskega pristopa, ki dinamično upošteva različne imunske in klinične dejavnike (62). Ob upoštevanju vseh teh elementov je komisija podprla naslednje izjave.

cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema

Soglasna definicija

ICHP je nalezljiva pljučnica, ki se pojavi pri posamezniku s kvantitativno ali funkcionalno motnjo imunske obrambe gostitelja.

Pojasnitev 1. izjave: Motnja imunske obrambe gostitelja je sistemski proces, ki ima za posledico poslabšanje odkrivanja, ubijanja in/ali odstranjevanja patogenov. Tako opredelitev ICHP temelji na gostitelju in ne na identifikaciji patogena. Motnje imunske obrambe gostitelja zajemajo prirojene, celične in humoralne imunske mehanizme (tabela 1).

Pojasnilo 2: Motnja imunske obrambe gostitelja je prisotna v času okužbe. Prehodna okvara imunskega delovanja, kot se lahko pojavi pri hudi sepsi, ne zadošča, da bi bolnika šteli za inherentno imunsko oslabljenega. Bolniki z anamnezo imunokompromitiranih stanj, ki so izzvenela, se ne smejo šteti za ICH. Na primer, bolniki z rakom brez stalne levkopenije, limfopenije, okvar imunoglobulina ali nedavne uporabe imunosupresivnih zdravil niso več imunsko oslabljeni. To vključuje bolnike s trdnimi malignimi obolenji, ki so prejeli samo lokalno terapijo, kot je kirurška resekcija ali organsko specifično obsevanje.

Pojasnilo 3. trditev: Sistemska stanja z znanimi presnovnimi učinki na imunsko funkcijo je treba šteti za sočasne bolezni, ne pa za stanja, ki opredeljujejo imunsko oslabelost. Ta stanja vključujejo sladkorno bolezen in kronično okvaro jeter. Osebe v višji starosti, čeprav imajo povečano tveganje za pljučnico, se po predlagani definiciji ne bi štele za ICH, saj povečana dovzetnost za pljučnico ni sinonim za imunsko oslabelost.

Pojasnilo 4: Mehanske in strukturne bolezni pljuč, ki povečajo tveganje za pljučnico, niso vključene v to definicijo ICHP. Ti vključujejo stanja, ki vodijo v ponavljajočo se aspiracijo, obstrukcijo velikih dihalnih poti, nesistemske vzroke bronhiektazij, kronično obstruktivno pljučno bolezen ali druge kronične pljučne bolezni. Čeprav ta stanja predstavljajo dodatno tveganje za pljučnico, ne gre za sistemske imunske okvare.

Pojasnilo 5: Motnja imunske obrambe gostitelja poveča posameznikovo tveganje za pogostejšo ali hujšo bolezen, ki jo povzročajo skupni patogeni v skupnosti. Ta izjava potrjuje, da se CAP pri ICH s tipičnimi organizmi, kot je S. pneumoniae, lahko kaže s pogostejšimi, resnejšimi, dolgotrajnejšimi ali ponavljajočimi se manifestacijami v primerjavi z imunsko kompetentnimi osebami.

Pojasnilo 6: Motnja imunske obrambe gostitelja poveča tveganje za pljučnico zaradi občasnih ali oportunističnih patogenov. ICH so dovzetni za širši spekter pljučnih okužb kot splošna populacija.

Pojasnilo 7: ICH s pljučnico zahteva razmislek o dodatnih diagnostičnih in/ali alternativnih terapevtskih strategijah poleg tistih, ki so priporočene v smernicah za pljučnico, namenjenih splošni populaciji bolnikov. Oportunistične okužbe in okužbe z več organizmi se lahko pojavijo z motnjo imunske obrambe gostitelja; zato je iskanje specifične etiologije pomembno ob upoštevanju empirične pokritosti bolnikov z ICH na podlagi osnovne imunske okvare.

Tabela 1. Vrste sistemskih okvar obrambe gostitelja in predlagana ocena

Opredelitev diagnostičnih kriterijev ICHP

Opredelitev ICHP temelji na klinični diagnozi pljučnice in gostiteljskih dejavnikih in ne na infekcijski etiologiji. Vendar je identifikacija patogena osrednjega pomena za ustrezno upravljanje ICHP. Tako kot priznavamo, da je definicija ICHP omejena zaradi pomanjkanja splošno prijavljenih označevalcev imunske disfunkcije gostitelja, so diagnostična merila za ICHP zapletena zaradi omejitev diagnostičnih orodij. Drugi del delavnice je bil osredotočen na diagnostična merila za ICHP. Razpravi o nedavnih smernicah, klinični diagnozi in trenutno razpoložljivih diagnostičnih tehnologijah za identifikacijo patogenov sledi predlagani diagnostični algoritem in pojasnila.

Trenutni diagnostični pristopi

Klinična diagnoza pljučnice: izkušnje, pridobljene pri bolnišnični pljučnici (HAP)/pljučnici, povezani z ventilatorjem (VAP) inSmernice CAP

Panel, ki je napisal smernice HAP/VAP (63, 64) in 2019 (8), je pred tem naletel na izzive, ki so vplivali na naš trenutni pristop k oblikovanju priporočil za diagnozo ICHP. Vse tri klinične enote si delijo podobnosti: obsežno temo, heterogeno populacijo bolnikov in relativno malo visokokakovostnih dokazov. Panelisti za smernice HAP/VAP in CAP so menili, da je bila predhodno sprejeta klinična definicija pljučnice, ki zahteva združljivost kliničnih znakov in simptomov z radiografskimi dokazi novega ali poslabšanega pljučnega infiltrata, čeprav očitno ni 100 % občutljiva ali specifična, klinično uporabna pri ob postelji in splošno sprejeta. Z drugimi besedami, vsa diagnostična merila ali definicije, ki temeljijo na rezultatih testov, ki v času začetnega kliničnega odločanja niso na voljo, bodo imeli omejeno uporabo za klinično oskrbo. Zato smo ta okvir uporabili kot osnovo za opredelitev klinične diagnoze pljučnice pri bolnikih z ICH, kot je podrobno opisano spodaj, pri čemer se zavedamo, da tej populaciji morda manjkajo tipični klinični znaki, kot sta zvišana telesna temperatura ali levkocitoza.

Tabela 2. Razpoložljivi diagnostični testi iz vzorcev bronhoalveolarnega izpiranja za oceno imunsko oslabljene pljučnice gostitelja

Kulturno odvisna identifikacija patogena v ICHP

Metode, ki temeljijo na mikrobni rasti, so specifične za odkrivanje večine klinično ugotovljenih patogenov, čeprav se občutljivost razlikuje glede na klinični scenarij. Identifikacija bakterijskega patogena z vzorcem protimikrobne občutljivosti se lahko ugotovi, ko pride do rasti mikrobov. Kljub temu ostaja več pomembnih težav s pristopi, ki temeljijo na kulturi. Poročanje je počasno, zaradi česar je potrebna pogosta uporaba empiričnih protimikrobnih zdravil v ICHP. Okužbe s plesnijo predstavljajo poseben izziv pri bolnikih z ICH, ko je potrebna diagnostična potrditev za optimizacijo terapije in preprečevanje toksičnosti empiričnih protiglivičnih zdravil. Na žalost so stopnje rasti plesni počasne in naša sposobnost, da obnovimo plesni, kot so Aspergillus spp., Scedosporium spp., in različne mucormycetes, je manj kot 10 % (65–67). Povpraševanje po vzorcih bronhoalveolarne lavaže (BAL) narašča, deloma tudi zaradi uvedbe novih diagnostičnih testov (tabela 2), kar predstavlja dodatno obremenitev, tveganje za bolnika in dodaten čas za pridobivanje podatkov.

Od kulture neodvisna identifikacija patogenov v ICHP

V zadnjem desetletju je prišlo do hitre rasti od kulture neodvisne diagnostike za respiratorne patogene. Ti vključujejo povsod prisotno testiranje reverzne transkripcije–kvantitativne verižne reakcije s polimerazo (qPCR) za SARS-CoV-2, široke multipleksne plošče za vzorce zgornjih in spodnjih dihalnih poti ter DNK brez celic v plazmi za vzorce spodnjih dihalnih poti. Čeprav tehnično niso molekularni testi, so encimski imunski testi antigena za Legionella pneumophilia in endemične glive testi, neodvisni od kulture, ki jih je mogoče izvesti na vzorcih urina ali BAL. Ti testi ponujajo hitrejše čase in večjo občutljivost kot respiratorne kulture. Njihova uporaba je pokazala široko paleto patogenov, ki povzročajo ICHP, vključno s Pneumocystis, kot tudi pomanjkanje sezonskosti respiratornega virusa (68) in dolgoročno izločanje virusnih nukleinskih kislin, ki jih pogosto opazimo pri ICH (69). Pred pandemijo COVID-19 so novi multipleksni paneli spodnjih dihalnih poti ponujali obsežno testiranje več kot 24 tarč z manj kot 90-minutnim preobratom skupaj s kvantificiranjem odkritih patogenov (70); COVID-19 je dodatno pospešil razpoložljivost visoko zmogljive molekularne diagnostike. Te plošče, kar ni presenetljivo, pogosto zaznajo več patogenov kot tipični pristopi, ki temeljijo na kulturi (71). Vendar ta orodja ne pokrivajo gliv, citomegalovirusa in več pomembnih bakterijskih patogenov v ICH, kot so Nocardia, Actinomyces in Stenotrophomonas (72).

Metagenomika in prihodnji pristopi k ICHP

Obstoječa klinična opredelitev pljučnice je sindromska in ni specifična. Obetavna diagnostična strategija za identifikacijo patogenov v ICHP je vključitev metagenomskih in metatranskriptomskih tehnik, pri katerih se DNA ali RNA iz dihalnih vzorcev ekstrahira, sekvencira (z ali brez pomnoževanja PCR), klasificira in interpretira. Prednost tega pristopa je, da je taksonomsko agnostičen: lahko identificira patogene neodvisno od njihove filogenije (bakterije, glive, virusi in protozoji). Hitro odkrivanje genov za odpornost bi lahko omogočilo izbiro protimikrobnega sredstva hitreje kot testiranje odpornosti na kulturi. Nedavni napredek v sekvenciranju nanopor je omogočil sekvenciranje v realnem času na zahtevo, zgodnje študije dokazov o načelu pa so pokazale njegov potencial za identifikacijo respiratornih patogenov v nekaj urah po vzorčenju (73, 74). Poleg tega bi lahko metatranskriptomika v realnem času klinikom zagotovila bogato, visokodimenzionalno karakterizacijo odziva gostitelja in njegovih okvar. Vendar pa je lahko klinična izvedba zahtevna zaradi značilnosti odkrivanja, zahtev glede bioinformatike in težav s povračilom (75). Poleg tega je povečana občutljivost tehnik, ki temeljijo na sekvenciranju, zabrisala razlike med patogeni, kolonizatorji, komenzali in kontaminanti, saj odkrivanje tipičnih patogenov v vzorcih dihal ne pomeni nujno akutne okužbe. Pristopi k identifikaciji mikrobov, ki temeljijo na kulturi, so pogosto prepočasni in neobčutljivi za pravočasno ciljno protimikrobno terapijo, zaradi česar je potrebna uporaba empiričnih režimov zdravljenja. Metode, ki temeljijo na PCR, so hitrejše, vendar zahtevajo vnaprej določeno tarčo za identifikacijo; celo široka plošča multipleksa ne more zajeti široke širine patogenov v ICHP. Metagenomika lahko predstavlja naslednjo mejo za razumevanje interakcij med patogenom in gostiteljem, vendar klinična uporaba zahteva nadaljnje raziskave. Ob upoštevanju teh omejitev je skupina razvila klinično praktičen diagnostični algoritem za ICHP, ki upošteva raznolikost kliničnih predstavitev in široko razlikovanje patogenov zaradi osnovnih mehanizmov oslabljenega odziva gostitelja in trenutno razpoložljivih diagnostičnih modalitet.

Tabela 3. Oportunistični patogeni v pljučih, zaradi katerih je treba takoj razmisliti o okvari imunskega sistema gostitelja (če že ni znano, da gre za imunsko oslabelega gostitelja)

Tabela 3. (Nadaljevanje)

Izjava o soglasju

Diagnoza ICHP zahteva klinični sum okužbe pljuč z ali brez združljivih kliničnih znakov in simptomov ter z radiografskimi dokazi o novem ali poslabšanju pljučnega infiltrata. Zaradi številnih potencialnih okvar gostitelja in patogenov, ki se lahko predstavijo kot ICHP, je komisija ugotovila, da bi bila formalna diagnostična merila za ICHP najbolje predstavljena kot algoritem. Kot je prikazano na sliki 1, je pri gostitelju z znano imunsko okvaro diagnoza ICHP dodatno določena z združljivo klinično sliko, morebitno identifikacijo patogena in izključitvijo konkurenčnih vzrokov kliničnih, mikrobioloških in radiografskih manifestacij. Slika 2 predstavlja alternativni diagnostični algoritem za ICHP, ki obravnava bolnike brez predhodno znanih imunskih okvar, ki imajo dokaze o pljučnici, ki jo povzroča nenavaden ali oportunistični patogen, kar povečuje možnost ICHP.

Pojasnjevalna izjava 1: Klinične slike pljučnice so pri ICH pogosto netipične; zato znaki in simptomi pljučnice niso potrebni. Vendar pa morajo za diagnozo ICHP obstajati radiografski dokazi okužbe spodnjih dihal. Klasični znaki in simptomi, ki so združljivi z okužbo pljuč, vključujejo novonastali kašelj, zvišano telesno temperaturo, levkocitozo, hipoksemijo, težko dihanje, plevritično bolečino v prsnem košu in bronhialno dihanje. Ti znaki in simptomi niso vedno prisotni pri ICH, tudi če so prisotne radiografske motnosti, ki kažejo na pljučnico. Na primer, invazivna pljučna aspergiloza pri prejemniku HCT na kortikosteroidih za reakcijo presadka proti gostitelju se lahko pojavi asimptomatsko, pljučna bolezen pa se odkrije naključno na računalniški tomografiji prsnega koša. Nasprotno pa lahko obstaja velik klinični sum na pljučnico pri posamezniku z ICH z združljivimi simptomi, vendar s pomanjkljivimi ugotovitvami na rutinskem rentgenskem slikanju prsnega koša. To bi moralo zahtevati dodatno oceno z računalniško tomografijo prsnega koša. Glede na številne nepljučne vzroke okužbe in vnetja v ICH morajo biti za diagnozo ICHP prisotni izvidi, ki so skladni z okužbo na slikanju.

Pojasnilo 2.: Čeprav so za diagnozo infekcijske pljučnice potrebne radiografske nenormalnosti, vsi radiografski izvidi ne pomenijo okužbe. Populacije ICH so prav tako ogrožene zaradi različnih neinfekcijskih pljučnih bolezni, ki jih je treba razlikovati od infekcijske pljučnice. Na primer, diferencialna diagnoza pljučnih nodulov pri bolniku z revmatoidnim artritisom na etanerceptu vključuje revmatoidne nodule in malignost ter tuberkulozo in endemično glivično bolezen.

cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema

Pojasnilo 3: Diagnoza ICHP ne zahteva odkrivanja vzročnega mikroorganizma, zlasti če ni združljive alternativne neinfekcijske diagnoze. Pravočasna identifikacija etiologije pri ICHP ni vedno izvedljiva, vendar ne sme odlašati z empirično terapijo, če takojšnje zdravljenje narekuje klinična situacija. Čeprav je obstajalo široko soglasje, da diagnoza ICHP ne zahteva odkrivanja vzročnega mikroorganizma, si je treba usklajeno prizadevati za identifikacijo specifičnega patogena z razpoložljivimi od kulture odvisnimi in neodvisnimi metodami glede na široko razliko v ICHP in posledice za zdravljenje. To bo pogosto vključevalo bronhoskopijo z BAL in/ali transbronhialne biopsije za oceno tipičnih in oportunističnih patogenov ter alternativne neinfekcijske diagnoze (tabela 2). Pojasnitev 4. izjave: Identifikacija oportunističnega organizma v pljučih bi morala spodbuditi oceno osnovne okvare imunskega sistema gostitelja (slika 2 in tabela 3). Odkrivanje nenavadnega patogena pri navidezno normalnem gostitelju lahko kaže na osnovno imunsko okvaro. Primeri vključujejo primer invazivne aspergiloze brez očitnih dejavnikov tveganja, ki lahko sproži preiskavo PID zaradi prirojenih motenj imunosti. Pneumocystis pneumonia pri posamezniku brez iatrogene imunosupresije je treba takoj raziskati okužbo s HIV ali PID. Če se v okolju takšne pljučnice odkrije imunska okvara, se diagnosticira ICHP.

Slika 1. Diagnostična merila in algoritem za pljučnico pri gostitelju z znano imunsko okvaro. Klinični znaki in simptomi vključujejo zvišano telesno temperaturo, kašelj, nastajanje izpljunka in hipoksemijo, kar bi moralo spodbuditi oceno s slikanjem prsnega koša. Pri imunsko oslabljenem gostitelju pljučni infiltrati morda niso vidni na rentgenskem slikanju prsnega koša in je za odkrivanje morda potrebna računalniška tomografija. Upoštevati je treba, da imajo imunsko oslabljeni gostitelji lahko sočasne in večkratne infekcijske in neinfekcijske etiologije pljučnih infiltratov (npr. virusna pljučnica, invazivna aspergiloza in kongestivno srčno popuščanje). ICH=imunsko oslabljeni gostitelji.

Slika 2. Diagnostična merila in algoritem za pljučnico pri gostitelju brez znane imunske okvare. V tem primeru se pri bolniku z radiografskimi infiltrati odkrije oportunistični patogen. Na osnovno oslabelost imunskega sistema lahko posumimo tudi z nenavadno radiografsko sliko, ki kaže na oportunistično okužbo (npr. cistične lezije kot manifestacija pljučnice, ki jo povzroči Pneumocystis). ICH=imunsko oslabljeni gostitelji.

Sklepi

Uporaba predlagane definicije ICHP in diagnostičnih algoritmov je dvojna: prvič, zagotoviti konceptualni okvir za klinike za prepoznavanje in diagnosticiranje pljučnice v ICH; drugič, zagotoviti dosledna merila za vključitev ICH v klinične študije in intervencijska preskušanja. S soglasjem zasidramo definicijo ICHP na prisotnost motnje imunske obrambe gostitelja, ki je pred nalezljivo pljučnico. Definiciji ICH in ICHP se bosta razvijali z nadaljnjim razumevanjem imunosti. Poudarili smo potrebo po identifikaciji dodatnih merljivih biomarkerjev in sestavljenih indeksov imunske okvare, ki natančneje odražajo posameznikovo stanje oslabljenega imunskega sistema. Imunofenotipizacija populacij ICHP in korelacija s predstavitvami bolezni in bremenom patogenov bi omogočila stratifikacijo tveganja ICHP, ki bi jo lahko prenesli na kliniko. Razvoj bolj občutljivih tehnik pri odkrivanju patogenov, kot je metagenomika, bo poleg klinične imunofenotipizacije izboljšal diagnostične in terapevtske pristope ter pomagal izboljšati naše razumevanje ICHP. ICH so ranljiva in premalo oskrbljena populacija, katere oskrbi bodo koristile jasnejše opredelitve in nadaljnje preiskave.

Reference

1 Harpaz R, Dahl RM, Dooling KL. Razširjenost imunosupresije med odraslimi v ZDA, 2013. JAMA 2016; 316: 2547–2548.

2 Pilch NA, Bowman LJ, Taber DJ. Trendi imunosupresije pri presaditvi trdnih organov: prihodnost individualizacije, spremljanja in upravljanja. Farmakoterapija 2021; 41: 119–131.

3 UNAIDS. Globalni statistični list o HIV in aidsu. 2022 [dostopano 29. septembra 2022]. Dostopno na: https://www.unaids.org/en/resources/fact-sheet.

4 Yoke LH, Lee JM, Krantz EM, Morris J, Marquis S, Bhattacharyya P, et al. Klinične in virološke značilnosti ter izidi koronavirusne bolezni 2019 v centru za raka. Odprite forum Infect Dis 2021;8:ofab193.

5 Ward D, Gørtz S, Thomson Ernst M, Andersen NN, Kjær SK, Hallas J, et al. Učinek imunosupresivov na prognozo okužbe s SARS CoV-2. Eur Respir J 2022;59:2100769.

6 Sousa D, Justo I, Domınguez A, Manzur A, Izquierdo C, Ruiz L, et al. Pljučnica, pridobljena v skupnosti pri starejših bolnikih z oslabljenim imunskim sistemom: incidenca, povzročitelji in izid. Clin Microbiol Infect 2013; 19: 187–192.

7 Di Pasquale MF, Sotgiu G, Gramegna A, Radovanović D, Terraneo S, Reyes LF, et al.; Preiskovalci GLIMP. Razširjenost in etiologija zunajbolnišnične pljučnice pri bolnikih z oslabljenim imunskim sistemom. Clin Infect Dis 2019; 68: 1482–1493.

8 Metlay JP, Waterer GW, Long AC, Anzueto A, Brozek J, Crothers K, et al. Diagnostika in zdravljenje odraslih z zunajbolnišnično pridobljeno pljučnico. Uradna smernica za klinično prakso Ameriškega torakalnega združenja in Ameriškega združenja za nalezljive bolezni. Am J Respir Crit Care Med 2019; 200: e45–e67.

9 Ramirez JA, Musher DM, Evans SE, Dela Cruz C, Crothers KA, Hage CA, et al. Zdravljenje pljučnice, pridobljene v skupnosti, pri odraslih z oslabljenim imunskim sistemom: soglasna izjava o začetnih strategijah. Skrinja 2020; 158: 1896–1911.

10 Hughes K, Middleton DB, Nowalk MP, Balasubramani GK, Martin ET, Gaglani M, et al.; Raziskovalci študije HAIVEN. Učinkovitost cepiva proti gripi za preprečevanje laboratorijsko potrjene hospitalizacije zaradi gripe pri imunsko oslabelih odraslih. Clin Infect Dis 2021; 73:e4353–e4360.

11 Azoulay E, Russell L, Van de Louw A, Metaxa V, Bauer P, Povoa P, et al.; Nine-i Investigators. Diagnoza hudih okužb dihal pri bolnikih z oslabljenim imunskim sistemom. Intenzivna nega Med 2020; 46: 298–314.

12 Schmedt N, Heuer OD, H€ ackl D, Sato R, Theilacker C. Breme zunajbolnišnične pljučnice, dejavniki predispozicije in stroški zdravstvene oskrbe pri bolnikih z rakom. BMC Health Serv Res 2019; 19:30.

13 Garcia JB, Lei X, Wierda W, Cortes JE, Dickey BF, Evans SE, et al. Pljučnica med indukcijsko kemoterapijo remisije pri bolnikih z akutno levkemijo. Ann Am Thorac Soc 2013; 10: 432–440.

14 Nacionalna celovita mreža za boj proti raku. Smernice Nacionalne celovite mreže za boj proti raku v2.0.2020. 2020 [dostopano 29. september 2022]. Na voljo na: https://www.nccn.org/guidelines/guidelines detail?category=3&id=1457.

15 Williams KM, Ahn KW, Chen M, Aljurf MD, Agwu AL, Chen AR, et al. Incidenca, umrljivost in čas pljučnice Pneumocystis jiroveci po presaditvi hematopoetskih celic: analiza CIBMTR. Presaditev kostnega mozga 2016; 51: 573–580.

16 Shah DP, Ghantoji SS, Ariza-Heredia EJ, Shah JN, El Taoum KK, Shah PK, et al. Indeks točkovanja imunske pomanjkljivosti za napovedovanje slabih rezultatov pri prejemnikih presadka hematopoetskih celic z okužbami z RSV. Blood 2014; 123: 3263–3268.

17 Chemaly RF, Hanmod SS, Rathod DB, Ghantoji SS, Jiang Y, Doshi A, et al. Značilnosti in izidi okužb z virusom parainfluence pri 200 bolnikih z levkemijo ali prejemnikih presaditve hematopoetskih matičnih celic. Blood 2012; 119: 2738–2745. [Kviz, str. 2969.]

18 Martino R, Porras RP, Rabella N, Williams JV, Ramila E, Margall N, et al. Prospektivna študija incidence, kliničnih značilnosti in izida simptomatskih okužb zgornjih in spodnjih dihalnih poti z respiratornimi virusi pri odraslih prejemnikih presadkov hematopoetskih matičnih celic za hematološke malignome. Biol presaditev krvnega mozga 2005; 11: 781–796.

19 Seo S, Gooley TA, Kuypers JM, Stednick Z, Jerome KR, Englund JA, et al. Okužbe s humanim metapnevmovirusom po presaditvi hematopoetskih celic: dejavniki, povezani z napredovanjem bolezni. Clin Infect Dis 2016; 63: 178–185.

20 Kampouri E, Walti CS, Gauthier J, Hill JA. Obvladovanje hipogamaglobulinemije pri bolnikih, zdravljenih s terapijo s celicami CAR-T: ključne točke za klinike. Expert Rev Hematol 2022; 15: 305–320.

21 Ito Y, Honda A, Kurokawa M. COVID{1}} mRNA cepivo pri bolnikih z limfoidnim malignomom ali zdravljenje s protitelesi proti CD20: sistematični pregled in meta-analiza. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2022; 22: e691–e707.

22 Wong JL, Evans SE. Bakterijska pljučnica pri bolnikih z rakom: novi dejavniki tveganja in zdravljenje. Clin Chest Med 2017; 38: 263–277.

23 Afessa B, Green W, Chiao J, Frederick W. Pljučni zapleti okužbe s HIV: ugotovitve obdukcije. Skrinja 1998; 113: 1225–1229.

24 Grubb JR, Moorman AC, Baker RK, Masur H. Spreminjanje spektra pljučne bolezni pri bolnikih z okužbo s HIV na protiretrovirusnem zdravljenju. AIDS 2006; 20: 1095–1107.

25 Cribbs SK, Crothers K, Morris A. Patogeneza pljučne bolezni, povezane s HIV: imunost, okužba in vnetje. Physiol Rev 2020; 100: 603–632.

26 Staitieh BS, Egea EE, Guidot DM. Pljučna prirojena imunska disfunkcija pri virusu humane imunske pomanjkljivosti. Am J Respir Cell Mol Biol 2017; 56: 563–567.

27 Zifodya JS, Crothers K. Zdravljenje bakterijske pljučnice pri ljudeh, ki živijo s HIV. Strokovnjak Rev Respir Med 2019; 13: 771–786.

28 Garg S, Kim L, Whitaker M, O'Halloran A, Cummings C, Holstein R, et al. Stopnje hospitalizacije in značilnosti bolnikov, hospitaliziranih z laboratorijsko potrjeno koronavirusno boleznijo 2019-COVID-19, 14 držav, marec 1-30, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020;69:458–464.

29 Garcia Garrido HM, Mak AMR, Wit FWNM, Wong GWM, Knol MJ, Vollaard A, et al. Incidenca in dejavniki tveganja za invazivno pnevmokokno bolezen in zunajbolnišnično pridobljeno pljučnico pri posameznikih, okuženih z virusom humane imunske pomanjkljivosti, v okolju z visokimi dohodki. Clin Infect Dis 2020; 71: 41–50.

30 Auld SC, Staitieh BS. HIV in "nastavljena točka" tuberkuloze: kako HIV poslabša odzive alveolarnih makrofagov na tuberkulozo in pripravi temelje za progresivno bolezen. Retrovirologija 2020; 17:32.

31 Charles TP, Shellito JE. Okužba z virusom humane imunske pomanjkljivosti in obramba gostitelja v pljučih. Semin Respir Crit Care Med 2016; 37: 147–156. 32 Cain DW, Cidlowski JA. Imunska regulacija z glukokortikoidi. Nat Rev Immunol 2017; 17: 233–247.

33 Ledoux MP, Guffroy B, Nivoix Y, Simand C, Herbrecht R. Invazivna pljučna aspergiloza. Semin Respir Crit Care Med 2020; 41: 80–98.

34 Delliere S, Dudoignon E, Fodil S, Voicu S, Collet M, Oillic PA, et al. Dejavniki tveganja, povezani s pljučno aspergilozo,-19-povezano s COVID-om, pri bolnikih na oddelku za intenzivno nego: francoska multicentrična retrospektivna kohorta. Clin Microbiol Infect 2020; 27: 790.e1–790.e5.

35 Almirall J, Serra-Prat M, Bolıbar I, Balasso V. Dejavniki tveganja za zunajbolnišnično pridobljeno pljučnico pri odraslih: sistematičen pregled opazovalnih študij. Dihanje 2017; 94: 299–311.

36 Youssef J, Novosad SA, Winthrop KL. Tveganje okužbe in varnost uporabe kortikosteroidov. Rheum Dis Clin North Am 2016; 42: 157–76, ix–x.

37 Keane J, Bresnihan B. Reaktivacija tuberkuloze med imunosupresivnim zdravljenjem pri revmatičnih boleznih: diagnostične in terapevtske strategije. Curr Opin Rheumatol 2008; 20: 443–449.

38 Gardam MA, Keystone EC, Menzies R, Manners S, Skamene E, Long R, et al. Protitumorski dejavniki nekroze in tveganje za tuberkulozo: mehanizmi delovanja in klinično zdravljenje. Lancet Infect Dis 2003; 3: 148–155.

39 Keane J, Gershon S, Wise RP, Mirabile-Levens E, Kasznica J, Schwieterman WD, et al. Tuberkuloza je povezana z infliksimabom, sredstvom za nevtralizacijo faktorja tumorske nekroze alfa. N Engl J Med 2001; 345:1098–1104.

40 Baddley JW, Cantini F, Goletti D, Gomez-Reino JJ, Mylonakis E, San-Juan R, et al. Dokument o soglasju študijske skupine ESCMID za okužbe pri ogroženih gostiteljih (ESGICH) o varnosti ciljnih in bioloških terapij: perspektiva nalezljivih bolezni (topne imunske efektorske molekule [I]: sredstva protitumorskega nekroznega faktorja-a). Clin Microbiol Infect 2018; 24: S10–S20.

41 Hanly JG, Lethbridge L. Uporaba antirevmatičnih zdravil, bioloških zdravil in kortikosteroidov, ki spreminjajo bolezen, pri starejših bolnikih z revmatoidnim artritisom, starejših od 20 let. J Rheumatol 2021; 48: 977–984.

42 Minozzi S, Bonovas S, Lytras T, Pecoraro V, Gonzalez-Lorenzo M, Bastiampillai AJ, et al. Tveganje okužb z uporabo zdravil proti TNF pri revmatoidnem artritisu, psoriatičnem artritisu in ankilozirajočem spondilitisu: sistematični pregled in meta-analiza. Expert Opin Drug Saf 2016; 15: 11–34.

43 Cantini F, Nannini C, Niccoli L, Iannone F, Delogu G, Garlaschi G, et al.; SAFEBIO (italijanska multidisciplinarna delovna skupina za presejanje tuberkuloze pred in med biološkim zdravljenjem). Smernice za obravnavo bolnikov z latentno okužbo s tuberkulozo, ki potrebujejo biološko terapijo v revmatološki in dermatološki klinični praksi. Autoimmun Rev 2015; 14: 503–509.

44 Winthrop KL, Mariette X, Silva JT, Benamu E, Calabrese LH, Dumusc A, et al. Dokument o soglasju študijske skupine ESCMID za okužbe pri ogroženih gostiteljih (ESGICH) o varnosti tarčnih in bioloških terapij: perspektiva nalezljivih bolezni (topne imunske efektorske molekule [II]: sredstva, ki ciljajo na interlevkine, imunoglobuline in faktorje komplementa). Clin Microbiol Infect 2018; 24: S21–S40.

45 Winthrop KL, Harigai M, Genovese MC, Lindsey S, Takeuchi T, Fleischmann R, et al. Okužbe v kliničnih preskušanjih baricitiniba pri bolnikih z aktivnim revmatoidnim artritisom. Ann Rheum Dis 2020; 79: 1290–1297.

46 Winthrop KL, Park SH, Gul A, Cardiel MH, Gomez-Reino JJ, Tanaka Y, et al. Tuberkuloza in druge oportunistične okužbe pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, zdravljenih s tofacitinibom. Ann Rheum Dis 2016; 75: 1133–1138.

47 Koike T, Harigai M, Inokuma S, Ishiguro N, Ryu J, Takeuchi T, et al. Učinkovitost in varnost tocilizumaba: postmarketinški nadzor 7901 bolnikov z revmatoidnim artritisom na Japonskem. J Rheumatol 2014; 41: 15–23.

48 Schiff MH, Kremer JM, Jahreis A, Vernon E, Isaacs JD, van Vollenhoven RF. Integrirana varnost v kliničnih preskušanjih tocilizumaba. Arthritis Res Ther 2011; 13: R141.

49 Evangelatos G, Koulouri V, Iliopoulos A, Fragoulis GE. Tuberkuloza in ciljno usmerjena sintetična ali biološka DMARD, poleg zaviralcev faktorja tumorske nekroze. Ther Adv Musculoskelet Dis 2020;12:1759720X20930116.

50 Nogueira M, Warren RB, Torres T. Tveganje reaktivacije tuberkuloze z zaviralci interlevkina (IL)-17 in IL-23 v času psoriaze za spremembo paradigme. J Eur Acad Dermatol Venereol 2021;35:824–834.

51 Harigai M, Koike R, Miyasaka N; Pnevmocistična pljučnica med študijsko skupino za zdravljenje s faktorjem protitumorske nekroze (PAT). Pneumocystis pneumonia, povezana z infliksimabom na Japonskem. N Engl J Med 2007; 357: 1874–1876.

52 Roberts MB, Fishman JA. Imunosupresivna sredstva in nalezljivo tveganje pri presaditvi: obvladovanje "neto stanja imunosupresije". Clin Infect Dis 2021; 73: e1302–e1317.

53 Dulek DE, Mueller NJ; AST skupnost za nalezljive bolezni. Pljučnica pri presaditvi trdnih organov: smernice praktične skupnosti Ameriškega združenja za transplantacijske nalezljive bolezni. Clin Transplant 2019; 33: e13545.

54 Fisher CE, Preiksaitis CM, Lease ED, Edelman J, Kirby KA, Leisenring WM, et al. Simptomatska okužba z respiratornim virusom in kronična disfunkcija pljučnega alogenskega presadka. Clin Infect Dis 2016; 62: 313–319.

55 Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A, Cunningham-Rundles C, Franco JL, Holland SM, et al. Človeške prirojene napake imunosti: posodobitev klasifikacije za leto 2022 strokovnega odbora Mednarodne zveze imunoloških društev. J Clin Immunol 2022; 42: 1473–1507.

56 Li J, Vinh DC, Casanova JL, Puel A. Prirojene napake imunosti, ki so osnova glivičnih bolezni pri sicer zdravih posameznikih. Curr Opin Microbiol 2017; 40: 46–57.

57 Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A, Cunningham-Rundles C, Franco JL, Holland SM, et al. Vedno večja paleta novih prirojenih napak imunosti: vmesna posodobitev odbora IUIS. J Clin Immunol 2021; 41: 666–679.

58 Cheng A, Holland SM. Anticitokinska avtoprotitelesa: avtoimunost posega v protimikrobno imunost. J Allergy Clin Immunol 2022; 149: 24–28.

59 Puel A, Bastard P, Bustamante J, Casanova JL. Človeška avtoprotitelesa v ozadju nalezljivih bolezni. J Exp Med 2022; 219: e20211387.

60 van Kessel DA, Hoffman TW, Kwakkel-van Erp JM, Oudijk ED, Zanen P, Rijkers GT, et al. Dolgoročno spremljanje humoralnega imunskega statusa pri odraslih prejemnikih presadka pljuč. Transplantacija 2017; 101: 2477–2483.

61 Ling X, Xiong J, Liang W, Schroder PM, Wu L, Ju W, et al. Ali lahko test delovanja imunskih celic identificira bolnike, pri katerih obstaja tveganje za okužbo ali zavrnitev? Meta-analiza. Transplantacija 2012; 93: 737–743.

62 Fishman JA. Okužba pri prejemnikih presadka trdnih organov. N Engl J Med 2007; 357: 2601–2614.

63 Kalil AC, Metersky ML, Klompas M, Muscedere J, Sweeney DA, Palmer LB, et al. Vodenje odraslih s pljučnico, pridobljeno v bolnišnici in z ventilatorjem: smernice klinične prakse iz leta 2016 Ameriškega združenja za nalezljive bolezni in Ameriškega torakalnega društva. Clin Infect Dis 2016; 63: e61–e111.

64 Kalil AC, Metersky ML, Klompas M, Muscedere J, Sweeney DA, Palmer LB, et al. Povzetek: zdravljenje odraslih s pljučnico, pridobljeno v bolnišnici in z ventilatorjem: smernice klinične prakse za leto 2016 Ameriškega združenja za nalezljive bolezni in Ameriškega torakalnega društva. Clin Infect Dis 2016; 63: 575–582.

65 Tarrand JJ, Lichterfeld M, Warraich I, Luna M, Han XY, May GS, et al. Diagnostika invazivnih okužb septatnih plesni. Korelacija mikrobiološke kulture in histološke ali citološke preiskave. Am J Clin Pathol 2003; 119: 854–858.

66 Tarrand JJ, Han XY, Kontoyiannis DP, May GS. Hife Aspergillus v okuženem tkivu: dokaz fiziološke prilagoditve in učinek na okrevanje kulture. J Clin Microbiol 2005; 43: 382–386.

67 Kontoyiannis DP, Chamilos G, Hassan SA, Lewis RE, Albert ND, Tarrand JJ. Povečano okrevanje kulture zigomicet v fizioloških temperaturnih pogojih. Am J Clin Pathol 2007; 127: 208–212.

68 Milano F, Campbell AP, Guthrie KA, Kuypers J, Englund JA, Corey L, et al. Odkrivanje človeškega rinovirusa in koronavirusa med prejemniki alogenske transplantacije hematopoetskih matičnih celic. Blood 2010; 115: 2088–2094.

69 de Lima CR, Mirandolli TB, Carneiro LC, Tusset C, Romer CM, Andreolla HF, et al. Podaljšano izločanje respiratornih virusov pri bolnikih s presaditvijo. Transpl Infect Dis 2014; 16: 165–169.

70 Buchan BW, Armand-Lefevre L, Anderson N. Molekularna diagnoza pljučnice (vključno z multipleksnimi paneli). Clin Chem 2021; 68: 59–68.

71 Buchan BW, Windham S, Balada-Llasat JM, Leber A, Harrington A, Relich R, et al. Praktična primerjava plošče BioFire FilmArray za pljučnico z rutinskimi diagnostičnimi metodami in možnim vplivom na protimikrobno upravljanje pri odraslih hospitaliziranih bolnikih z okužbami spodnjih dihal. J Clin Microbiol 2020; 58: e 00135-20.

72 Murphy CN, Fowler R, Balada-Llasat JM, Carroll A, Stone H, Akerele O, et al. Multicentrično vrednotenje plošče BioFire FilmArray pneumonia/pneumonia plus za odkrivanje in kvantifikacijo povzročiteljev okužb spodnjih dihal. J Clin Microbiol 2020; 58: e00128-20.

73 Pendleton KM, Erb-Downward JR, Bao Y, Branton WR, Falkowski NR, Newton DW, et al. Hitra identifikacija patogena pri bakterijski pljučnici z metagenomiko v realnem času. Am J Respir Crit Care Med 2017; 196: 1610–1612.

74 Charalampous T, Kay GL, Richardson H, Aydin A, Baldan R, Jeanes C, et al. Nanopore metagenomika omogoča hitro klinično diagnozo bakterijskih okužb spodnjih dihal. Nat Biotechnol 2019; 37: 783–792.

75 Greninger AL. Izziv diagnostične metagenomike. Expert Rev Mol Diagn 2018; 18: 605–615.

76 Zhang H, He F, Li P, Hardwidge PR, Li N, Peng Y. Vloga prirojene imunosti pri pljučnih okužbah. BioMed Res Int 2021; 2021: 6646071.

77 Bonanni P, Grazzini M, Niccolai G, Paolini D, Varone O, Bartoloni A, et al. Priporočena cepljenja za odrasle bolnike z aspleno in hiposplenijo. Hum Vaccin Immunother 2017; 13: 359–368.

78 Nonas S. Pljučne manifestacije motenj primarne imunske pomanjkljivosti. Immunol Allergy Clin North Am 2015; 35: 753–766.

79 Cinetto F, Scarpa R, Rattazzi M, Agostini C. Širok spekter pljučnih bolezni pri primarnih pomanjkljivostih protiteles. Eur Respir Rev 2018; 27: 180019.

80 Skattum L, van Deuren M, van der Poll T, Truedsson L. Stanja pomanjkanja komplementa in povezane okužbe. Mol Immunol 2011; 48: 1643–1655.

81 Lombardi A, Villa S, Castelli V, Bandera A, Gori A. Izčrpanost celic T pri okužbi z Mycobacterium tuberculosis in netuberkuloznimi mikobakterijami: patofiziologija in terapevtske perspektive. Mikroorganizmi 2021; 9: 2460.

82 Lewinsohn DM, Lewinsohn DA. Novi koncepti v obrambi gostitelja tuberkuloze. Clin Chest Med 2019; 40: 703–719.

83 Wu UI, Nizozemska SM. Dovzetnost gostitelja za netuberkulozne mikobakterijske okužbe. Lancet Infect Dis 2015; 15: 968–980.

84 Lynch JP III, Reid G, Clark NM. Nocardia spp.: redek povzročitelj pljučnice po vsem svetu. Semin Respir Crit Care Med 2020; 41: 538–554.

85 Schlossberg D, Bonoan J. Legionella in imunosupresija. Semin Respir Infect 1998; 13: 128–131.

86 Jellinge ME, Hansen F, Coia JE, Song Z. Pljučnica tipa 1 zaradi virusa Herpes simplex – pregled. J Intensive Care Med 2021; 36: 1398–1402.

87 Fonseca Brito L, Brune W, Stahl FR. Citomegalovirus (CMV) pnevmonitis: celični tropizem, vnetje in imunost. Int J Mol Sci 2019;20:3865.

88 Hill JA, Vande Vusse LK, Xie H, Chung EL, Yeung CCS, Seo S, et al. Humani herpesvirus 6b in bolezen spodnjih dihalnih poti po presaditvi hematopoetskih celic. J Clin Oncol 2019; 37: 2670–2681.

89 Seo S, Renaud C, Kuypers JM, Chiu CY, Huang ML, Samayoa E, et al. Sindrom idiopatske pljučnice po presaditvi hematopoetskih celic: dokaz o okultnih infekcijskih etiologijah. Kri 2015; 125: 3789–3797.

90 Leung J, Broder KR, Marin M. Hude norice pri osebah, cepljenih s cepivom proti noricam (prelomne norice): sistematični pregled literature. Expert Rev Vaccines 2017; 16: 391–400.

91 Pi~nana JL, Perez A, Montoro J, Hernani R, Lorenzo I, Gimenez E, et al. Učinek časovnega razporeda na umrljivost okužbe z respiratornim virusom, pridobljene v skupnosti, v prvem letu po alogenski presaditvi hematopoetskih matičnih celic: prospektivna epidemiološka raziskava. Presaditev kostnega mozga 2020; 55: 431–440.

92 Pochon C, Voigt S. Respiratorne virusne okužbe pri prejemnikih presadka hematopoetskih celic. Front Microbiol 2019; 9: 3294.

93 Chemaly RF, Shah DP, Boeckh MJ. Zdravljenje respiratornih virusnih okužb pri prejemnikih presadka hematopoetskih celic in bolnikih s hematološkimi malignostmi. Clin Infect Dis 2014; 59: S344–S351.

94 Zhang Q, Bastard P, Liu Z, Le Pen J, Moncada-Velez M, Chen J, et al.; COVID-STORM Kliniki; Kliniki za COVID; Predstavljajte si skupino COVID; Francoska kohortna študijska skupina za COVID; CoV-Contact Cohort; Amsterdam UMC Covid-19 Biobank; COVID človeški genetski napor; Skupina za imunost proti COVID-u NIAID-USUHS/TAGC. Prirojene napake imunosti tipa I IFN pri bolnikih z življenjsko nevarno boleznijo COVID-19. Znanost 2020; 370: eabd4570.

95 Munting A, Manuel O. Virusne okužbe pri presaditvi pljuč. J Thorac Dis 2021; 13: 6673–6694.

96 Boyarsky BJ, Werbel WA, Avery RK, Tobian AAR, Massie AB, Segev DL, et al. Odziv protiteles na serijo mRNA cepiva 2-odmerka SARS-CoV-2 pri prejemnikih presajenih organov. JAMA 2021; 325: 2204–2206.

97 Smith JA, Kauffman CA. Pljučne glivične okužbe. Respirologija 2012; 17: 913–926.

98 Pergam SA. Glivična pljučnica pri bolnikih s hematološkimi malignimi boleznimi in presaditvijo hematopoetskih celic. Clin Chest Med 2017; 38: 279–294.

99 Thompson GR III, Young JH. Aspergillus okužbe. N Engl J Med 2021; 385: 1496–1509.

100 Charpentier E, Menard S, Marques C, Berry A, Iriart X. Imunski odziv pri okužbah s Pneumocystis glede na stanje imunskega sistema gostitelja. J Fungi (Basel) 2021; 7: 625.

101 Fishman JA. Pneumocystis jiroveci. Semin Respir Crit Care Med 2020; 41: 141–157.

102 Kunst H, Mack D, Kon OM, Banerjee AK, Chiodini P, Grant A. Parazitske okužbe pljuč: vodnik za respiratornega zdravnika. Thorax 2011; 66: 528–536.